Fatale intoxicatie met nicotine voor e-sigaret

Klinische praktijk
Douwe H. van der Meer
Arianna D. Pranger
Ilse Jansen
Erik B. Wilms
Hans Kieft
Jan Gerard Maring
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1591
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

Sinds een aantal jaar is de elektronische sigaret (e-sigaret) in opkomst. De vullingen voor deze e-sigaretten bevatten hoge concentraties nicotine, die bij een inname fataal kunnen zijn.

Casus

Een 42-jarige man belandde op de Intensive Care na een hartstilstand. De patiënt had vloeibare nicotine ingenomen, afkomstig uit zeer geconcentreerde nicotinevullingen voor e-sigaretten. Het ambulancepersoneel trof patiënt aan zonder hartritme; na hartmassage en toediening van adrenaline kwam het ritme terug. Bij opname in het ziekenhuis bleek de nicotinespiegel hoog: 3,0 mg/l (referentiewaarden voor een roker zijn 0,01-0,05 mg/l) en zijn neurologische status slecht. Patiënt kreeg een symptomatische behandeling maar overleed uiteindelijk aan postanoxische encefalopathie.

Conclusie

Nicotinevullingen voor e-sigaretten bevatten hoge concentraties nicotine, wat bij een intoxicatie kan leiden tot ritmestoornissen en uiteindelijk een circulatie-arrest. Omdat enkele milliliters al dodelijk kunnen zijn, dienen intoxicaties met nicotinevullingen als potentieel levensbedreigend te worden beschouwd.

Leerdoelen

  • In de vullingen voor e-sigaretten kunnen hoge concentraties nicotine voorkomen.
  • Inname van enkele milliliters van de vullingen voor e-sigaretten kan al dodelijk zijn.
  • Intoxicatie met nicotinevloeistof kan snel leiden tot hoge nicotinespiegels waardoor mogelijk fatale hartritmestoornissen ontstaan.
  • De behandeling van nicotinevergiftiging is symptomatisch; mogelijk draagt toediening van actieve kool bij aan de eliminatie.

Inleiding

Elektronische sigaretten (e-sigaretten) zijn de afgelopen jaren flink in populariteit gestegen. Inmiddels zijn in de literatuur ook al enkele patiënten beschreven met intoxicaties met de nicotinevullingen voor deze e-sigaretten.1-3 Tot nu toe kwamen nicotine-intoxicaties voornamelijk voor als kinderen per ongeluk sigaretten opaten, of wanneer een patiënt een suïcidepoging deed met nicotine-houdende pesticiden.4 Wij beschrijven hier de symptomen, de behandeling en het ziektebeloop van een patiënt die bewust de inhoud van een nicotinevulling voor een e-sigaret had ingenomen en daaraan overleed.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een 42-jarige man, bekend met een bipolaire stoornis, werd opgenomen in ons ziekenhuis na een hartstilstand. In het uur voorafgaand aan de collaps had de man zijn omgeving verteld dat hij ‘vergif’ had ingenomen, waarop de omstanders de hulpdiensten belden. Het ambulancepersoneel trof de patiënt 4 min later aan met een EMV-score van 1-1-1 en een asystolie. Tijdens de reanimatie die 10 min duurde werd patiënt geïntubeerd en hij kreeg intraveneus 3 maal 1 mg adrenaline toegediend. Hierop keerde de spontane circulatie terug. Omdat het ecg forse ST-depressies aangaf in II, III, AVF en V4 t/m V6 werd 500 mg acetylsalicylzuur en 5000 IE heparine intraveneus toegediend.

Bij aankomst op de Spoedeisende Hulp was patiënt hemodynamisch stabiel, zijn ecg genormaliseerd en de concentratie hartenzymen in zijn bloed niet verhoogd. De EMV-score was nog steeds 1-1-1 (geïntubeerde patiënt). Tevens vielen myokloniëen op van beide benen en de linkerarm. Een CT-scan van de hersenen toonde een geringe zwelling van het brein. Bij oriënterend bloedonderzoek viel alleen op dat patiënt een lage pH-waarde had van 7,02 (referentiewaarde: 7,35-7,45), een hoog PCO2 van 9,1 kPa (4,7-6,4) en een hoge lactaatwaarde van 10,7 mmol/l (0,5-2,2), wat werd gecorrigeerd.

Patiënt werd opgenomen op de Intensive Care. Naast de ondersteunende maatregelen dienden wij herhaaldelijk actieve kool toe om verdere absorptie van de nog onbekende ingenomen vloeistof te verminderen.

In het laboratorium werden zowel plasma, urine als de ingenomen vloeistof onderzocht. De roze-oranje stroperige vloeistof zat in een klein donkerbruin glazen flesje zonder etiket. De urinescreening voor ‘drugs of abuse’ testte positief voor cannabis, maar dit verklaarde de symptomen niet. Bij de GHB-bepaling viel op dat de vloeistof veel glycerol bevatte, een oplosmiddel voor nicotinevullingen. Uitgebreide screening met massaspectrometrie toonde uiteindelijk nicotine aan; het bleek om nicotinevulling voor e-sigaretten te gaan. De nicotinespiegel in het plasma 1,5 h na inname bleek extreem hoog: 3,0 mg/l (referentiespiegels voor een roker: 0,01-0,05 mg/l).5

In de daaropvolgende dagen zagen we geen verbetering van het neurologisch beeld. De nicotinespiegel was 25 h na inname niet meer meetbaar. Het elektro-encefalogram toonde het beeld van postanoxische encefalopathie. De controle CT-scan liet nog altijd een globale zwelling van het brein zien. Wij beschouwden de prognose infaust, waarop we een abstinerend beleid afspraken. Patiënt overleed 8 dagen nadat hij de nicotine had ingenomen.

Beschouwing

Wij beschrijven een hartstilstand buiten het ziekenhuis bij een hoge nicotinespiegel, direct na inname van vloeibare nicotine afkomstig uit een nicotinevulling voor e-sigaretten. Aangezien er maar korte tijd verstreek tussen inname en de hartstilstand is het aannemelijk dat de nicotine heeft geleid tot een hartritmestoornis met uiteindelijk een hypoxisch circulatie-arrest. Een link tussen nicotine-intoxicaties en een circulatie-arrest is inmiddels enkele malen beschreven, waarbij bij alle patiënten hoge nicotinespiegels werden gemeten (1-4 mg/l).6,7

Kinetiek en spiegelbepaling

Nicotine wordt na ingestie snel geresorbeerd via het mond- en darmslijmvlies. De biologische beschikbaarheid na orale inname is 20-45%.5 De halfwaardetijd is kort: 2 h. In de praktijk wordt daarom de metaboliet cotinine bepaald als marker voor nicotinegebruik, omdat deze stof een langere halfwaardetijd heeft. Het is vaak niet direct mogelijk om de nicotine- en cotininespiegels te bepalen. Ook een bepaling achteraf geeft echter een indicatie van de ingenomen hoeveelheid nicotine en daarmee van de potentiële ernst van de intoxicatie. Vanwege de snelle opname en de korte halfwaardetijd is binnen 0,5 tot 1,5 h na inname van nicotine het maximale effect te verwachten. Indien in deze periode geen ernstige symptomen optreden, kan de inname van een toxische hoeveelheid worden uitgesloten.8

Werkingsmechanisme en klinische verschijnselen

Nicotine werkt door binding aan de nicotinerge acetylcholinereceptoren die zijn gelokaliseerd in het centrale zenuwstelsel, de autonome ganglia en de motorische eindplaten. In de autonome ganglia bevinden de nicotinereceptoren zich in de synaps tussen pre- en postganglionaire neuronen van zowel het sympathische als het parasympatische zenuwstelsel.9

De dosis-responsrelatie van nicotine is complex; lichte tot matige intoxicaties zijn te herkennen aan misselijkheid en braken, geïnduceerd door binding aan nicotinereceptoren in het braakcentrum en door irritatie van slijmvliezen. Verder zijn hypertensie en tachycardie kenmerkend omdat nicotine een stimulerend sympathisch effect heeft doordat het aan centrale nicotinereceptoren en chemoreceptoren op het hart bindt.

Bij ernstige intoxicaties kunnen hoge nicotineconcentraties centraal leiden tot convulsies en coma. Nicotine zorgt voor voortdurende membraandepolarisatie in de autonome ganglia waardoor een ganglionblokkade ontstaat, wat resulteert in hypotensie, bradycardie en - zoals bij onze patiënt - aritmieën. Hetzelfde mechanisme leidt via de nicotinereceptoren op de motorische eindplaten tot myoklonieën.9

Omdat nicotine zo snel in het lichaam wordt opgenomen is de behandeling van nicotine-intoxicaties voornamelijk symptomatisch. Vermoedelijk heeft nicotine ook een enterohepatische kringloop. Herhaald toedienen van actieve kool kan de eliminatie daarom mogelijk versnellen.

Concentratie nicotine in vullingen en regelgeving

Uit de analyse van de vloeistof die onze patiënt had ingenomen, bleek dat het ging om een zeer geconcentreerde nicotine-oplossing (450 mg/ml). Nicotine in dit soort concentraties wordt online verkocht als ‘do it yourself’-navulvloeistof en dient vóór gebruik te worden verdund. Naar schatting nam onze patiënt enkele milliliters van deze vloeistof in, wat overeenkomt met enkele grammen nicotine. Dit is vele malen hoger dan de aangenomen dodelijke dosis van 6,5-13 mg/kg, of 500-1000 mg voor een volwassene.10 Nieuwe regelgeving in de Europese Unie limiteert de reguliere verkoop van navullingen tot concentraties van maximaal 20 mg/ml met een volume van 10 ml waardoor één vulling maximaal 200 mg bevat. Online zijn echter nog altijd hogere concentraties verkrijgbaar.

Conclusie

Met de introductie en populariteit van e-sigaretten is vloeibare nicotine laagdrempelig verkrijgbaar. Geconcentreerde oplossingen bedoeld om zelf te verdunnen zijn extra risicovol: enkele milliliters kunnen al een dodelijke dosis nicotine bevatten. Met nieuwe Europese regelgeving verdwijnen hoge concentraties mogelijk van de markt. Toch is het aan te raden om intoxicaties met nicotinevullingen nog steeds als potentieel levensbedreigend te beschouwen.

In deze serie publiceren wij artikelen over roken. De onderwerpen lopen uiteen van de gezondheidseffecten van roken tot de kosten voor de samenleving en de preventie van roken onder jongeren.

Literatuur

  1. Schipper EM, de Graaff LC, Koch BC, et al. A new challenge: suicide attempt using nicotine fillings for electronic cigarettes. Br J Clin Pharmacol. 2014;78:1469-71. Medlinedoi:10.1111/bcp.12495

  2. Eberlein CK, Frieling H, Köhnlein T, Hillemacher T, Bleich S. Suicide attempt by poisoning using nicotine liquid for use in electronic cigarettes. Am J Psychiatry. 2014;171:891. Medlinedoi:10.1176/appi.ajp.2014.14030277

  3. Cervellin G, Luci M, Bellini C, Lippi G. Bad news about an old poison. A case of nicotine poisoning due to both ingestion and injection of the content of an electronic cigarette refill. Emergency Care Journal. 2013;9:18. doi:10.4081/ecj.2013.e18

  4. Hulzebos CV, Walhof C, de Vries TW. Accidentele inname van sigaretten door kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:2569-71 Medline.

  5. Hukkanen J, Jacob P III, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev. 2005;57:79-115. Medlinedoi:10.1124/pr.57.1.3

  6. Chen BC, Bright SB, Trivedi AR, Valento M. Death following intentional ingestion of e-liquid. Clin Toxicol (Phila). 2015;53:914-6. Medlinedoi:10.3109/15563650.2015.1090579

  7. Sanchez P, Ducassé JL, Lapeyre-Mestre M, et al. Nicotine poisoning as a cause of cardiac arrest? J Toxicol Clin Toxicol. 1996;34:475-6. Medlinedoi:10.3109/15563659609013822

  8. Benowitz NL, Jacob P III, Denaro C, Jenkins R. Stable isotope studies of nicotine kinetics and bioavailability. Clin Pharmacol Ther. 1991;49:270-7. Medlinedoi:10.1038/clpt.1991.28

  9. Zevin S, Gourlay SG, Benowitz NL. Clinical pharmacology of nicotine. Clin Dermatol. 1998;16:557-64. Medlinedoi:10.1016/S0738-081X(98)00038-8

  10. Mayer B. How much nicotine kills a human? Tracing back the generally accepted lethal dose to dubious self-experiments in the nineteenth century. Arch Toxicol. 2014;88:5-7. Medlinedoi:10.1007/s00204-013-1127-0

Auteursinformatie

Isala, Zwolle.

Afd. Klinische Farmacie: D.H. van der Meer MSc en A.D. Pranger MSc, aiossen ziekenhuisfarmacie; dr. J.G. Maring, ziekenhuisapotheker.

Afd. Intensive Care: I. Jansen MSc, anios intensive care; dr. H. Kieft, internist-intensivist.

Contact D.H. van der Meer MSc

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Douwe H. van der Meer ICMJE-formulier
Arianna D. Pranger ICMJE-formulier
Ilse Jansen ICMJE-formulier
Erik B. Wilms ICMJE-formulier
Hans Kieft ICMJE-formulier
Jan Gerard Maring ICMJE-formulier
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Roken

Reacties

Roel
Fresow

27 oktober 2017 - 14:47

De in dit artikel beschreven dosis van 450 mg/ml nicotine komt nergens in de wereld voor als "do it yourself" e-sigaret vloeistof. In Europa -en dus ook in Nederland- is de maximale nicotineconcentratie voor e-sigaretten bij wet gemaximaliseerd tot 20 mg/ml. De door u beschreven intoxicatie komt dus zeer waarschijnlijk niet door een e-sigaret vulling en zal in Europa -of in Nederland- nooit kunnen voorkomen. Ik pleit ervoor waakzaam te zijn om e-sigaretten op dergelijke suggestieve wijze in een verdomhoekje te plaatsen, aangezien dit alternatief voor de alternatieve tabak vele malen minder schadelijk is en veel volwassen rokers kan helpen hun nicotineverslaving te verminderen of zelfs te stoppen. Overigens net zoals de nicotinekauwgums, de nicotinesprays en de nicotinepleisters dat kunnen doen, welke ook vrij verkrijgbaar zijn.

Roel Fresow, plastisch chirurg

Belangenverstrengeling: Roel Fresow is voorzitter van de Esigbond en directeur-aandeelhouder van Smokestick Producten en Elektronische sigaretten, die o.a. door Jumbo verkocht worden [redactie; informatie LinkedIn]

Antoinette
van Riel

30 oktober 2017 - 22:39

Wij hebben deze casuïstiek van collega Van der Meer et al met belangstelling gelezen en goed dat deze fatale intoxicatie na inname van een nicotinevloeistof met een extreem hoge nicotineconcentratie beschreven is. Wij delen de conclusie dat nicotine een potentieel dodelijke stof is en dat voorzichtigheid geboden is na intentionele inname van nicotinehoudende producten, inclusief navulvloeistoffen voor e-sigaretten (e-liquids).Op grond van onze ervaring met nicotine navulvloeistoffen geven wij graag enkele aanvullingen.

Voor de snelle lezer wordt in het artikel van Van der Meer de indruk gewekt dat alle navulvloeistoffen voor e-sigaretten gevaarlijk hoge concentraties nicotine bevatten. De meeste commercieel verkochte kant-en-klare e-liquids bevatten echter een veel lagere concentratie nicotine dan de 450 mg/mL in het preparaat waarover het artikel bericht, meestal zo’n 18-30 mg/mL.

Uit meldingen van artsen aan het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) blijkt dat deze kant-en-klare e-liquids een stuk minder gevaarlijk zijn. In totaal heeft het NVIC sinds 2012 226 vragen over e-liquids ontvangen via haar 24/7 informatietelefoon. Dit betreft vooral gevallen van accidentele blootstelling aan e-liquids, waarbij gebruikers tijdens het navullen of door lekkage van de e-sigaret onbedoeld wat pure e-liquid binnen krijgen. Ook komt het voor dat kinderen per ongeluk een navulflesje te pakken krijgen en hier een slokje uit nemen. De meest gerapporteerde symptomen bij deze accidentele blootstellingen waren hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en transpireren. Daarnaast waren er 64 gevallen van intentionele inname van een e-liquid in het kader van een tentamen suïcidii. Bij deze intoxicaties werden soms ernstigere symptomen waargenomen, onder meer tremoren, tachycardie, bradycardie, ECG-afwijkingen en hypotensie. Over blootstelling aan hoog-geconcentreerde nicotine-vloeistoffen die eerst nog door de gebruiker verdund moeten worden voorafgaand aan het gebruik als e-liquid, ontving het NVIC geen meldingen.

Samenvattend zijn met name intentionele innames van e-liquids risicovol en is het raadzaam om deze patiënten ter observatie op te nemen indien een potentieel toxische dosis is ingenomen. Na accidentele blootstelling aan kleine hoeveelheden van een kant-en-klare e-liquid blijven de symptomen doorgaans mild en is ziekenhuisopname niet noodzakelijk. Het NVIC kan behulpzaam zijn bij het inschatten van de ernst van de intoxicatie (www.vergiftigingen.info of 030-274 8888).

AJHP (Antoinette) van Riel (MSc, toxicoloog (ERT)), EJ (Lies) Scholtens (BSc), IC (Iris) van Sommeren-de Potter (BSc) en I (Irma) de Vries (internist, toxicoloog (ERT)), allen NVIC/UMCU, Utrecht.

Douwe
Meer

6 november 2017 - 08:35

Graag reageren wij op de reacties van collega Fresow en van Riel. De gerapporteerde sterkte van 450 mg/ml nicotine zou volgens collega Fresow géén vloeistof voor e-sigaretten zijn, omdat deze sterkte niet zou worden verkocht. Echter, de originele sterkte van deze e-sigaretten vloeistof betrof waarschijnlijk 500 mg/ml nicotine, een sterkte die online nog altijd in Europese webwinkels is te vinden. Doordat de nicotine is opgelost met het zeer hygroscopische glycerol, zoals ook is gemeten in ons laboratorium, trekt de oplossing water aan waardoor de concentratie lager uit kan vallen (1). Daarnaast is de kwaliteit en de controle daarop van deze producten beperkt, waardoor een verschil in aangeprezen en daadwerkelijke concentratie goed mogelijk is. 

Wat betreft de ernst van intoxicaties met vullingen voor e-sigaretten, is de reactie van collega van Riel een welkome aanvulling. Vergelijkbare casuïstiek met nicotinevullingen in lagere concentraties, zoals verkrijgbaar in de winkel, zijn veelal milder van aard. Het blijft echter niet ondenkbaar dat een casus als de onze zich kan herhalen. Zo overleed  een 24 jarige vrouw na inname van 2 flacons à 15 ml nicotinevloeistof (100 mg/ml) aan de gevolgen van een hartstilstand (2). Ondanks dat deze sterkte en dosering nog altijd hoger is dan de 10 ml navullingen met 20 mg/ml nicotine, kan ook daarmee al snel een toxische dosis worden ingenomen. Zoals van Riel reeds benoemd zijn het met name de intentionele innames waarbij men alert moet zijn.

namens alle co-auteurs,

Douwe H. van der Meer, ziekenhuisapotheker i.o.​

1. Bouwman-Boer Y., Brun P., Oussoren C., Tel R. Woerdenbag H. Recepteerkunde. 5e herziene druk, 2009; pag. 411-412  
2. Chen BC, Bright SB, Trivedi AR, Valento M. Death following intentional ingestion of e-liquid. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(9):914-916.