Fotosensibilisatie door geneesmiddelen

P.A.G.M. de Smet
C.P.H. van Dijke
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1986;130:1899-902
Download PDF

Zie ook artikelen op bl. 1873, 1879 en 1899.

Inleiding

Zonnebrand wordt hoofdzakelijk veroorzaakt door de ultraviolette component van het zonlicht, in het bijzonder door het UV-B-gedeelte (290-320 nm) daarvan. UV-A-straling (320-400 nm) is veel minder erythematogeen en UV-C-licht (200-290 nm) bereikt de aarde niet. De ernst van de reactie is afhankelijk van de intensiteit en de duur van de bestraling en van de individuele gevoeligheid. Als de huid van een individu veel sterker op ultraviolette straling reageert dan op grond van deze eigenschappen zou worden verwacht, spreekt men van overgevoeligheid voor licht. Een dergelijke abnormale reactie komt doorgaans tot stand doordat een in de huid aanwezige stof ultraviolette straling absorbeert en zo een celbeschadigende reactie in gang zet. Meestal is deze stof in de huid terecht gekomen door het gebruik van cosmetica of geneesmiddelen. Achtereenvolgens zullen de verschillende vormen, symptomen en mechanismen van iatrogene fotosensibilisatie, het voorkómen en behandelen daarvan, en de specifieke geneesmiddelen die fotosensibiliserend kunnen werken aan bod komen. De informatie is grotendeels afkomstig uit specifieke bronnen over dit onderwerp,1-10 uit algemene en dermatologische overzichten over bijwerkingen,11-18 en uit publikaties over zonnebrandmiddelen.19-21

Vormen van fotosensibilisatie

Fotosensibilisatie wordt meestal onderscheiden in niet-allergische vormen (fototoxische reacties) en allergische vormen (fotoallergische reacties).

Fototoxische reacties op geneesmiddelen kunnen zich zowel na inwendige therapie als na lokale toepassing voordoen. Meestal ontstaat reeds bij de eerste blootstelling binnen enkele uren erytheem en soms ook zwelling en blaarvorming. Binnen enkele dagen vindt herstel plaats met hyperpigmentatie en vervellen. De ernst van de reactie is onder meer afhankelijk van de concentratie van de fotosensibiliserende stof in de huid. Deze is weer afhankelijk van de dosis, toedieningswijze, transcutane absorptie en (of) farmacokinetiek van het middel. Ook de huidkleur van de gebruiker speelt een rol: celbeschadiging treedt minder snel op als meer melanine aanwezig is.De fototoxische reactie kan eveneens worden bevorderd door een hoge vochtigheidsgraad, een hoge omgevingstemperatuur en als het waait. Een bijzondere vorm van fototoxiciteit is de foto-onycholyse die wel eens bij gebruik van tetracyclinederivaten en methoxsaleen wordt waargenomen. Hierbij laten de vinger- en teennagels los van het nagelbed. Pijnlijke vingertoppen zijn vaak het eerste symptoom van deze bijwerking.

Fotoallergische reacties zijn evenals fototoxische reacties zowel na lokaal gebruik als na inwendige toediening mogelijk. De lokale reactie (fotoallergische contactdermatitis) ziet eruit als een contactdermatitis met roodheid, papels en vesikels. Als dit langer bestaat, kan lichenificatie optreden. Bij de reactie na inwendig gebruik wisselt het beeld eveneens, waarbij een maculopapuleuze, een eczemateuze of een vesiculo-bulleuze huiduitslag kan voorkomen. De afwijkingen zijn het duidelijkst op de aan het licht blootgestelde huid, maar kunnen ook elders optreden, vooral in haarden als de zogenaamde ‘strooireacties’. Vaak blijkt de patiënt eveneens overgevoelig te zijn voor andere stoffen die chemisch nauw verwant zijn aan de sensibiliserende stof. Ras en huidkleur lijken weinig invloed te hebben. Meestal komen de symptomen pas dagen tot weken na de eerste blootstelling. Na het staken van de behandeling neemt de ontsteking in circa twee weken geleidelijk af.

Een schematisch overzicht van enkele verschillen tussen fototoxische en fotoallergische reacties wordt gegeven in tabel 1. Ondanks deze verschillen blijkt het in de praktijk vaak moeilijk vast te stellen om welke vorm het bij de patiënt gaat. Dit komt mede doordat bepaalde middelen die fotoallergisch zijn ook fototoxisch kunnen werken. Hierdoor kan een middel bij de ene patiënt een fotoallergie geven en bij de andere patiënt fototoxisch werken, terwijl een combinatie van een fototoxische en een fotoallergische reactie eveneens mogelijk is.

Een bijzonder probleem bij fotosensibilisatie is de kans op aanhoudende lichtovergevoeligheid, waarbij de verhoogde gevoeligheid voor zonlicht nog lang na het staken van het geneesmiddel blijft bestaan. Als dit verschijnsel zich voordoet, is er meestal een fotoallergische contactdermatitis aan voorafgegaan. Een aanhoudende lichtovergevoeligheid is echter ook wel eens na inwendige therapie en (of) bij een fototoxische stof waargenomen.79

Behalve primaire vormen van iatrogene fotosensibilisatie zijn ook reacties mogelijk die secundair zijn, zoals het optreden van een cutane porfyrie door ophoping van porfyrinen in de huid ontstaan door geneesmiddelengebruik.

Werkingsmechanismen

Elke vorm van fotosensibilisatie begint met de absorptie van lichtenergie door een fotosensibiliserende stof in de huid. Hiervoor is vereist dat de golflengten van het licht ten minste voor een deel binnen het zogenaamde actiespectrum van de stof vallen. Helaas is de literatuur over de actiespectra van de diverse fotosensibiliserende middelen weinig eenduidig. Een verband tussen het actiespectrum in vivo en het absorptiespectrum van de opgeloste stof in vitro ontbreekt. Gebleken is dat fototoxische en fotoallergische reacties zich in tegenstelling tot normale zonnebrand niet tot het UV-B-gebied beperken en veelal zelfs geheel of grotendeels in het UV-A-gebied gelegen zijn.

Voor uitgebreide informatie over de mechanismen van fotosensibilisatie wordt verwezen naar een recent overzicht van Epstein et al.9 Fototoxische stoffen kunnen op verschillende wijzen reageren, nadat zij lichtenergie hebben geabsorbeerd. Zij kunnen rechtstreeks reageren met het biologische substraat of door het opnemen van protonen een stabiel toxisch fotoprodukt geven, dan wel energie overdragen aan zuurstofmoleculen, waardoor toxische zuurstofprodukten ontstaan. Tevens zijn er aanwijzingen dat serumeiwitcomplexen een rol kunnen spelen. De meeste allergische vormen van fotosensibilisatie zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties (cellulaire reacties). De bestraling leidt tot de vorming van fotoprodukten die samen met endogene eiwitdragers antigenen vormen. Over de aard van deze haptenen is nog niet veel bekend.

Welke mediatoren tot erythemateuze reacties leiden als fotosensibilisatie plaatsvindt, is nog niet goed bekend. Wel is gebleken dat prostaglandinen niet betrokken zijn bij reacties die door UV-A-straling zijn veroorzaakt en hooguit een tussenrol als mediator kunnen spelen bij reacties in het UV-B-gebied.

Eveneens nadere bestudering verdient de vraag of de nadelige invloed van produkten die bij fotosensibilisatie ontstaan, wel beperkt blijft tot de huid. In recente dierproeven zijn namelijk aanwijzingen verkregen dat een fotoprodukt van chloordiazepoxide hepatotoxisch is.22

Preventie

Wanneer men een als sterk fotosensibiliserend bekend staande stof wil voorschrijven, dient men allereerst na te gaan of er geen gelijkwaardig geneesmiddel is dat minder kans op fotosensibilisatie geeft. Wanneer dit niet het geval is, moet men de patiënt adviseren om zich niet onnodig aan zonlicht bloot te stellen. De patiënt dient erop gewezen te worden dat een wolkendek de UV-component van het zonlicht niet effectief blokkeert en dat een verblijf in de bergen en in de tropen extra risico met zich mee brengt. Gebruik van zonnelampen en zonnebanken moet worden verboden. Bijzondere aandacht verdient vooral dat vele vormen van fotosensibilisatie zich in het UV-A-gebied voordoen. Dit is van grote betekenis omdat glazen ruiten (waaronder autoruiten) alleen UV-B-straling adequaat tegenhouden.

Het blootstaan aan zonlicht kan worden beperkt door dichtgeweven kleding te dragen en een hoed op te zetten. Daarnaast wordt vaak aangeraden om een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor toe te passen. Bij een eventuele keuze is van belang dat het werkingsspectrum zich zowel over het UV-B- als over het UV-A-gedeelte van het zonlicht uitstrekt.23 Aangezien het spectrum van vele chemische filters, zoals para-aminobenzoëzuurderivaten en cinnamaten, tot UV-B-licht is beperkt, gaat de voorkeur uit naar combinatieprodukten die tevens een in het UV-A-gebied werkzame benzofenonverbinding bevatten. Een voorbeeld van een dergelijk middel is de crème Contralume.24 Hoe doeltreffend zulke middelen nu precies tegen fotosensibilisatie beschermen, is nog onvoldoende onderzocht. In een diermodel bleek een produkt met N,N-dimethyl-2-ethyl-hexyl-para-aminobenzoaat en 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon de fototoxische reactie op chloorpromazine en op demeclocycline te blokkeren.25 De klinische indruk is evenwel dat dergelijke middelen slechts een beperkte bescherming bieden.2627 Bovendien dient men zich te realiseren dat chemische filters, met name de para-aminobenzoëzuurderivaten, zelf ook wel eens fotosensibilisatie kunnen geven. Een bijzonder probleem kan zich voordoen, wanneer een patiënt fotoallergisch reageert op een geneesmiddel dat chemisch verwant is aan para-aminobenzoëzuur (thiazidederivaat, sulfonamide, sulfonylureumderivaat). Een kruisovergevoeligheid met para-aminobenzoëzuur en derivaten daarvan is dan niet uit te sluiten, zodat moet worden afgezien van zonnebrandmiddelen die deze stoffen bevatten.

Een andere mogelijkheid zijn middelen met fysische filters, zoals RV-Paque, Solarex en Contralume Ultra, die zonnestralen uit het gehele ultraviolette gebied en uit het zichtbare gebied verstrooien en weerkaatsen. Zij zijn kosmetisch weinig sierend en lijken evenals de middelen met chemische filters slechts een beperkte bescherming te geven.28

Als een vorm van fotosensibilisatie optreedt, moet worden vastgesteld, welke stof daarvoor verantwoordelijk is, zodat verdere toepassing van de stof kan worden voorkomen. In het geval van een fotoallergische contactdermatitis wordt dit gedaan door middel van plakproeven in combinatie met bestraling, waarbij tevens een controleproef zonder bestraling wordt uitgevoerd. Als er sprake is of lijkt te zijn van een fotoallergische reactie, dan moet het gebruik van nauw verwante verbindingen wegens de kans op een kruisreactie worden ontraden. Het beste is met allergologisch onderzoek na te gaan, welke stoffen dit risico geven. Bij middelen, waarvan bekend is dat zij een aanhoudende lichtovergevoeligheid zouden kunnen veroorzaken, moet de patiënt worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid dat de overgevoeligheid voor zonlicht ook nog na het staken van het verantwoordelijke middel kan blijven bestaan.

Therapie

De behandeling van fotosensibilisatie is gelijk aan die van andere ontstekingen van de huid. Een onderscheid tussen fototoxische en fotoallergische vormen wordt hierbij niet gemaakt. Bij niet-ernstige reacties bestaat de therapie uit natte omslagen (bijv. met aluminiumacetotartraatoplossing) om de bloeddoorstroming en zwelling te verminderen. Zo nodig wordt de ontsteking bestreden met een cutaan corticosteroïdprodukt (zoals een crème met 10 mg hydrocortisonacetaat per gram). Tegen de jeuk kan per os een antihistaminicum worden voorgeschreven; men dient hierbij wel te bedenken dat fotoallergische reacties, zoals deze wel eens na lokale toediening van bepaalde antihistaminica zijn gezien, bij orale toediening niet geheel zijn uit te sluiten. Cutane toediening van lokale anaesthetica lijkt weinig doeltreffend te zijn en heeft als nadeel dat sommige vertegenwoordigers van deze groep, zoals benzocaïne, zelf fotosensibiliserend kunnen werken, terwijl bovendien kruisallergie mogelijk is. Eventueel wordt de pijn tegengegaan met een niet-narcotisch analgeticum, zoals acetylsalicylzuur per os.

In ernstige gevallen kan orale toediening van een corticosteroïd geïndiceerd zijn. Een goede mogelijkheid is om gedurende enkele dagen 30-40 mg prednison per dag te geven en deze dosering vervolgens snel te verminderen en dan te staken.

Overzicht

In tabel 2 wordt een niet uitputtend overzicht gegeven van geneesmiddelen die met het optreden van fotosensibilisatie in verband worden gebracht. Tevens wordt aandacht besteed aan lokale reacties op geneesmiddelen die alleen inwendig worden toegepast, omdat deze reacties namelijk ook kunnen optreden, wanneer patiënt, arts, verpleegkundige, apotheker of apothekersassistent direct met het geneesmiddel in aanraking komt.

Literatuur
  1. Anonymus. Photosensitivity from drugs, perfumes andcosmetics. Med Lett Drugs Ther 1980; 22: 64.

  2. Anonymus. New sunlamp standards and photosensitivity. FDADrug Bull 1980; 10: 14-5.

  3. Lyell A. Photosensitivity to medicaments. Prescr J 1981;21: 172-7.

  4. Anonymus. Drug-induced photosensitivity. Pharm J 1982;228: 623-4.

  5. Bickers DR. Treatment of selected photosensitivitydiseases. Med Clin North Am 1982; 66: 927-9.

  6. Chalmers RJG, Muston HL, Srinivas V, Bennett DH. Highincidence of amiodarone-induced photosensitivity in North-West England. BrMed J 1982; 285: 341.

  7. Burry JN. Persistent light reactions. Contact Dermatitis1984; 10: 170-3.

  8. Anonymus. Fotodermatitis door azapropazon (Prolixan). BullBijw Geneesm 1985; 1: 9-10.

  9. Epstein JH, Wintroub BU. Photosensitivity due to drugs.Drugs 1985; 30: 42-57.

  10. Ferguson SJ. Drug-induced photosensitivity. Can Pharm J1985; 118: 166-78.

  11. Schulz KH. Cutaneous manifestations of drug allergy. In:Weck AL de, Bundgaard H. Allergic reactions to drugs. Berlijn: Springer,1983: 135-62.

  12. Dukes MNG. Meyler's side effects of drugs. Diversehoofdstukken: 10e druk. Amsterdam: Elsevier, 1984.

  13. Anonymus. Cautionary and advisory labels for dispensedmedicines: Revised guide. Pharm J 1985; 234: 365-72.

  14. Bruinsma W. A guide to drug eruptions. Amsterdam:Excerpta Medica, 1973: 45-8, 61.

  15. Cronin E. Contact dermatitis. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1980: 414-60.

  16. Zürcher K, Krebs A. Hautnebenwirkungen internerArzneimittel. Bazel: Karger, 1980: 215-22.

  17. Bruinsma W. A guide to drug eruptions. 3e druk.Oosthuizen: De Zwaluw, 1982: 43-6.

  18. Nater JP, Groot AC de. Unwanted effects of cosmetics anddrugs used in dermatology. 2e druk. Amsterdam: Elsevier 1985: 11,109-18.

  19. Anonymus. Sunscreens. Med Lett Drugs Ther 1979; 21:46-8.

  20. DeSimone II EM. Sunscreen and suntan products. In:Handbook of nonprescription drugs. 7e druk. Washington: AmericanPharmaceutical Association, 1982: 499-511.

  21. Pathak MA. Sunscreens: Topical and systemic approachesfor protection of human skin against harmful effects of solar radiation. J AmAcad Dermatol 1982; 7: 285-312.

  22. Bakri A, Beijersbergen van Henegouwen GMJ, Chanal JL.Photopharmacology of the tranquillizer chlordiazepoxide in relation to itsphototoxicity. Photochem Photobiol 1983; 38: 177-83.

  23. Bousema MT, Boer J, Kerckhoffs HPM. Lokale beschermingtegen ultraviolette straling. NedTijdschr Geneeskd 1986; 130: 1351-4.

  24. Anonymus. Farmacotherapeutisch Kompas 1986. Amstelveen:Centrale Medisch Pharmaceutische Commissie van de Ziekenfondsraad 1986:454.

  25. Akin FJ, Rose III AP, Chamness TW, Marlowe E. Sunscreenprotection against drug-induced phototoxicity in animal models. Toxicol ApplPharmacol 1979; 49: 219-24.

  26. Polano MK. Topical skin therapeutics. Edinburgh:Churchill Livingstone 1984: 92.

  27. McEvoy GK, McQuarrie GM. Drug Information 85. Bethesda:American Society of Hospital Pharmacists, 1985; 279: 1662-5.

  28. Weelden H van. Lichtonderzoek en therapie bijlichtdermatosen. Modern Med 1985; 9: 739-46.

  29. Anonymus. USP DI volume II advice for the patient. 5thed. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 1985.

  30. Anonymus. Repertorium 8586. Utrecht: Nefarma,1985.

Auteursinformatie

Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Documentatie- en Informatiedienst, Alexanderstraat 11, 2514 JL 's-Gravenhage.

Dr.P.A.G.M.de Smet, apotheker.

Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen, Rijswijk.

Dr.C.P.H.van Dijke.

Contact dr.P.A.G.M.de Smet

Gerelateerde artikelen

Reacties

W.G.
van Ketel

Amsterdam, november 1986,

In het lezenswaardige artikel van De Smet en Van Dijke wordt het begrip fotosensibilisatie gehanteerd voor lichtovergevoeligheid, die kan berusten op fototoxiciteit of fotoallergie (1986;1899-902). In de dermatologische literatuur wordt echter het begrip sensibilisatie (E: ‘sensitization’) met name gebruikt voor het overgevoelig worden voor één of meerdere stoffen via een immunologisch mechanisme.1 Sensibiliserende stoffen (E: ‘sensitizers’) zijn dan synoniem met allergenen.1 Bij ‘delayed-type’ allergische reacties (type IV-reacties zoals allergisch contacteczeem) is een patiënt gevoelig (E: ‘sensitized’) voor één of meerdere stoffen. Bij het immunologische mechanisme, dat bij allergisch contacteczeem van betekenis is, is sprake van ‘gesensibiliseerde’ lymfocyten en het ontstaan van ‘memory cells’. Ook in immunologische leerboeken wordt een type IV-reactie weergegeven als ‘delayed-type sensitivity’.2 In de dierexperimentele geneeskunde wordt onder sensibiliseren verstaan het overgevoelig maken van proefdieren door o.a. inspuiten van allergenen, dus via een immunologisch mechanisme.3

Zodra nu de factor zonlicht een medebepalende factor is van overgevoeligheidsreacties worden in het algemeen (dus niet alleen door De Smet en Van Dijke) ook fototoxische reacties onder het begrip fotosensibilisatie gerekend. Dit is onzes inziens inconsequent en verwarrend. In een overzicht betreffende de terminologie van contact-dermatitis wordt een juiste formulering weergegeven:1 ‘Photoreaction is a reaction dependent upon the transformation of a substance into an irritant or an allergen by irradiation with light’. Dan wordt onderscheid gemaakt in ‘phototoxicity (non-immunological)’ en ‘photosensitivity or photo-allergy (immunological state)’. In het Nederlands zou men dan kunnen gebruiken fotoreactiviteit of lichtovergevoeligheid in plaats van fotosensibilisatie. Het begrip sensibilisatie (E: ‘sensitivity’) kan dan gereserveerd blijven voor immunologische gemedieerde reacties ook in geval licht hierbij een rol speelt.

W.G. van Ketel
D.P. Bruynzeel
Literatuur
  1. Wilkinson DS, Fregert S, Magnusson B, et al. Terminology of contact dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1970; 50: 282-97.

  2. Roitt HJ, ed. Essential immunology. Oxford: Blackwell, 1980: 217.

  3. Polak L. Immunological aspects of contact sensitivity. Basel: S Karger, 1980: 6.

P.A.G.M.
de Smet

's-Gravenhage, december 1986,

Wij zijn Van Ketel en Bruynzeel zeer erkentelijk voor hun opmerkingen. In ons beknopte overzicht kon voor een semantische beschouwing geen plaats worden ingeruimd. Zoals de briefschrijvers zelf al aangeven, hebben wij onze woordkeuze afgestemd op de gebruikelijke terminologie, te weten ‘photosensitivity’ in Angelsaksische handboeken en ‘fotosensibilisatie’ in de Nederlandstalige literatuur.1-4

Het probleem van een weinig eenduidige naamgeving blijft niet beperkt tot de zojuist aangehaalde dermatologische referenties, maar strekt zich ook uit tot medische woordenboeken. In Angelsaksische uitgaven worden de begrippen ‘sensitivity’, ‘sensibilization’ en ‘sensitization’ afzonderlijk gedefinieerd, waarbij uitsluitend in de definitie van de laatste term is opgenomen dat het om een immunologisch proces gaat. Hieraan wordt echter toegevoegd dat de termen ‘sensibilization’ en ‘sensitization’ synoniem kunnen zijn.56 Met andere woorden, de term ‘sensibilization’ zou volgens deze woordenboeken zowel in ruime zin als in een meer beperkte, immunologische betekenis kunnen worden uitgelegd. Dat dit tot begripsverwarring kan leiden, zal niemand verbazen.

Het voorstel dat Van Ketel en Bruynzeel doen, roept bij ons de volgende vraag op: is het consequent om wél het begrip ‘fotosensibilisatie’ en niet de term ‘lichtovergevoeligheid’ voor allergische vormen van fotoreactiviteit te reserveren? De term ‘overgevoeligheid’ wordt bijvoorbeeld in de index van de ‘Classificatie van ziekten’ gelijkgesteld aan ‘allergie’, zodat aan het gebruik ervan voor niet-immunologische processen hetzelfde bezwaar lijkt te kleven dat Van Ketel en Bruynzeel tegen ‘sensibilisatie’ als meer algemeen begrip aanvoeren.7

P.A.G.M. de Smet
Literatuur
  1. Cronin E. Contact dermatitis. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1980: 415.

  2. Bruinsma W. A guide to drug eruptions. 3rd ed. Oosthuizen: De Zwaluw, 1982: 43.

  3. Nater JP, Groot AC de. Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology. 2nd ed. Amsterdam: Elsevier, 1985: 109.

  4. Baart de la Faille H. Fotodermatosen. In: Jansen LH, ed. Huid- en geslachtsziekten. 2nd ed. Utrecht: Bohn, Scheltema & Holkema, 1980: 326-42.

  5. Anonymus. Dorland's illustrated medical dictionary. 25th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1974: 1399.

  6. Landau SI, ed. International dictionary of medicine and biology. Volume III. New York: John Wiley & Sons, 1986: 2572.

  7. Anonymus. Classificatie van ziekten 1980. Deel 2: Alfabetisch. Utrecht: Stichting Medische Registratie, 1981: 539.