Geen diabetes type 1 maar erfelijke diabetes

Aan de hand van de ziektegeschiedenis van een patiënte met diabetes die in 1980 in dit tijdschrift als neonaat werd beschreven,1 laten wij het belang van levensloopgeneeskunde in de diabeteszorgketen zien. De ziektegeschiedenis illustreert dat er door de jaren heen sprake van aanpassingen in de diagnostiek en behandeling, gebaseerd op voortschrijdend inzicht.

Ziektegeschiedenis

Patiënte werd eind jaren 70 na een zwangerschapsduur van 37 weken thuis geboren als tweede kind van niet-verwante, gezonde ouders. Vanwege haar lage geboortegewicht (1830 g) volgde opname in het ziekenhuis. Met uitzondering van een holosystolische souffle werden er bij lichamelijk onderzoek geen afwijkingen gevonden. Zij kreeg voeding per os. Op 1, 2, 3 en 12 uur post partum waren de bloedsuikerwaarden respectievelijk 2,4, 1,2, 2,9 en 12 mmol/l. Aanvullend onderzoek toonde glucosurie aan; er waren geen ketonen in de urine. De familieanamnese bleek positief te zijn voor diabetes mellitus type 2 (vader-van-vader).

Op basis van de combinatie van de hyperglykemie en intra-uteriene groeivertraging werd gedacht aan al dan niet voorbijgaande neonatale diabetes mellitus (TNDM). C-peptide, een maat voor de endogene insulineproductie, en diabetes mellitus-gerelateerde antistoffen werden niet bepaald. De patiënte werd behandeld met insuline subcutaan 0,5 E/kg per 24 h, verdeeld over 4 injecties. Na 10 weken kon de insulinetherapie gestopt worden. De souffle bleek later na beeldvormend onderzoek te berusten op pulmonaalklepstenose in combinatie met een ventrikelseptumdefect (VSD), waarvoor de patiënte op de leeftijd van 4 jaar valvulotomie en sluiting van het VSD onderging.

Op de kinderleeftijd en als tiener was haar vochtbehoefte groter dan bij de andere gezinsleden. Achteraf gezien kan dit passen bij licht verhoogde bloedsuikerspiegels en polyurie. Haar BMI was altijd laag-normaal. Op 22-jarige leeftijd werd de diagnose ‘diabetes type 1’ (DM1) gesteld op basis van een diabetische ketoacidose. C-peptide en autoantistoffen werden niet bepaald. De insulinebehandeling bestond uit 3 maal daags snelwerkend insuline en 1 maal daags langwerkend insuline. Toen zij 6 weken insuline gebruikt had, werd voor het eerst haar HbA1c-waarde bepaald; deze bedroeg 101 mmol/mol. Bij de eerste oogcontrole 5 jaar na de diabetische ketoacidose werd een proliferatieve retinopathie vastgesteld. Op 30-jarige leeftijd beviel ze bij 28 weken zwangerschap van een gezonde dochter.

Op 37-jarige leeftijd legde ze contact met de auteurs van haar casusbeschrijving uit 1980.1 Zij herkende zichzelf onvoldoende als jongvolwassene met DM1. De gesprekspunten waren haar proliferatieve retinopathie ondanks een goede metabole controle (HbA1c: 48 mmol/mol) en het feit dat haar dagelijkse dosis insuline nog steeds laag was (< 0,5 E/kg/dag), 15 jaar nadat de diagnose DM1 was gesteld. Dit was het moment waarop levensloopgeneeskunde – dat wil zeggen: de levensloop van een patiënt bij de overwegingen betrekken – haar ziektegeschiedenis nieuwe impulsen gaf.

De auteurs kwamen tot de conclusie dat er in deze ziektegeschiedenis meerdere bijzonderheden opvielen (tabel 1). Deze signalen (‘red flags’) waren aanleiding om aanvullend genetisch onderzoek te laten doen in Exeter (Verenigd Koninkrijk). Hierbij werd een methyleringsdefect aangetoond op chromosoom 6q24, passend bij TNDM met of zonder aangeboren afwijkingen (zie de kadertekst).

Na deze uitslag werd de insulinebehandeling op 38-jarige leeftijd van de patiënte omgezet naar orale medicatie (tolbutamide). Voor haar is een nieuw leven begonnen. Zij heeft een boek geschreven over deze periode.2 Ruim 5 jaar na de overstap op tolbutamide varieert haar HbA1c-waarde tussen de 40 en 46 mmol/mol.

Tabel 1

Overzicht van de ziektegeschiedenis met aanwijzingen (‘red flags’) voor 6q24-gerelateerde voorbijgaande neonatale diabetes mellitus

Beschouwing

Voorbijgaande neonatale diabetes mellitus is een zeldzame aandoening (incidentie: 1:100.000-200.000 pasgeborenen). De eerste casus werd in 1926 door Ramsey beschreven, en in 1986 beschreef Briggs de eerste patiënt met TNDM die op latere leeftijd diabetes mellitus ontwikkelde.3,4 Voordat de genetische etiologie bekend was, was de definitie gebaseerd op klinische criteria.

Klinisch beeld

TNDM wordt gekenmerkt door: intra-uteriene groeivertraging, voorbijgaande hyperglykemie in de neonatale periode, uitdroging en de afwezigheid van ketoacidose, al of niet in combinatie met macroglossie en aangeboren afwijkingen aan hart, nieren of urinewegen.5,6 Terugkerende hyperglykemie, al of niet met diabetische ketoacidose, kan optreden in de puberteit, bij jongvolwassenen of tijdens een zwangerschap. Op dat moment kan ten onrechte de diagnose DM1 worden gesteld. Aanwijzingen voor een genetische predispositie bij de verdenking op DM1 zijn onder andere TNDM in de voorgeschiedenis, aangeboren afwijkingen, afwezigheid van autoantistoffen, aanwezigheid van C-peptide, lage insulinebehoefte en een positieve familiegeschiedenis voor diabetes mellitus op een leeftijd < 40 jaar (tabel 2).7,8

Tabel 2

Aanwijzingen voor genetische predispositie bij een patiënt met verdenking op diabetes mellitus type 1

Behandeling

Na de diagnose ‘TNDM’ wordt een pasgeborene meestal enkele maanden met insuline behandeld, waarna remissie optreedt. Laagfrequente controles op tekenen van diabetes mellitus kan worden overwogen, gezien het verhoogde risico op een relaps. Bij een relaps van de diabetes kunnen patiënten vaak behandeld worden met orale sulfonylureumpreparaten.9 Bij deze patiënte was behandeling met tolbutamide succesvol.

Etiologie

Bij ongeveer 70% van de patiënten wordt TNDM veroorzaakt door chromosoom-6q24-afwijkingen. Verder spelen andere genen een rol bij geïsoleerde of syndromale TNDM, waaronder KCNJ11, ABCC8, INS, PDX1, GCK en HNF1B.

Bij deze patiënte werd vastgesteld dat er sprake was van hypomethylatie van de chromosoom-6q24-regio op basis van een paternale uniparentale disomie (zie de kadertekst).5 Verondersteld wordt dat overexpressie van PLAGL1 in utero en vroeg postnataal leidt tot hypoplasie van β-cellen van de alvleesklier en een tekort aan insulinesecretiecapaciteit, met als gevolg intra-uteriene groeivertraging en hyperglykemie. De postnatale periode wordt vervolgens gekenmerkt door toename van β-celmassa, gevolgd door een normalisatie van de insulinesecretiecapaciteit.10 Het exacte mechanisme van relaps bij 6q24-gerelateerde TNDM is niet bekend. Verondersteld wordt dat metabole of hormonale veranderingen aan een relaps bijdragen.

Erfelijkheid

Het risico voor broers, zussen en kinderen om TNDM of op latere leeftijd diabetes mellitus te ontwikkelen, hangt af van het genetische mechanisme in de familie. Een uniparentale disomie ontstaat nieuw bij een patiënt (‘de novo’) en wordt in principe niet doorgeven op het nageslacht. In de geslachtscellen wordt de bestaande inprenting verwijderd en opnieuw toegevoegd volgens het geslacht van het betreffende individu.

Conclusie

Deze casusbeschrijving laat het belang van levensloopgeneeskunde zien. Als vermoed wordt dat een patiënt diabetes mellitus type 1 heeft, is het van groot belang aandacht te besteden aan de voorgeschiedenis (heeft de patiënt voorbijgaande neonatale diabetes mellitus gehad? Zijn er aangeboren afwijkingen?) en de familieanamnese (diabetes in meerdere generaties?) en aanvullend onderzoek te doen naar autoantistoffen en C-peptide.

Het stellen van de diagnose ‘erfelijke diabetes’ kan voor een patiënt leiden tot aanpassing van de behandeling en biedt familieleden de mogelijkheid tot counseling.