Fatale epidermale necrose door methotrexaatgebruik

Patiënt, een 53-jarige Oekraïense vrouw die sinds vier jaar bekend was met psoriasis, kwam op de Spoedeisende Hulp met zeer pijnlijke, bloedende huidafwijkingen over het gehele lichaam. De huidafwijkingen waren sinds enkele dagen aanwezig. Tevens was er sprake malaise en collapsneiging. De patiënte verbleef sinds enkele maanden in Nederland nadat zij haar thuisland was ontvlucht. Er was een volledige taalbarrière. Behalve de huidafwijkingen was er geen evident infectiefocus, noch waren er b-symptomen, zoals koorts, onverklaard gewichtsverlies, nachtzweten, of jeuk.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een pijnlijke, hemodynamisch stabiele vrouw zonder koorts. Verspreid over het gehele lichaam werden multipele, scherp begrensde, nummulaire tot handpalmgrote, polycyclische, vurig erythemateuze, erosieve plaques gezien (figuur 1a). Deze afwijkingen leken uitsluitend aanwezig in huidgebieden die eerder al door psoriasis waren aangedaan. Ook zagen we erosies op het gehemelte (figuur 1b). De huid rond de erosies was niet aangedaan. De patiënte had geen vesikels of bullae en het teken van Nikolsky was negatief. Het overige lichamelijk onderzoek was niet afwijkend; er was geen sprake van conjunctivitis.

Figuur 1

Huid- en slijmvliesreactie bij methotrexaattoxiciteit

Bloedonderzoek liet een leukopenie zien van 1,3 x 109/l (referentiewaarde: 4-10), een neutropenie van 0,61 x 109/l (referentiewaarde: 1,5-7,5), een lymfopenie van 0,63 x 109/l (referentiewaarde: 1,0-3,5) en een monocytopenie van 0,01 x 109/l (referentiewaarde: 0,1-1,0); de CRP-concentratie was 176 mg/l (referentiewaarde: < 5). De nier- en leverfunctiewaarden waren ongestoord.

De patiënte werd sinds vier jaar in Oekraïne behandeld vanwege psoriasis met methotrexaat (MTX) in onbekende dosering. Het bleef onduidelijk via welke instantie zij de diagnose had gekregen en door wie ze was behandeld. Behalve MTX gebruikte ze sinds enkele dagen ibuprofen en clobetasolecrème vanwege verergering van de psoriasis.

De patiënte had de voorgaande maanden geen MTX gebruikt. Nadat zij onlangs een levering uit Oekraïne had ontvangen, had zij het MTX-gebruik hervat. De patiënte meende voorheen driemaal daags 2,5 mg te gebruiken. Een week vóór het SEH-bezoek was ze begonnen met MTX; ze had op eigen initiatief de dosering verhoogd naar viermaal daags 2,5 mg. De foliumzuurtabletten waren al zes maanden op. Daarom was de patiënte niet opnieuw met foliumzuur begonnen.

Op basis hiervan was onze werkdiagnose ‘MTX-toxiciteit’. Differentiaaldiagnostisch dachten we aan Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse (SJS/TEN), psoriasis met secundaire infectie, een geneesmiddelgeïnduceerde pemfigus, een cutaan T-cellymfoom of een andere maligniteit.

Een thoraxfoto liet geen infiltraat zien, urineonderzoek was niet afwijkend en een keelswab was negatief voor virale verwekkers. De folaatconcentratie was verlaagd (4,8 nmol/l; referentiewaarde: > 5,2). We bepaalden geen MTX-spiegel vanwege twijfel over het klinisch nut hiervan. Histopathologisch onderzoek van een huidbiopt liet een volledige epidermale necrolyse zien met een spaarzaam gemengdcellig perivasculair infiltraat in de dermis, passend bij SJS/TEN.

Na afname van bloed- en wondkweken namen we de patiënte op. We dienden haar intraveneus vocht toe, pijnstilling en folinezuur in een dosering van viermaal daags 15 mg. Tevens behandelden we de patiënte met flucloxacilline vanwege eventuele secundaire impetiginisatie. We verrichten wondzorg volgens adviezen van een brandwondencentrum.

Desondanks verslechterde de conditie van de patiënte en ontwikkelde zij een pancytopenie met nier- en leverinsufficiëntie. Na vier dagen op de verpleegafdeling ontstond een therapie-refractaire shock, waarop de patiënte werd opgenomen op de afdeling Intensive Care. De lactaatconcentratie was 4,9 mmol/l (referentiewaarde: < 2,2). In een recente wondkweek groeide een groep A-streptokok.

Op basis van de werkdiagnose ‘toxischeshocksyndroom’ begonnen we met penicilline, clindamycine en intraveneuze immunoglobuline. De folinezuurdosering verhoogden we naar 1200 mg per dag. De MTX-spiegel was op dat moment < 0,10 μmol/l (de laagst meetbare waarde van de gebruikte test).

Op de Intensive Care-afdeling werd de patiënte kortdurend gereanimeerd en geïntubeerd. Daarna ging zij snel achteruit en is ze uiteindelijk overleden.

Beschouwing

MTX is een foliumzuurantagonist met een anti-inflammatoir, cytostatisch en immunosuppressief effect.1-4 Het middel werkt door competitieve inhibitie van het enzym dihydrofolaatreductase, waardoor de omzetting van foliumzuur (synthetische vitamine B11) in dihydrofolaat en tetrahydrofolaat wordt geremd. Deze stoffen spelen een essentiële rol in de DNA-synthese en celdeling (figuur 2).

Figuur 2

Methotrexaat en het foliumzuurmetabolisme

MTX wordt in hoge doseringen gebruikt als chemotherapeuticum bij de behandeling van verschillende maligniteiten, extra-uteriene graviditeiten, molazwangerschappen en trofoblastische neoplasmata.1 In lagere doseringen (5-30 mg per week) wordt MTX toegepast als immunosuppressivum, onder andere bij ernstige therapieresistente psoriasis, reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Voor deze indicaties wordt MTX éénmaal per week gebruikt.3-7 Ter preventie van bijwerkingen en toxiciteit wordt daarnaast foliumzuur voorgeschreven in een dosering van 5-10 mg per week.5

Bijwerkingen en toxiciteit

Veelvoorkomende lichte bijwerkingen van MTX zijn misselijkheid, diarree, hoofdpijn, vermoeidheid en een verminderde eetlust gedurende de eerste 24-48 uur na inname. Mucositis van mond- of darmslijmvlies is een vroege bijwerking, die wordt gezien bij circa 10% van de MTX-gebruikers. Ook exantheem, erytheem, urticaria en jeuk komen regelmatig voor (1-10%).5 In zeldzame gevallen kunnen ernstige bijwerkingen ontstaan, zoals leverenzymafwijkingen, nierfunctiestoornissen en beenmergdepressie.3

MTX-toxiciteit kan zich op zeer uiteenlopende manieren uiten. Dit varieert van gastro-intestinale klachten, hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, myelumsuppressie en sepsis tot multiorgaanfalen.1,2,5-8 Toxiciteit hangt veelal samen met overdosering, maar doet zich ook voor bij therapeutische doseringen.1,7,9 Ook kan MTX-toxiciteit optreden bij een korte gebruiksduur van enkele dagen tot een week.2,4,10

Cutane toxiciteit

Onze patiënte kwam in eerste instantie bij ons met slijmvlies- en huidtoxiciteit en myelumsuppressie in de vorm van een leukopenie. De epidermale necrose en loslating die wij zagen is zeer zeldzaam bij MTX-gebruik; er zijn slechts enkele tientallen patiënten beschreven met dit beeld.4,9,10 De exacte ontstaanswijze is onbekend, maar er wordt gedacht dat MTX-toxiciteit leidt tot keratinocytdystrofie.2

Cutane MTX-toxiciteit is eerder beschreven bij patiënten met psoriasis. De hypothese is dat de psoriatiforme epidermis vanwege de verhoogde celdeling extra gevoelig is voor MTX.10

Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse

Wij dachten bij onze patiënt differentiaaldiagnostisch aan een Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN). Dit zijn twee uitingen van een spectrum van necrose en loslating van het huidepitheel. Ze ontstaan meestal als reactie op een geneesmiddel. Bij SJS is < 10% van het lichaamsoppervlak aangedaan; bij TEN is dat > 30%, doorgaans met systemische symptomen en een hoog risico op sterfte.

SJS/TEN heeft zowel klinisch als histologisch grote overeenkomsten met cutane MTX-toxiciteit. Bij histopathologisch onderzoek wordt zowel bij SJS/TEN als bij MTX-toxiciteit een spaarzaam infiltraat met necrose van de epidermis gezien. MTX-toxiciteit is klinisch te onderscheiden doordat de huidafwijkingen alleen optreden in pre-existente psoriasisplaques; bij SJS/TEN zijn juist grote, onscherp begrensde, voorheen gezonde huidgebieden aangedaan.2,10 Bij onze patiënte bleef de niet-psoriatiforme huid gespaard, zoals te zien was aan de huidafwijkingen met een opvallend scherpe begrenzing (zie figuur 1a).

Daarnaast was het teken van Nikolsky negatief. Dit teken is positief wanneer klinisch gezond ogende huid bij lichte druk of laterale verschuiving loslaat of een blaar vormt, of wanneer een reeds bestaande blaar door druk zijdelings verplaatst kan worden. Een positief Nikolsky-teken past onder andere bij SJS/TEN.2 Ook kan bij SJS/TEN in een vroeg stadium een conjunctivitis gezien worden; bij onze patiënte was dit symptoom afwezig.

Wanneer SJS/TEN wordt veroorzaakt door een geneesmiddel, ontstaan de klachten gemiddeld drie weken nadat de behandeling is begonnen. Bij een recidief ontstaan de klachten eerder. Mede gezien het feit dat onze patiënte in het verleden zonder problemen langdurig MTX had gebuikt, achtten wij SJS/TEN niet waarschijnlijk.

Oorzaken van MTX-toxiciteit

Toxiciteit van MTX kan verschillende oorzaken hebben. Ten eerste is de toedieningsfrequentie van éénmaal per week niet gangbaar en foutgevoelig. Er zijn meerdere patiënten beschreven bij wie een weekdosering dagelijks werd voorgeschreven, wat leidde tot toxiciteit met een dodelijke afloop. Ten tweede is foliumzuursuppletie essentieel; wanneer foliumzuur achterwege wordt gelaten neemt het risico op toxiciteit toe.5 Ten derde kan vertraagde eliminatie van MTX bij een verminderde nierfunctie een rol spelen bij de toxiciteit van het middel. Dit komt met name voor bij patiënten met uitgebreide comorbiditeit, bij gebruik van medicatie die de renale klaring van MTX kan beïnvloeden – bij onze patiënte: ibuprofen –, ofwel bij gebruik van medicatie die ook renaal geklaard wordt – bij onze patiënte: flucloxacilline.1,3,4,6-8

Bij onze patiënte speelden alle drie deze oorzaken een rol. Andere oorzaken, zoals genetisch polymorfisme en leverfalen, waren niet aan de orde.

Behandeling

Bij patiënten met MTX-toxiciteit is de eerste stap van de behandeling om de MTX te stoppen, net als andere geneesmiddelen die een interactie hebben met MTX. Daarnaast is het van belang om zo snel mogelijk folinezuur toe te dienen. MTX verhindert de omzetting van foliumzuur in actieve folaten (zie figuur 2). Folinezuur gaat de competitie aan met MTX om het transport de cel in (competitieve inhibitie). Door folinezuur te geven worden ook de voorraden van folaten weer gevuld en ontstaat er opnieuw een bron voor diverse co-enzymen voor de synthese van nucleïnezuren en eiwitten. Bij MTX-toxiciteit is het essentieel dat het ‘antidotum’ folinezuur (5-formyltetrahydrofolaat) wordt gegeven en niet foliumzuur zelf.8

Bij het vermoeden van toxiciteit door gebruik van MTX in een lage dosering kan op geleide van het klinisch beeld gekozen worden voor folinezuur in een dosering van viermaal daags 15-30 mg. Bij ernstige toxiciteit door een hoge MTX-dosering geldt de begindosering van 1200 mg folinezuur per 24 h via een continu infuus of in losse, kortdurende infusies. Verder kan er in de conjunctivae en de slijmvliezen lokaal een hoge concentratie worden bereikt door toediening van folinezuuroogdruppels en -mondspoeling.8

De folinezuurdosering wordt bijgesteld op geleide van het klinisch beeld en de MTX-spiegel.6,8,9 De folinezuurtherapie wordt voortgezet tot de MTX-spiegel < 50 nmol/l is en er klinisch herstel optreedt. De therapie kan al worden ingezet voordat de MTX-spiegel bekend is; de spiegel speelt wel een belangrijke rol bij het monitoren van de therapie. Daarom is de bepaling van een MTX-spiegel bij opname weldegelijk relevant.

Naast het toedienen van folinezuur is de behandeling gericht op het bevorderen van de excretie van MTX door hydratie en verhoging van de urineproductie.1,2 Om neerslag van 7-hydroxy-MTX te voorkomen kan de urine gealkaliseerd worden met natriumbicarbonaat. Wanneer er een (pre)terminale nierinsufficiëntie ontstaat, kan tijdelijke nierfunctievervangende therapie nodig zijn.8 Verder moet men bedacht zijn op secundaire infecties.8 Er bestaan nog andere behandelopties, maar die vallen buiten het bestek van dit artikel.

Wat had er anders gekund?

Wij hebben onze patiënte in eerste instantie behandeld met folinezuur in een relatief lage dosering. Later hebben wij de folinezuurdosering verhoogd en omgezet naar intraveneuze toediening. Gezien de ernst van de huidafwijkingen was het achteraf bezien wenselijk geweest dat we met een hogere folinezuurdosering waren begonnen en de MTX-spiegel direct bij opname hadden bepaald.

Beste collega’s, epidermale necrolyse in psoriasisplaques en mucositis zijn zeer zeldzame cutane uitingen van acute toxiciteit door methotrexaat (MTX). Dit moet voorkomen worden door foliumzuurprofylaxe bij MTX-gebruik. Door signalen van toxiciteit vroegtijdig te herkennen en het middel direct te stoppen kunnen andere toxische effecten worden voorkomen, zoals beenmergsuppressie, leverfalen en nierfalen. De behandeling bestaat folinezuur in een hoge dosering om MTX te antagoneren, vochttoediening om de eliminatie van MTX te bevorderen en infectiepreventieve wondzorg.