Gebrek aan bewijs bij de behandeling van belangrijke vormen van depressie

W.A. Nolen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1498-501
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Ondanks ruim 1000 gerandomiseerde klinische trials (RCT’s) waarin de werkzaamheid van antidepressiva bij depressies is onderzocht, is van belangrijke vormen van depressies nauwelijks bekend hoe ze behandeld moeten worden.

- Ongeveer 40 van de patiënten met een depressie reageert niet op behandeling met selectieve serotonineheropnameremmers, de in Nederland meest voorgeschreven antidepressiva in de eerste stap van de behandeling. In maar 3 RCT’s is nagegaan of een ander antidepressivum dan wél werkzaam is.

- Twee andere voorbeelden betreffen de psychotische depressie en de depressie in het kader van een bipolaire stoornis. Terwijl deze zo’n 15 en 20 van alle depressies uitmaken, is de behandeling daarvan slechts in respectievelijk 10 en 12 RCT’s onderzocht.

- Belangrijkste oorzaak van dit gebrek aan onderzoek is gebrek aan financieringsmogelijkheden. Daarom wordt gepleit voor een apart Nederlands onderzoeksprogramma voor vergelijkend geneesmiddelenonderzoek. Het geld daarvoor zou moeten komen van de grote fondsen, zoals het ZonMw-programma ‘Doelmatigheidsonderzoek’, van de farmaceutische industrie en van de zorgverzekeraars.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1498-501

Depressie (depressieve stoornis volgens de criteria van de DSM-IV) behoort tot de meest voorkomende psychiatrische stoornissen, met een jaarprevalentie in Nederland van bijna 6.1 Dat betekent echter niet dat ook al de patiënten met deze ziekte in aanmerking komen voor behandeling. Volgens de recente multidisciplinaire richtlijn voor depressie kan bij een eerste, lichte depressie een beleid van enkele gesprekken en verder in eerste instantie afwachten ook verantwoord zijn, omdat zo’n 50 van de depressies binnen 3 maanden herstelt, zelfs zonder behandeling.2 3 Als echter wel tot behandeling wordt besloten, komt naast ondersteunende interventies en voorlichting zowel psychotherapie als farmacotherapie in aanmerking.3 Overigens is de kans op herstel met zo’n 60 dan nauwelijks groter.3

In ruim 1000 gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT’s) is de werkzaamheid van antidepressiva bij patiënten met depressies onderzocht. In meer dan 100 hiervan zijn tricyclische antidepressiva (TCA’s) en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), de in Nederland meest voorgeschreven antidepressiva, met elkaar vergeleken. In diverse meta-analysen van deze RCT’s gezamenlijk werden geen verschillen in effectiviteit gevonden, noch in de eerste lijn, noch (met uitzondering van opgenomen patiënten) in de tweede lijn.4 5 Gezien de (overigens zeer geringe) betere tolerantie wordt in de klinische praktijk als eerste stap echter veelal een SSRI voorgeschreven.6

medicatieresistente, psychotische en bipolaire depressie

Medicatieresistente depressie

Van de patiënten met een depressie reageert 60 gunstig op behandeling met een SSRI. Dat betekent dat 40 niet reageert. Over de dan te nemen volgende stappen geeft de multidisciplinaire richtlijn ‘Depressie’ naast alsnog psychotherapie de mogelijkheid uit vijf verschillende opties te kiezen: (a) voortzetting van de behandeling tot 6 à 10 weken; (b) verhoging van de dosering; (c) overschakelen naar een ander antidepressivum; (d) toevoegen van een ander antidepressivum; of (e) toevoegen van lithium.3

Het bewijs van de effectiviteit van deze opties is overigens beperkt. Alleen de toevoeging van lithium is enigszins afdoende onderzocht: in 9 RCT’s, maar alleen wat betreft effect op korte termijn.7 De vraag wat te doen als een patiënt door de combinatiebehandeling is hersteld (kan met een van beide middelen worden gestopt?), is in slechts 1 RCT bij in totaal 30 patiënten onderzocht.8 Een van de andere opties is overschakelen naar een ander antidepressivum. Deze stap blijkt echter maar in 3 RCT’s te zijn onderzocht.9 Daaronder is een in Nederland verricht onderzoek naar de werkzaamheid van de klassieke monoamine-oxidaseremmer tranylcypromine.10 Al met al is de verdere medicamenteuze behandeling van de grote subgroep van depressieve patiënten die niet op een SSRI reageert, nauwelijks uitgezocht.

Psychotische depressie

Een andere belangrijke vorm van depressie is de depressie met psychotische kenmerken, die zo’n 15 van alle depressies betreft. De psychotische depressie is de ernstigste vorm van depressie. Wij zouden dus mogen aannemen dat de behandeling daarvan goed is uitgezocht, en dat dit terug te vinden zou zijn in de richtlijnen, zoals de toonaangevende richtlijn van de American Psychiatric Association uit 2000.11 Deze noemt drie mogelijkheden: (a) een gecombineerde behandeling van een antidepressivum plus een antipsychoticum; (b) als dat niet helpt: de toevoeging van lithium; en (c) elektroconvulsietherapie. Bij nadere beschouwing blijkt het eerste advies (de combinatiebehandeling) gebaseerd te zijn op 1 RCT, het tweede advies (de toevoeging van lithium) op een ongecontroleerd onderzoek bij slechts 9 patiënten, en het advies betreffende elektroconvulsietherapie op in het geheel geen onderzoek.

In een recente systematische review vonden wij 10 RCT’s naar de werkzaamheid van antidepressiva en/of antipsychotica bij patiënten met een psychotische depressie. In 4 van deze RCT’s waarin de combinatiebehandeling van een antidepressivum plus een antipsychoticum is onderzocht, blijkt de combinatie wel effectiever dan alleen een antipsychoticum (3 RCT’s), maar niet dan alleen een antidepressivum (2 RCT’s). De toevoeging van lithium of elektroconvulsietherapie is nooit in een RCT met andere behandelingen vergeleken.

Bipolaire depressie

Een vergelijkbare situatie doet zich voor bij de depressieve episode in het kader van een bipolaire (manisch-depressieve) stoornis, die zo’n 20 van de patiënten met depressies betreft. Bij de bipolaire depressie bestaat bij behandeling met een antidepressivum de kans dat de depressie omslaat in een manie.12 In de meeste richtlijnen wordt daarom bij een bipolaire depressie aangeraden een antidepressivum altijd te combineren met lithium of een andere zogenaamde stemmingsstabilisator, waardoor de kans op een omslag naar een manie waarschijnlijk kleiner is.13

In eveneens een recente systematische review vonden wij betreffende de behandeling met antidepressiva 12 RCT’s.14 In 5 daarvan zijn antidepressiva vergeleken met placebo, waarbij is aangetoond dat ze werkzaam zijn. Of antidepressiva inderdaad een omslag naar een manie kunnen veroorzaken, is echter onbewezen. Wel lijkt het erop dat dit risico met de TCA’s wat groter is dan met andere middelen.14

gebrek aan financiering

Dat wij ondanks meer dan 1000 RCT’s plus een veelvoud van ongecontroleerde studies naar de werkzaamheid van antidepressiva bij depressies, zo weinig weten over de behandeling van medicatieresistente, psychotische en bipolaire depressie komt waarschijnlijk vooral door gebrek aan financieringsmogelijkheden.

Farmaceutische industrie

De farmaceutische industrie steekt haar researchgelden voor registratiestudies bij voorkeur in zo breed mogelijke indicaties met een zo groot mogelijke afzetmarkt, zoals een veelvoorkomende ziekte als depressie. Artsen kunnen antidepressiva dan vervolgens ook voorschrijven bij patiënten met een medicatieresistente, een psychotische of een bipolaire depressie, zonder dat de farmaceutische industrie onderzoek heeft moeten doen voor hun toepassing bij deze specifieke subvormen.

ZonMw

Een andere belangrijke subsidiegever voor toegepast gezondheidsonderzoek in Nederland is ZonMw, dat met het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) de sponsor is van ‘Geestkracht’, het sinds jaren grootste onderzoeksprogramma op het gebied van de geestelijke gezondheidszorg. Dit programma, met een budget van bijna € 24 miljoen voor 10 jaar, omvat onder meer drie grote studies naar het langetermijnbeloop van psychotische stoornissen, van depressies en angststoornissen en van stoornissen bij kinderen en jeugdigen, alsmede vele kleinere onderzoeksprojecten. Onder alle binnen het ‘Geestkracht’-programma gesponsorde onderzoeken zijn echter maar twee geneesmiddelenstudies, waaronder een naar het effect van het verhogen van de dosering als een antidepressivum niet werkt. Voor dit laatste onderzoek is € 150.000,– beschikbaar gesteld, dus minder dan 1 van het totale ‘Geestkracht’-budget.

ZonMw kent ook het programma ‘Doelmatigheidsonderzoek’, met twee belangrijke doelstellingen: het bevorderen van de kennis over én het gebruik van doelmatige zorginterventies. In dit programma is geneesmiddelenonderzoek echter expliciet uitgesloten, tenzij een vergelijking plaatsvindt tussen een geneesmiddel en een niet-medicamenteuze interventie. Ten onrechte is het ministerie van VWS als opdrachtgever van het programma ‘Doelmatigheidsonderzoek’ er de afgelopen jaren klaarblijkelijk van uitgegaan dat de farmaceutische industrie dergelijk onderzoek wel zou financieren.

Huidig onderzoek in Nederland

Momenteel vinden er in Nederland op de genoemde terreinen twee onderzoeken plaats naar de effectiviteit bij specifieke toepassingen van reeds voor die indicatie geregistreerde geneesmiddelen. Allereerst het hiervoor genoemde onderzoek – in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam – naar het effect van dosisverhoging van een antidepressivum bij de therapieresistente depressie. En daarnaast een al enkele jaren lopend multicentrisch onderzoek naar het effect van twee verschillende antidepressiva en de combinatie met een antipsychoticum bij de psychotische depressie. Het totale budget voor het laatste onderzoek bedraagt zo’n € 500.000,– en is als uitzondering wel afkomstig van de farmaceutische industrie.

Beleid in het buitenland

Ondanks deze voorbeelden moge duidelijk zijn dat het in Nederland vrijwel onmogelijk is om onderzoek te doen waarin de werkzaamheid van geregistreerde geneesmiddelen vergeleken wordt. Hoe zit dat in andere landen? Wat betreft de farmaceutische industrie gaat het niet om Nederlands, maar om internationaal beleid. En wat betreft overheidsfondsen is de situatie in de meeste andere westerse landen hetzelfde als in Nederland. In het Verenigd Koninkrijk bijvoorbeeld sponsort de overheid evenmin vergelijkend geneesmiddelenonderzoek.

Er zijn echter ook uitzonderingen. Allereerst Duitsland, waar met steun van de overheid als 1 van de 102 zogenaamde ‘Kompetenz Netze’ een onderzoeksprogramma voor depressie en suïcidaliteit is gestart, met voor 5 jaar een budget van € 10 miljoen, verdeeld over 6 projecten. De opzet lijkt wel wat op die van het ‘Geestkracht’-programma met eveneens grote aandacht voor het langetermijnbeloop van depressie, maar ook met één groot verschil: 3 van de 6 projecten betreffen behandelingsstudies met (deels) medicijnen.

Een ander voorbeeld zijn de Verenigde Staten, waar de afgelopen jaren twee grote projecten zijn uitgevoerd met elk 4000 patiënten en met een totaalbudget van  52 miljoen: ‘Sequenced treatment alternatives to relieve depression’ (‘STARD’) naar de effectiviteit van verschillende behandelingen bij depressie als een eerste antidepressivum niet helpt, en ‘Systematic treatment enhancement program for bipolar disorder’ (‘STEP-BD’) naar de behandeling van de bipolaire stoornis, waaronder de bipolaire depressie.

pleidooi voor meer vergelijkend geneesmiddelenonderzoek

Het is van groot belang dat er in Nederland een apart onderzoeksprogramma komt voor vergelijkend geneesmiddelenonderzoek, zodat kan worden nagegaan of sommige geneesmiddelen bij bepaalde patiëntencategorieën de voorkeur verdienen. Het geld voor zo’n programma zou van verschillende partijen kunnen komen. Allereerst zou het ZonMw-programma ‘Doelmatigheidsonderzoek’ opengesteld moeten worden voor dergelijk onderzoek. Hierop bestaat overigens momenteel een redelijke kans, nu het ministerie van VWS recent aan ZonMw heeft gevraagd voor dit programma voor de periode vanaf 2007 nieuwe onderzoeksplannen te ontwikkelen en geneesmiddelenonderzoek daarin vooralsnog niet per definitie is uitgesloten.

Ook zou gedacht kunnen worden aan de farmaceutische industrie. Deze steekt na registratie van een geneesmiddel, en daartoe verplicht door de overheid, veel geld in zogenaamd ‘post-marketing surveillance’-onderzoek, waarbij de veiligheid bij toepassing in de dagelijkse praktijk wordt nagegaan. Een deel van dit budget zou ook besteed moeten kunnen worden aan vergelijkend geneesmiddelenonderzoek bij bepaalde patiëntengroepen.

En tenslotte de zorgverzekeraars. Het is ook in hun belang én in dat van de premiebetalers als onderzoek gedaan wordt naar een doelmatiger besteding van de verzekeringsgelden, die immers voor een belangrijk deel geneesmiddelen betreffen.

Dit artikel is gebaseerd op de oratie ‘Laveren tussen aanname en bewijs’, gehouden op 30 november 2004. De volledige tekst van de oratie is te downloaden van de website van het Universitair Medisch Centrum Groningen (www.umcg.nl/azg/nl/nieuws/37886/45165).

Belangenconflict: de auteur maakt deel uit van de commissie die de multidisciplinaire richtlijn ‘Depressie’ heeft opgesteld en doet onder meer onderzoek naar de behandeling van patiënten met een psychotische of bipolaire depressie, met ondersteuning van Wyeth, Astra Zeneca en GlaxoSmithKline.

Literatuur
  1. Bijl RV, Zessen G van, Ravelli A. Psychiatrische morbiditeit onder volwassenen in Nederland: het NEMESIS-onderzoek. II. Prevalentie van psychiatrische stoornissen. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:2453-60.

  2. Landelijke stuurgroep multidisciplinaire richtlijnontwikkeling in de GGZ. Multidisciplinaire richtlijn depressie 2005. Utrecht: Trimbosinstituut; 2005.

  3. Spijker J, Graaf R de, Bijl RV, Beekman AT, Ormel J, Nolen WA. Duration of major depressive episodes in the general population: results from the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Br J Psychiatry 2002;181:208-13.

  4. MacGillivray S, Arroll B, Hatcher S, Ogston S, Reid I, Sullivan F, et al. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1014-7.

  5. Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000;58:19-36.

  6. Meijer WE, Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, Egberts AC, Nolen WA. Incidence and determinants of long-term use of antidepressants. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:57-61.

  7. Bauer M, Dopfmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 1999;19:427-34.

  8. Bauer M, Bschor T, Kunz D, Berghofer A, Strohle A, Muller-Oerlinghausen B. Double-blind, placebo-controlled trial of the use of lithium to augment antidepressant medication in continuation treatment of unipolar major depression. Am J Psychiatry 2000;157:1429-35.

  9. Ruhé HG, Huyser J, Swinkels JA, Schene AH. Wat te doen als de eerste pil niet werkt? Een evidence-based richtlijn voor de biologische behandeling van depressie bij onvoldoende respons op een standaarddosering van een eerste SSRI. Interne publicatie zorgprogramma stemmingsstoornissen. Amsterdam: MFO Psychiatrie AMC/De Meren; 2003.

  10. Nolen WA, Putte JJ van de, Dijken WA, Kamp JS, Blansjaar BA, Kramer HJ, et al. Treatment strategy in depression. II. MAO inhibitors in depression resistant to cyclic antidepressants: two controlled crossover studies with tranylcypromine versus L-5-hydroxytryptophan and nomifensine. Acta Psychiatr Scand 1988;78:676-83.

  11. Work group on major depressive disorder. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder. 2nd ed. Washington: American Psychiatric Association; 2000.

  12. Sachs GS, Koslow CL, Ghaemi SN. The treatment of bipolar depression. Bipolar Disord 2000;2:256-60.

  13. Nolen WA, Knoppert-van der Klein EAM, Honig A, Bouvy PF, Klompenhouwer JL, Witt A de, et al. Richtlijn bipolaire stoornissen. Amsterdam: Boom; 2001.

  14. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, Nolen WA, Goodwin GM. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2004;161:1537-47.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Psychiatrie, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

Contact Hr.prof.dr.W.A.Nolen, psychiater (w.a.nolen@med.umcg.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties