Fysostigmine als acute behandeling van een patiënt met het centraal anticholinerg syndroom na gebruik van cocaïne versneden met atropine

Klinische praktijk
W.P. Ridder
M. Klimek
J. Rupreht
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1701-3
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 34-jarige man werd comateus opgenomen na een nacht lang cocaïne- en alcoholgebruik, waarop hij thuis viel en convulsies kreeg. Er was een fractuur van de neus, hyperpyrexie, tachycardie en hypertensie. Droge mond en mydriasis deden denken aan een vergiftiging met een anticholinerge stof. Fysostigmine 3 mg werd langzaam intraveneus toegediend, waarop de patiënt neurologisch volledig herstelde en de lichaamstemperatuur normaliseerde. Er bleek geen hersenletsel te zijn. Cocaïne en atropine werden in de urine aangetoond. In verschillende Europese landen hebben meerdere gebruikers van cocaïne een centraal anticholinerg syndroom gekregen door gebruik van cocaïne versneden met atropine. Bij aanwijzingen voor een dergelijke intoxicatie is fysostigmine het antidotum van eerste keus.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1701-3

Inleiding

Op 16 december 2004 heeft het Trimbos-instituut, het landelijk kennisinstituut voor geestelijke gezondheidszorg, verslavingszorg en maatschappelijke zorg, een massale waarschuwingscampagne gestart in verband met sterk verontreinigde cocaïne die de voorafgaande weken in Nederland, maar ook in andere Europese landen werd aangetroffen. (Tientallen slachtoffers in Europa. Massale waarschuwingscampagne verontreinigde cocaïne; www.trimbos.nl/default12898.html.) De cocaïne was verontreinigd met atropine tot soms 35 gewichtsprocent. In Nederland waren meer dan 30 personen met vergiftigingsverschijnselen opgenomen.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 34-jarige man van ongeveer 80 kg, heteroanamnestisch van goede gezondheid, werd om 10 uur ’s ochtends op de Spoedeisende Hulp (SEH) gebracht na een nacht lang gefeest te hebben, waarbij hij alcohol en cocaïne had gebruikt. Tussen 3 uur ’s nachts en 9 uur ’s ochtends had de man ongeveer 4 maal cocaïne gesnoven, wat later in totaal 2 g bleek te zijn. Zijn vriendin vertelde dat hij thuis, onderweg naar de slaapkamer, vooroverviel en 3 maal trekkingen kreeg, waarna hij niet meer reageerde op aanspreken.

Op de SEH troffen wij een patiënt buiten bewustzijn aan met alcoholfoetor en een totaalscore van 3 op de Glasgow-comaschaal. Hij had een zuurstofsaturatie van 92, een hartslag van 140/min, een bloeddruk van 160/80 mmHg, een ademhalingsfrequentie van 30/min en een tympanale temperatuur van 38,2°C. Zowel de mond als de huid was droog en er was mydriasis. De neus was gezwollen en vol met stolsels, wat bij later onderzoek het gevolg bleek van een fractuur van het os nasale, ten gevolge van de val.

Op de SEH werd een infuus aangelegd en werd zuurstof toegediend met een zuurstofmasker. Bij laboratoriumonderzoek van het bij opname afgenomen bloed vielen de volgende afwijkingen op: creatinekinase (CK): 227 U/l; CK-MB: 36 U/l; en lactaatdehydrogenase (LDH): 645 U/l. Elektrocyten- en hemoglobineconcentratie, hematocriet, leukocytenaantal, lever- en functiewaarden waren normaal.

Omdat de staf van de SEH ervan op de hoogte was dat met atropine versneden cocaïne werd verhandeld en dat de patiënt anticholinerge effecten had, werd aan de mogelijkheid gedacht van een cocaïne-intoxicatie met een centraal werkende anticholinerge stof. Er werd fysostigmine 3 mg langzaam intraveneus toegediend. Binnen 10 min reageerde patiënt op aanspreken en was hij volledig georiënteerd in tijd, plaats en persoon. Hij klaagde over een droge mond, had aandrang om te plassen en had pijn aan zijn neus. Hij begon profuus te zweten en de temperatuur daalde binnen anderhalf uur na presentatie naar 37°C. De bloeddruk daalde naar 130/80 mmHg. De hartfrequentie bedroeg 130/min, waartegen alsnog labetalol 20 mg werd toegediend op geleide van de hartfrequentie. Om eventuele nieuwe convulsies te voorkomen werd preventief clonazepam 1 mg intraveneus toegediend. Patiënt werd overgeplaatst naar de Intensive Care, waar hij 24 uur werd bewaakt. Door de in consult gevraagde neuroloog werd CT-onderzoek van de schedel aangevraagd; daarmee werd geen traumatische afwijking aangetoond. Tevens werd patiënt elk uur gewekt, omdat een eventuele bloeding nog niet zichtbaar was op de CT en herhaling van de fysostigminetoediening nodig zou zijn in geval van terugkerende symptomen van het centraal anticholinerg syndroom. Tijdens zijn verblijf op de Intensive Care bleef hij stabiel en goed van humeur. Eén dag na opname ging hij volledig hersteld met ontslag. In het urinemonster afgenomen bij opname werden atropine en cocaïne aangetoond. Hiermee was het vermoeden van een mengintoxicatie met cocaïne en atropine bevestigd.

beschouwing

De neurotransmitter acetylcholine is een agonist van muscarinereceptoren. Muscarinereceptoren zijn zowel centraal als perifeer aanwezig. Remming van de centrale cholinerge transmissie kan het centraal anticholinerg syndroom veroorzaken. Veel centraal werkende middelen, opiaten en sedativa verstoren deze transmissie. Regelmatig verschijnen er berichten over intoxicatie met anticholinerg werkende stoffen. Deze worden om recreatieve redenen, accidenteel of in samenhang met terroristische activiteiten opgenomen. In dit tijdschrift werden enkele jaren geleden twee anticholinerge intoxicaties beschreven. Eén betrof een kind dat oogdruppels had gedronken, en de ander een vrouw die wolfskers had gegeten.1 Gemeenschappelijk voor al deze vormen van intoxicaties is het optreden van het centraal anticholinerg syndroom.

Centraal anticholinerg syndroom

Dit syndroom is niet zeldzaam; het wordt na algehele anesthesie vaker gezien dan onder de bovenbeschreven omstandigheden.2 In 1997 werden 962 patiënten onderzocht na een electieve ingreep onder algehele anesthesie; bij 18 van hen ontstond het syndroom. Hiermee werd bevestigd dat het syndroom het ontwaken uit algehele anesthesie kan compliceren.3

Het klinische beeld van het centraal anticholinerg syndroom omvat naast centrale kenmerken, zoals een veranderd bewustzijn, convulsies, hyperpyrexie en misselijkheid, ook perifere kenmerken, zoals mydriasis, droge mond en huid, tachycardie en eventueel vertraagde blaas- en maagontlediging.4 Voor de diagnose ‘centraal anticholinerg syndroom’ wil men naast centrale symptomen ook graag deze perifere symptomen vinden. Tevens is regelmatig de darmperistaltiek afgenomen. Na anesthesie of in gevallen van mengintoxicaties is dat niet altijd het geval.

In onze casus werd het centraal anticholinerg syndroom veroorzaakt door een intoxicatie met atropine. Atropine is een veelvoorkomend alkaloïd, onder andere in planten zoals Atropa belladonna (wolfskers) en Mandragora officinarum (alruin). Tegenwoordig wordt atropine gewonnen uit de Australische struik Duboisia myoporoides. Het is een competitieve antagonist van acetylcholine op de muscarinereceptoren. Tertiaire enantiomeren, zoals atropinesulfaat, zijn zowel perifeer als centraal werkzaam, quarternaire daarentegen, zoals methylatropinenitraat, alleen perifeer.

Differentiaaldiagnostisch moet er bij de beschreven klinische toestand nog aan andere oorzaken worden gedacht, zoals amfetamine-, ecstasy- of cocaïneoverdosis, encefalitis, thyreotoxicose, accidentele hyperpyrexie, intracraniële problematiek en het maligne neurolepticasyndroom.5

Als er klinische aanwijzingen zijn voor het centraal anticholinerg syndroom en geen hypercapnie of bradycardie hebben, kan men fysostigmine toedienen als diagnosticum. De patiënt moet dan wel een goede zuurstofsaturatie hebben en geen hypercapnie of bradycardie hebben.6

Fysostigmine

Fysostigmine is een tertiaire cholinesteraseremmer die de bloed-hersenbarrière kan passeren en de afbraak van acetylcholine in het centrale zenuwstelsel remt. Hierdoor verdringt acetylcholine atropine van de muscarinereceptor en de atropine-effecten worden geantagoneerd. Fysostigmine, een alkaloïd, wordt gewonnen uit bonen van de West-Afrikaanse liaan Physostigma venenosum. De affiniteit van fysostigmine voor plasmacholinesterase is lager dan voor het centraal werkend cholinesterase, waardoor de stof vrij snel wordt opgenomen door de hersenen en de concentraties in het bloed zelden hoog genoeg zijn om speekselvloed, misselijkheid of bradycardie te veroorzaken.7 Andere cholinesteraseremmers, zoals neostigmine en pyridostigmine kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren en kunnen dus niet voor de behandeling van het centraal anticholinerg syndroom worden gebruikt.

De dosering van fysostigmine is 0,04 mg/kg lichaamsgewicht. Het middel moet langzaam (gelijkmatig verdeeld over 3 min) onder ritme- en bloeddrukbewaking worden toegediend. Het is werkzaam binnen 0,5 tot 5 min na intraveneuze toediening en heeft een werkingsduur van 90-120 min.

De bekende verlaging van de lichaamstemperatuur die fysostigmine in de hypothalamus uitoefent kan gevaren van hyperpyrexie voorkomen.6 Daarom dient men toediening ervan te overwegen in alle gevallen van verminderd bewustzijn en koorts, zoals bijvoorbeeld bij het maligne neurolepticasyndroom of, in geval van hyperpyrexie, bij een overdosis ecstasy.

Bij klinische aanwijzingen voor vergiftiging met langwerkende anticholinergica verdienen herhaalde giften van fysostigmine de voorkeur boven een continu fysostigminedruppelinfuus, dit om een cholinerg overschot te voorkomen.7 Atropine, bij voorkeur de sulfaatvorm, moet direct beschikbaar zijn om een overdosering met fysostigmine te kunnen behandelen.

Absolute contra-indicaties voor fysostigmine zijn een verhoogde intracraniële druk, dystrophia myotonica, barbituraatintoxicatie en intoxicaties met cholinesteraseremmers.6 Relatieve contra-indicaties zijn de ziekte van Parkinson en gastroïntestinale of urinewegobstructies.

In een retrospectief overzicht werden de effecten van benzodiazepinen en fysostigmine bij anticholinerge intoxicaties in een groep van 52 patiënten met elkaar vergeleken. Hierbij werd duidelijk dat met fysostigmine agitatie in 96 en delier in 87 van de gevallen te controleren was, terwijl met alleen benzodiazepinen in 24 van de gevallen de agitatie verminderde en het delier niet behandeld kon worden.8

conclusie

Bij patiënten die zich met een veranderde bewustzijnstoestand op de SEH presenteren, moet altijd ook aan een intoxicatie worden gedacht. In de afgelopen maanden werden toenemend intoxicaties door cocaïne, versneden met atropine gemeld. Atropine is een anticholinerge stof die het centraal anticholinerg syndroom kan veroorzaken. Typische kenmerken van een intoxicatie met een anticholinerge stof zijn mydriasis, tachycardie, hyperthermie en droge mond. Het centraal anticholinerg syndroom kan onbehandeld levensbedreigend zijn. Fysostigmine is het antidotum van eerste keuze voor de behandeling van een centraal anticholinerg syndroom. Onze patiënt herstelde snel en volledig van een door atropine geïnduceerd coma na behandeling met fysostigmine 3 mg.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Jellema K, Groeneveld GJ, Gijn J van. Koorts, grote ogen en verwardheid; het anticholinergisch syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:2173-6.

  2. Rupreht J, Dworacek B. Central anticholinergic syndrome in anesthetic practice. Acta Anaesthiol Belg 1976;27:45-60.

  3. Link J, Papadopoulos G, Dopjans D, Guggenmoos-Holzmann I, Eyrich K. Distinct central anticholinergic syndrome following general anaesthesia. Eur J Anaesthesiol 1997;14:15-23.

  4. Rupreht J, Dworacek B. The central anticholinergic syndrome in the postoperative period. In: Prys-Roberts C, Brown jr BR, editors. International practice of anaesthesia. Ch 132. Oxford: Butterworth Heinemann; 1996. p. 132/1-11.

  5. Hofland J, Leendertse-Verloop K, Rupreht J. Koorts, grote ogen en verwardheid; het anticholinergisch syndroom ingezonden. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1088-9.

  6. Leendertse K, Rupreht J. Physostigmine use in intensive care. In: Gullo A, editor. Anaesthesia, pain, intensive care and emergency medicine. Vol I. Milaan: Springer; 2003. p. 129-36.

  7. Rupreht J. Physostigmine in the postoperative period. In: Gullo A, editor. Anaesthesia, pain, intensive care and emergency medicine. Vol I. Milaan: Springer; 2003. p. 121-7.

  8. Burns MJ, Linden CH, Graudins A, Brown RM, Fletcher KE. A comparison of physostigmine and benzodiazepines for the treatment of anticholinergic poisoning. Ann Emerg Med 2000;37:239-41.

Auteursinformatie

Erasmus MC, afd. Anesthesiologie, Dr.Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

Hr.W.P.Ridder, assistent-geneeskundige; hr.M.Klimek en hr.dr.J.Rupreht, anesthesiologen.

Contact hr.W.P.Ridder (wpridder@hotmail.com)

Gerelateerde artikelen

Reacties