Gebruik en misbruik van androgenen; bijwerkingen en risico's

Klinische praktijk
K.H. Polderman
L.J.G. Gooren
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:2233-7
Download PDF

‘The desire to take medicine is perhaps the greatest feature that distinguishes man from animals.’

Sir William Osler, 1877

Inleiding

Al sinds de oudheid worden extracten van dierlijke testes gebruikt om de potentie en de vruchtbaarheid te bevorderen. De Franse fysioloog Brown Séquard beschreef in 1889 de weldadige effecten die hij bij zichzelf waarnam na het injecteren van door hemzelf bereide waterige testisextracten.1

In de jaren dertig van deze eeuw werden de lichaamseigen androgenen, waaronder testosteron, geïsoleerd. Er kwamen technieken om androgenen te synthetiseren; daarmee werd androgeentherapie in principe mogelijk. Omdat testosteron bij orale en ook bij parenterale toediening snel wordt afgebroken, werden chemische varianten ontwikkeld (tabel), met een sterkere biologische werking en (of) een vertraagde afbraak. Voor een overzicht van farmacokinetiek, indeling en klinische toepassingen van deze stoffen verwijzen wij naar het in 1987 verschenen artikel van Smals.2 Wij zullen ons hier voornamelijk beperken tot mogelijke bijwerkingen van androgeenpreparaten.

Behalve op medische indicatie worden androgenen (met name anabole steroïden) op grote schaal gebruikt door atleten en body-builders ter verbetering van hun sportieve prestaties.3 Dit effect zou berusten op een toename van de spiermassa; ook een lichte toename van het hemoglobinegehalte zou kunnen bijdragen. Uit een onlangs in de V.S. uitgevoerd onderzoek blijkt dat het gebruik van deze stoffen onder jongeren veelvuldig voorkomt.4 Begin 1990 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration het voorschrijven van anabole steroïden anders dan voor medische doeleinden strafbaar gesteld.

Het staat niet vast dat sportieve prestaties inderdaad verbeterd worden door anabole steroïden. Van de op dit gebied verrichte studies beschrijft ongeveer de helft wel een (gering) effect op de sportieve prestaties, de andere helft niet. Een probleem is dat atleten vaak veel hogere doseringen gebruiken dan in deze studies, en soms ook meerdere middelen tegelijk. Het is mogelijk dat het effect alleen duidelijk wordt indien gelijktijdig zware trainingen worden uitgevoerd. Het geloof in de werkzaamheid van deze stoffen is onder atleten wijdverbreid.

Ten onrechte is gedacht dat anabole steroïden uitsluitend anabole effecten (weefselopbouw, positieve stikstofbalans) zouden hebben, terwijl de androgene werking verdwenen of sterk verminderd zou zijn. Het lijkt hier eerder te gaan om hetzelfde effect van het hormoon, maar dan in verschillende weefsels; anabole en androgene effecten zijn waarschijnlijk niet van elkaar te scheiden.5 Anabole steroïden hebben daarom dezelfde algemene bijwerkingen als andere androgenen. Verder zijn er nog specifieke bijwerkingen op grond van de chemische structuur van de afzonderlijke middelen.

Androgenen beïnvloeden een groot aantal lichaamsfunctiesen vele facetten van de stofwisseling. De mogelijke bijwerkingen zijn hier onderverdeeld in 8 categorieën.

Bijwerkingen van androgenen

Effect op gonadotrofinen, spermatogenese en seksuele functies

Bij gebruik van androgenen in doses die de normale testosteronproduktie te boven gaan, wordt de produktie van gonadotrofinen door de hypofyse geremd. De testosteronproduktie daalt (tot ca. 25 van de uitgangswaarde) en ook het volume van de testes neemt af.3 Er treedt een reductie op van 90 of meer in de produktie van spermatozoën; deze daling is dosisafhankelijk. Al deze effecten zijn reversibel, ook na langdurig gebruik van hoge doses. Thans worden pogingen ondernomen om van deze eigenschappen gebruik te maken bij de ontwikkeling van een anticonceptivum voor de man,6 en de kans is reëel dat zulke preparaten op niet al te lange termijn op de markt zullen verschijnen. Dit zou inhouden dat een grote groep gezonde mannen langdurig hoge doses androgenen zou gaan gebruiken; de ernst en de aard van mogelijke bijwerkingen worden daardoor nog eens extra actueel.

Beïnvloeding van het metabolisme

Stikstofbalans

De stikstofbalans is een graadmeter voor het eiwitmetabolisme. Bij gebruik van androgenen daalt de uitscheiding van stikstof, natrium, kalium en chloride. Deze positieve stikstofbalans is van korte duur (circa 2 maanden). Er is wel gesuggereerd dat androgenen in hoge doses als antagonist van (katabole) corticosteroïden zouden kunnen fungeren door zich te binden aan glucocorticosteroïd-receptoren.3

Spiermassa

Het lichaamsgewicht neemt toe bij gebruik van androgenen, deels door water- en zoutretentie, deels door toename van de spiermassa. Dit laatste effect berust op een toename van de doorsnede van afzonderlijke spiervezels. De borst- en schouderspieren lijken het meest gevoelig.7 Of deze (geringe) toename van de spiermassa ook leidt tot toename van de spierkracht en verbetering van sportprestaties, is dubieus.

Lipiden

Uit epidemiologische studies blijkt dat er een negatieve correlatie bestaat tussen de spiegels van testosteron en van ‘high-density lipoprotein’ (HDL) in het bloed.8 Bij behandeling met androgeenpreparaten blijkt het HDL-gehalte inderdaad te dalen; ook kan het LDLgehalte licht stijgen.7910 Dit effect is gering bij gebruik van testosteron-esters; het is veel groter indien anabole steroïden worden gebruikt,10-12 vooral bij oraal gebruik.11 Dit suggereert dat dit effect eerder optreedt bij directe blootstelling van de lever aan hoge doses.

Een laag HDLLDL-quotiënt is een risicofactor voor het ontstaan van atherosclerose. Uit onderzoek is tot nu toe echter niet gebleken dat atleten die anabole steroïden gebruiken een vergrote kans op atherosclerose hebben, zelfs niet na jarenlang gebruik van hoge doses. Mogelijk heeft dit te maken met de lange latentietijd van atherosclerotische complicaties. Ook bieden de zware trainingen van deze atleten wellicht een zekere bescherming. In ieder geval lijkt het raadzaam om bij gebruikers van anabole steroïden regelmatig het HDLLDL-quotiënt te bepalen en bij duidelijke verlaging daarvan de gebruiker te wijzen op de mogelijke gevaren.

Koolhydraten

Er zijn aanwijzingen dat androgenen het koolhydraat-metabolisme kunnen beïnvloeden. Dit blijkt onder andere uit waarnemingen bij patiënten met het polycysteus-ovariumsyndroom. In enkele casuïstische mededelingen is het ontstaan van verminderde glucosetolerantie of insulineresistentie na gebruik van anabole steroïden beschreven.1314

Hematopoëse en trombusvorming

Behandeling met androgenen geeft bij zowel mannen als vrouwen een duidelijke stijging van de hematocrietwaarde. Dit effect berust, behalve op een directe stimulerende werking op het beenmerg, vooral op stimulatie van de erytropoëtineproduktie. In het verleden werden androgenen wel gebruikt voor de behandeling van aplastische anemie en van anemie bij nierpatiënten. Door het beschikbaar komen van synthetisch humaan erytropoëtine is deze indicatie eigenlijk vervallen, hoewel de kosten van deze nieuwe behandeling nog zeer hoog zijn.

Uit dierexperimenteei onderzoek blijkt dat androgenen zowel de produktie als de aggregatie van bloedplaatjes kunnen bevorderen; in een aantal casuïstische mededelingen worden trombo-embolische complicaties bij jonge mensen beschreven na gebruik van hoge doses anabole steroïden.15-17 Een oorzakelijk verband is echter niet bewezen.

Water- en zoutretentie

Alle androgenen veroorzaken een toename van het extracellulaire volume.3 Deze toename is in het algemeen gering; zij bedraagt bij gezonde individuen ca. 3 van het lichaamsgewicht. Dit kan som leiden tot een lichte stijging van de bloeddruk.10 Bij patiënten met hart- en (of) nierziekten kan een toch al precaire balans worden verstoord, waardoor oedeem kan ontstaan.

Huid en huidadnexa

Het effect op de huid verschilt per huidregio en per individu. Het ontstaan van acne, seborroe en alopecia androgenetica kan worden bevorderd. Bij vrouwen kan verder ook hirsutisme ontstaan en, bij gebruik van hoge doses, een duidelijk mannelijk beharingspatroon. Het dichter worden van de wenkbrauwen is een van de eerste tekenen van hyperandrogenisme bij de vrouw.

Overige metabole effecten

Uit een aantal onderzoeken blijkt dat het optreden van het obstructieve-slaapapnoesyndroom door androgenen kan worden geïnduceerd.1819 Hoe vaak dit voorkomt, is niet duidelijk. Als mogelijke oorzaken worden genoemd de toename van de hematocrietwaarde en een vermindering van de hypoxemische ademprikkel.

Specifieke effecten bij kinderen

Bij kinderen kunnen androgenen de groei bevorderen door stimulatie van de secretie van groeihormoon en van ‘insulin-like growthfactor-1‘. Bij gebruik van hogere doseringen kunnen zij de groei ook remmen, door vervroegde sluiting van de epifysairschijven te induceren.20 In het algemeen geldt dat bijwerkingen van androgeenpreparaten bij kinderen sterker zullen zijn dan bij volwassenen. Androgenen kunnen ook premature seksuele ontwikkeling en gynaecomastie induceren. Verder kan de ontwikkeling van het spier- en beendergestel worden beïnvloed, en mogelijk ook die van het centrale zenuwstelsel. Gezien deze gevolgen, is misbruik van anabole steroïden door adolescenten extra riskant. Ook bij medische indicaties voor behandeling met anabole steroïden bij kinderen is terughoudendheid geboden.

Virilisatie

Alle androgeenpreparaten kunnen bij vrouwen virilisatie veroorzaken. Dit begint met acne, hirsutisme, soms verhoogde libido, menstruele-cyclusstoornissen en verlaging van de stem; behalve de stemverlaging zijn deze verschijnselen reversibel. Bij voortzetting van het androgeengebruik nemen deze effecten toe en kunnen ook clitorishypertrofie en hoofdhaaruitval optreden. Er zijn duidelijke verschillen in individuele gevoeligheid. In het algemeen is het beeld duidelijker bij jonge vrouwen; de gevoeligheid lijkt af te nemen met de leeftijd.5

Oestrogene effecten

Bij sommige mannen kan androgeengebruik gynaecomastie induceren. De oorzaak hiervan is niet geheel duidelijk. Mogelijk speelt perifere omzetting van androgenen in oestrogenen of omzetting op lokaal niveau (in het borstklierweefsel) een rol. Bij kinderen en bij patiënten met pre-existente leverafwijkingen is de kans hierop groter dan bij gezonde volwassenen. Het ontstaan van gynaecomastie tijdens androgeengebruik kan dan ook een teken zijn van (pre-existente) leverbeschadiging. Er zijn androgeenpreparaten beschikbaar (mesterolon, fluoxymesteron, dihydrotestosteron en stanozolol) die niet in oestrogenen kunnen worden omgezet.

Invloed op het centrale zenuwstelsel

Er zijn aanwijzingen dat androgenen de groei en de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel kunnen beïnvloeden, niet alleen vóór de geboorte, maar ook nog op volwassen leeftijd.12 Ook zijn er vele aanwijzingen dat androgenen het gedrag direct beïnvloeden. Diverse effecten op het gedrag zijn beschreven onmiddellijk na inname van hoge doses, o.a. agressief gedrag, acute psychose, hypomanie, emotionele labiliteit en acute angstaanvallen.21-23 Ook lange-termijneffecten na langdurig gebruik van anabole steroïden zijn beschreven, o.a. een toename van agressie. Het is denkbaar dat de eventuele invloed op de sportieve prestaties niet zozeer toe te schrijven is aan een toename van het lichamelijke prestatievermogen, maar aan een toename van motivatie en agressie (een soort ‘mentale doping’ dus).

Interacties met andere geneesmiddelen

Er zijn slechts weinig interacties met andere geneesmiddelen beschreven. Hoewel er enerzijds aanwijzingen zijn dat androgenen trombo-embolische complicaties kunnen veroorzaken,15-17 kunnen zij anderzijds, bij patiënten die worden behandeld met oraal toegediende anticoagulantia, de benodigde dosis daarvan verlagen; deze verlaging kan oplopen tot 25.24 Hoewel dit effect niet altijd optreedt, is het verstandig om bij patiënten die men met anticoagulantia wil gaan behandelen en die gelijktijdig anabole steroïden gebruiken, de dosis aan te passen.

Effect op de lever

Androgenen kunnen leverfunctiestoornissen veroorzaken. Dit geldt met name voor preparaten die een 17?-groep bevatten. Oraal gebruik vormt een groter risico dan parenteraal gebruik, omdat de lever daarbij aan hogere doses wordt blootgesteld. Biochemisch komt de beschadiging tot uiting in de stijging van de activiteit van een aantal leverenzymen. Het gehalte van een aantal plasma-eiwitten (fibrinogeen, transferrine, geslachtshormoon-, T4- en corticosteroïdbindend globuline) kan dalen, terwijl het gehalte van enkele andere eiwitten (stollingsfactoren II, V, VII en X, plasminogeen, haptoglobine en ?1-antitrypsine) juist kan stijgen.12 Het ontstaan van leverbeschadiging door androgeengebruik hangt waarschijnlijk deels af van de conditie van de lever vóór het gebruik. Dit betekent dat mensen met andere risicofactoren voor leverbeschadiging (bijvoorbeeld alcoholgebruik of hepatitis) een groter risico lopen.

Zeldzame, maar zeer ernstige complicaties van androgeengebruik zijn het ontstaan van peliosis hepatis (met bloed gevulde cysten in de lever), hepatoom of hepatocellulair adenoom, angiosarcoom en hepatocellulair carcinoom.352526 Het ontstaan daarvan hangt niet af van de toestand van de lever vóór het gebruik. Ook uit dierexperimenteel onderzoek blijkt dat androgenen onder bepaalde omstandigheden tumoren kunnen induceren. Bij de gezonde jonge sportbeoefenaar is die kans echter zeer gering. De kans op het ontstaan van deze levercomplicaties is duidelijk groter bij gebruik van 17?-androgeenpreparaten dan bij gebruik van andere androgenen.

Teratogene en overige effecten

Gebruik van androgeenpreparaten door vrouwen tijdens de zwangerschap moet ten stelligste worden ontraden. Virilisatie van de genitalia externa bij de foetus kan ontstaan en de ontwikkeling van de borstklier kan worden beïnvloed, alsmede de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Tenslotte kunnen androgenen wellicht de groei van bepaalde tumoren, met name prostaat- en borsttumoren bij de man, bevorderen. Of deze tumoren ook door androgenen kunnen worden geïnduceerd, is niet bekend.

Conclusie

Natuurlijke androgenen zoals testosteron hebben in fysiologische doses bij de man weinig bijwerkingen. Bij gebruik door vrouwen kan virilisatie optreden; bij kinderen zijn effecten op de groei en de ontwikkeling te verwachten.

Bij gebruik van hogere doses kunnen bijwerkingen optreden zoals water- en zoutretentie, beïnvloeding van het lipidenspectrum, gynaecomastie, verminderde glucosetolerantie en gedragsveranderingen; verder kunnen leverfunctiestoornissen ontstaan en in zeldzame gevallen ook levertumoren. Patiënten met pre-existente leverziekten of met een psychiatrische voorgeschiedenis lopen extra risico.

Androgenen met een 17?-methylgroep veroorzaken relatief vaak ernstige bijwerkingen. Zij moeten dan ook als obsoleet worden beschouwd en het gebruik ervan moet ten stelligste worden ontraden.

Anabole steroïden worden op grote schaal gebruikt voor de vermeende verbetering van sportieve prestaties en (of) snelle vooruitgang in de spierontwikkeling. Hierbij worden vaak hoge doses gebruikt, soms ook meerdere preparaten tegelijk. Krachtsporters gebruiken androgenen vaak in de vorm van ‘kuren’. Hoewel dit gebruik zonder medische indicatie moet worden ontraden, blijkt de praktijk anders te zijn. Het lijkt gewenst de communicatie met gebruikers niet te verbreken. Dit biedt de mogelijkheid om hen op de mogelijke gevaren te wijzen; bij complicaties hoeven zij hun gebruik dan niet te verhelen. Geadviseerd kan worden om in ieder geval de categorie androgenen met een 17?-methylgroep te vermijden. Het verdient aanbeveling om regelmatig (bijvoorbeeld elke 3 maanden of, op geleide van de anamnese, tijdens of vlak na een ‘kuur’) de leverfunctie en de bloeddruk te controleren, en om bijvoorbeeld eens per jaar een lipidenspectrum te bepalen.

Literatuur
  1. Brown Séquard CE. Expériencedémontrant la puissance dynamogénique chez I'hommed'un liquide extrait de testicules d'animaux. Arch Phys Norm Pathol1889; 21: 651-6.

  2. Smals AGH. Anabole steroïden.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:563-6.

  3. Wilson JD. Androgen abuse by athletes. Endocr Rev 1988; 2:181-99.

  4. Johnson MD, Jay MS, Shoup B, Rickert VI. Anabolic steroiduse by male adolescents. Pediatrics 1989; 83: 921-4.

  5. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of the testes and malereproductive tract. In: Wilson JD, Foster DW, eds. Textbook of endocrinology.7th ed. Philadelphia: Saunders, 1985: 293-8.

  6. Matsumoto AM. Is high dosage androgen an effective malecontraceptive agent? Fertil Steril 1988; 50: 324-8.

  7. Wilson JD, Griffin JE. The use and misuse of androgens.Metabolism 1980; 29: 1278-95.

  8. Semmens J, Rouse I, Beilin LJ, Masarei JRL. Relationshipof plasma HDL cholesterol to testosterone, estradiol, and sex-hormonebindingglobulin levels in men and women. Metabolism 1983; 32: 428-32.

  9. Webb OL, Laskarzewski PM, Glueck CJ. Severe depression ofhigh-density lipoprotein cholesterol levels in weight lifters and bodybuilders by self-administered exogenous testosterone and anabolicandrogenicsteroids. Metabolism 1984; 33: 971-5.

  10. Lenders JW, Demacker PN, Vos JA, et al. Deleteriouseffects of anabolic steroids on serum lipoproteins, blood pressure, and liverfunction in amateur body builders. Int J Sports Med 1988; 9: 19-23.

  11. Thompson PD, Cullinane EM, Sady SP, et al. Contrastingeffects of testosterone and stanazolol on serum lipoprotein levels. JAMA1989; 261: 1165-8.

  12. Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG. Biological actionsof androgens. Endocr Rev 1987; 8: 1-28.

  13. Cohen JC, Hickman R. Insulin resistance and diminishedglucose tolerance in powerlifters ingesting anabolic steroids. J ClinEndocrinol Metab 1987; 64: 960-3.

  14. Godsland IF, Shennan NM, Wynn V. Insulin action anddynamics modelled in patients taking the anabolic steroid methandienone(Dianabol). Clin Sci 1986; 71: 665-73.

  15. Shiozawa Z, Yamada H, Mabuchi C, et al. Superior sagittalsinus thrombosis associated with androgen therapy for hypoplastic anemia. AnnNeurol 1982; 12: 578-80.

  16. Nagelberg SB, Laue L, Loriaux DL, Liu L, Sherins RJ.Cerebrovascular accident associated with testosterone therapy in a21-year-old hypogonadal man (Letter). N Engl J Med 1986; 314:649-50.

  17. McNutt RA, Ferenchick GS, Kirlin PC, Hamlin NJ. Acutemyocardial infarction in a 22-year-old world class weight lifter usinganabolic steroids. Am J Cardiol 1988; 62: 164.

  18. Matsumoto AM, Sandblom RE, Schoene RB, et al.Testosterone replacement in hypogonadal men: effects on obstructive sleepapnoea, respiratory drives, and sleep. Clin Endocrinol (Oxf) 1985; 22:713-21.

  19. Sandblom RE, Matsumoto AM, Schoene RB, et al. Obstructivesleep apnoea induced by testosterone administration. N Engl J Med 1983; 308:508-10.

  20. Bourguignon JP. Linear growth as a function of age atonset of puberty and sex steroid dosage: therapeutic implications. Endocr Rev1988; 9: 467-88.

  21. Pope Jr HG, Katz DL. Bodybuilders psychosis (Letter).Lancet 1987; i: 863.

  22. Freinhar JP, Alvarez W. Androgen-induced hypomania(Letter). J Clin Psychiatry 1985; 46: 354-5.

  23. Pope HG, Katz DL. Affective and psychotic symptomsassociated with anabolic steroid use. Am J Psychiatry 1988; 145:487-90.

  24. Westerholm B. Sex hormones. In: Dukes MNG, ed.Meyler's side effects of drugs. Ch 42b. Amsterdam: Elsevier, 1988:866-7.

  25. Falk H, Popper H, Thomas LB, Ishak KG. Hepaticangiosarcoma associated with androgenic-anabolic steroids. Lancet 1979; ii:111-20.

  26. Gil VG, Lapuerta JB, Garcia JP, Martin MR. A non-C17alkylated steroid and longterm cholestasis. Ann Intern Med 1986; 104:135-6.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Endocrinologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

K.H.Polderman; prof.dr.L.J.G.Gooren, internist.

Contact K.H.Polderman

Gerelateerde artikelen

Reacties