Farmacokinetiek van monoklonale antilichamen

R.J. Keizer
A.D.R. Huitema
C.W.N. Damen
J.H.M. Schellens
J.H. Beijnen
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:683-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Monoklonale antilichamen (MOAB’s) worden vanwege hun hoge specificiteit in toenemende mate therapeutisch ingezet.

- MOAB’s zijn afgeleid van immunoglobulinen en zijn geheel of gedeeltelijk van muriene of humane oorsprong. Ze worden parenteraal toegediend: veelal intraveneus, maar sommige ook subcutaan of intramusculair, waarbij absorptie waarschijnlijk plaatsvindt via het lymfesysteem.

- De verdeling van MOAB’s over de weefsels vanuit de bloedbaan vindt langzaam plaats en wordt bemoeilijkt door de molecuulgrootte, een probleem dat fragmenten van antilichamen (Fab-fragmenten) minder hebben.

- MOAB’s worden afgebroken tot peptiden en aminozuren. Dit proces vindt in vele weefsels in het lichaam plaats, maar waarschijnlijk vooral in epitheelcellen.

- Door verzadigbare binding van het MOAB aan zijn doelwit is de eliminatie vaak dosisafhankelijk (non-lineair).

- Immuunreacties kunnen de eliminatie van antilichamen versnellen, onder andere afhankelijk van de humanisatiegraad.

- Antilichamen en endogene immunoglobulinen worden beschermd tegen eliminatie door binding aan beschermingsreceptoren (‘neonatale Fc-receptor’; FcRn), wat de lange halfwaardetijd (tot wel 4 weken) verklaart.

- Metabole farmacokinetische interacties met andere geneesmiddelen zijn niet gemeld en zijn ook niet te verwachten.

- Wel zullen in de komende jaren MOAB’s met nieuwe doelwitten op de markt komen, terwijl de farmacokinetische eigenschappen van bestaande antilichamen verbeterd zullen worden.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:683-8

Monoklonale antilichamen (MOAB’s) vinden in toenemende mate een therapeutische toepassing, met name op het gebied van de behandeling van kanker, inflammatoire en hematologische aandoeningen. Op dit moment hebben 20 van deze ‘biologicals’ een registratie in de Verenigde Staten en 16 in Europa en Nederland (tabel; www.fda.gov/opacom/7approvl.html; www.emea.eu.int; www.cbg-meb.nl). De hoge specificiteit van deze MOAB’s kan grote voordelen hebben boven bestaande therapieën omdat zo verhoogde effectiviteit gekoppeld kan worden aan vermindering van bijwerkingen. Zo is het geneesmiddel rituximab in de behandeling van patiënten met een non-hodgkinlymfoom als monotherapie én als toevoeging aan chemotherapie succesvol gebleken.

Trastuzumab was het eerste geregistreerde antilichaam gericht tegen solide tumoren en heeft inmiddels zijn effectiviteit bewezen bij borstkanker die positief is voor de humane epidermale-groeifactorreceptor HER2/neu. Naar schatting zijn momenteel zo’n 150 MOAB’s in onderzoek bij patiënten,1 waardoor het te verwachten valt dat de komende jaren regelmatig nieuwe antilichamen beschikbaar komen voor medicamenteuze therapie.

MOAB’s verschillen niet alleen in farmacologisch werkingsmechanisme van klein-moleculaire geneesmiddelen, maar ook in farmacokinetiek en -dynamiek. De complexe en nog onvolledig opgehelderde farmacokinetiek van MOAB’s verschaft bijvoorbeeld een verklaring voor de veelal lange halfwaardetijd (tot enkele weken) van deze middelen. Inzicht in de farmacokinetiek van MOAB’s is van belang voor de ontwikkeling van deze geneesmiddelen en in de klinische praktijk voor het opstellen en bijstellen van doseringen en doseerregimes. In dit overzichtsartikel wordt de farmacokinetiek van MOAB’s besproken.

antilichamen

Monoklonale antistoffen zijn immunoglobulinen en hebben een Y-vormige structuur bestaande uit 2 identieke zware en lichte ketens (figuur 1). Elke keten bestaat uit een constant en een variabel deel. De antigeenbindende regio wordt gevormd door de variabele domeinen van de zware en de lichte ketens (Fv). De constante regio (Fc) is verantwoordelijk voor activatie van het complementsysteem door binding aan effectorcellen zoals ‘natural killer’-cellen en macrofagen via Fc?-receptoren. In het lichaam worden immunoglobulinen geproduceerd door het immuunsysteem; industriële productie vindt onder andere plaats door middel van de hybridoma-techniek.3 4

Bij de mens worden 5 verschillende families immunoglobulinen onderscheiden op basis van molecuulmassa en antigeenbindingscapaciteit, te weten IgA, IgD, IgE, IgG en IgM. Circa 85 van alle antilichamen bij de mens zijn van de IgG-familie. Alle op dit moment geregistreerde therapeutische antilichamen behoren tot deze familie, behalve het antilichaamfragment abciximab. De keuze voor één van de subklassen IgG1, IgG2 of IgG4 in de ontwikkeling van MOAB’s is van belang voor de halfwaardetijd en de effectiviteit van het product, waarbij IgG1 de langste halfwaardetijd heeft (ongeveer 21 dagen).

De momenteel geregistreerde MOAB’s zijn antilichamen van muriene oorsprong (muis), chimere antilichamen (een murien variabel en een humaan constant gedeelte) of gehumaniseerde (een humaan antilichaam met antigeenbindende regio’s van xenogene oorsprong) (zie figuur 1).4 Op dit moment zijn er twee volledig humane monoklonale antilichamen beschikbaar, adalimumab en panitumumab. De oorsprong van het antilichaam is van belang omdat xenogene antilichamen immuunreacties teweeg kunnen brengen door immunogeniteit en daardoor een allergische reactie kunnen veroorzaken. Deze reactie is van invloed op de verdeling over het lichaam en versnelt de eliminatie van toegediende antilichamen, waardoor vaker gedoseerd moet worden. Hoewel de afgelopen jaren vooral gehumaniseerde en volledig humane antilichamen zijn ontwikkeld, kunnen ook deze antilichamen dergelijke reacties veroorzaken. In een recent overzichtsartikel wordt ingegaan op de ontwikkeling en de verbetering van huidige en nieuwe therapeutische antilichamen.5

absorptie van moab’s

De meeste MOAB’s worden parenteraal toegediend, waarbij de intraveneuze route de gangbaarste is. Subcutane of intramusculaire toediening behoort echter ook tot de mogelijkheden, waarbij systemische opname waarschijnlijk plaatsvindt via het lymfesysteem.6 De biologische beschikbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening is vaak lager dan bij kleine moleculen, doordat in de interstitiële vloeistof en het lymfesysteem afbraak plaatsvindt door proteolyse.7 Van de geregistreerde MOAB’s worden er 4 subcutaan toegediend, namelijk adalimumab, efalizumab, alemtuzumab en omalizumab en één intramusculair: palivizumab. Door de grootte en de polariteit van deze middelen en het zure milieu in de maag zullen MOAB’s bij orale toediening niet of zeer weinig worden opgenomen in de circulatie. Recentelijk is het lokaal werkend antilichaam ranibizumab geregistreerd voor intravitreale toediening bij patiënten met leeftijdgebonden maculadegeneratie.

verdeling van moab’s over het lichaam

Door hun grootte en hydrofiliteit kunnen antilichamen zich niet via diffusie vanuit de bloedbaan over weefsels verdelen. Extravasatie vindt waarschijnlijk plaats via convectie, dat wil zeggen met de bloedstroom mee, of in endotheelcellen via pinocytose, dat is opname van kleine vloeistofdeeltjes door middel van instulpingen van de celmembraan.6 De geringe verdelingsvolumen van MOAB’s, die ongeveer gelijk zijn aan het plasmavolume, wijzen op een slechte verdeling over weefsels.

Bij toepassing van MOAB’s in de oncologie worden ook grote verschillen in tumorpenetratie tussen patiënten waargenomen. Dierstudies hebben uitgewezen dat immunoglobulinen zich bij verdeling naar tumorweefsel concentreren in of bij bloedvaten.8 Hoewel de bloedtoevoer naar tumoren vaak groter is dan die naar andere weefsels, kan de verhoogde interstitiële druk in tumoren de distributie van MOAB’s tegenwerken.9 Door ontwikkeling van fragmenten van antilichamen (Fab-fragmenten) die alleen bestaan uit een antigeenbindend deel en hierdoor beter de bloedbaan kunnen passeren, zou dit probleem wellicht ondervangen kunnen worden.

metabolisme en eliminatie van moab’s

MOAB’s worden door hun molecuulgrootte niet of nauwelijks uitgescheiden in de urine, maar afgebroken tot peptiden en aminozuren die weer kunnen worden gebruikt voor de-novosynthese van lichaamseiwitten. Waar in het lichaam exact dit metabolisme van immunoglobulinen plaatsvindt, is nog onduidelijk, maar men neemt aan dat vele weefsels in het lichaam hierbij betrokken zijn en dat met name endotheelcellen hierin een rol spelen.10 11 Ook worden antilichamen afgebroken door fagocytaire cellen van het immuunsysteem via binding van hun Fc-deel aan de Fc?-receptoren op deze cellen.

Doelwitcellen van MOAB’s spelen ook een belangrijke rol in de eliminatie: antilichamen worden na binding geïnternaliseerd en intracellulair gemetaboliseerd. De verzadigbare binding via het variabele deel aan het doelwit-antigen is er de oorzaak van dat MOAB’s vaak een dosisgerelateerde eliminatiesnelheid laten zien.12 Deze non-lineariteit, waarbij bij hogere bloedconcentraties dus een verminderde klaring gezien wordt, wordt bij vele, maar niet bij alle MOAB’s geconstateerd. Bij MOAB’s die binnen de oncologie toegepast worden, is de tumorgrootte vaak gecorreleerd aan de eliminatiesnelheid: een hoger aantal doelwitcellen dat beschikbaar is voor binding van het antilichaam zorgt voor een snellere eliminatie, wat wellicht een hogere dosering en/of doseerfrequentie van het antilichaam nodig maakt.

Betekenis van de ‘neonatale Fc-receptor’

De lange halfwaardetijd van endogeen IgG (23 dagen) ten opzichte van andere plasmaproteïnen en de verhoogde klaring bij hogere concentraties zijn te verklaren uit de binding van IgG aan de zogenaamde neonatale Fc-receptor (FcRn; de aanduiding ‘neonataal’ komt voort uit de rol van deze receptor bij pasgeborenen: hij vergemakkelijkt de resorptie van IgG uit moedermelk in de eerste weken post partum. De receptor wordt ook wel ‘brambell-receptor’ genoemd, naar zijn ontdekker). Deze receptor beschermt de circulerende immunoglobulinen tegen afbraak door binding aan het non-specifieke Fc-gedeelte van het immunoglubuline.10 13 14 ‘Knock-out’-muizen die geen functioneel FcRn kunnen maken, laten een veel lagere eliminatiehalfwaardetijd zien van IgG dan ‘wild-type’-muizen.10 Men neemt aan dat dit beschermingsproces zich in vele weefseltypen, maar met name in endotheelcellen afspeelt.11 15

Binding van IgG aan de FcRn-receptor is volledig pH-afhankelijk, waarbij binding plaatsvindt in een zuur (pH: 6,0-6,5) en niet in een neutraal milieu (pH: 7,0-7,5).16 Men vermoedt dat, na opname van IgG in endotheelcellen, in het licht zure milieu van de endosomen binding plaatsvindt aan de FcRn. Na binding wordt het IgG teruggebracht naar de oppervlakte van de cel, waar het weer afgegeven wordt aan de circulatie (figuur 2). Wanneer IgG niet gebonden wordt, zal het worden afgebroken tot aminozuren door in de cel aanwezige lysosomen. Op deze wijze fungeert de FcRn-receptor dus als beschermer tegen metabolisme en eliminatie van endogeen IgG en van therapeutische MOAB’s.17 Bij toediening van hoge doses MOAB’s kan verzadiging van deze ‘beschermingsreceptor’ optreden, waardoor een verhoogde klaring waargenomen wordt.

Ook is door middel van dit model te verklaren dat de reeds genoemde Fab-fragmenten (fragmenten van antilichamen die geen Fc-deel hebben) veel sneller geklaard worden dan complete antilichamen, aangezien ze de bescherming door het FcRn ontberen, waarbij tevens meespeelt dat deze fragmenten ook renaal geklaard worden.18 Abciximab, dat een recombinant Fab-fragment is, heeft bijvoorbeeld een plasmahalfwaardetijd van slechts 30 min (zie de tabel).

Een voordeel van de Fab-fragmenten is dat ze door hun kleinere grootte dan de MOAB’s beter in staat zijn in weefsels door te dringen. Conjugatie aan polyethyleenglycol (pegylering) of verhoging van de binding aan endogene eiwitten met een lange halfwaardetijd zoals albumine biedt de mogelijkheid om antilichaamfragmenten te produceren die een verlengde halfwaardetijd hebben en beter in tumorweefsel kunnen penetreren dan complete MOAB’s, maar wel hun antigeen-bindingseigenschappen behouden.19 20 Verlenging van de halfwaardetijden van MOAB’s of Fab-fragmenten kan therapeutische voordelen hebben, zoals de mogelijkheid van lagere dosering en verminderde doseerfrequentie. Een lange verblijftijd kan echter ook nadelen hebben wanneer bijwerkingen optreden, zoals cardiotoxiciteit bij trastuzumab.

Momenteel wordt ook de mogelijkheid onderzocht om het Fc-deel van MOAB’s zo te veranderen dat een stabielere binding met het FcRn ontstaat: hierdoor zullen deze minder snel worden afgebroken en langer hun effect kunnen uitoefenen.21 Dit heeft echter nog niet geleid tot de introductie van MOAB’s met verbeterde kinetiek. Wel zijn sinds enige tijd de fusie-eiwitten etanercept en alefacept beschikbaar, waarbij respectievelijk tumornecrosisfactor(TNF)-receptor-2 en leukocytfunctieantigen-3 zijn gekoppeld aan het Fc-deel van IgG, waardoor ze beschermd worden tegen snelle eliminatie. Een andere therapeutische uitbuiting van de FcRn-receptor is juist de competitieve remming van de binding aan FcRn door toepassing van antilichamen die ofwel specifiek gericht zijn tegen FcRn ofwel met een gemodificeerde Fc-regio een stabiele binding met FcRn aan kunnen gaan.22-24 Hierdoor wordt de afbraak van antilichamen versneld waardoor deze wellicht kunnen worden toegepast bij intoxicaties met MOAB’s of in de behandeling van door antilichaam geïnduceerde ziekten zoals lupus erythematodes en myasthenia gravis.

andere factoren die de farmacokinetiek van moab’s beïnvloeden

Naast bovengenoemde mechanismen zijn er andere factoren die een rol spelen in de farmacokinetiek van antilichamen. Wanneer een immuunreactie optreedt, kunnen endogeen gevormde antiglobulinen het toegediende antilichaam binden en zorgen voor een versnelde klaring van dit antilichaam.25 Deze factor is afhankelijk van de mate van humanisatie van het antilichaam, maar ook bij gehumaniseerde MOAB’s kan dit proces plaatsvinden en zorgen voor interindividuele variabiliteit in eliminatiesnelheid. De vorming van antilichamen tegen het MOAB is zo van invloed op de effectiviteit van de behandeling en verhoogt de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen. Over de invloed van demografische variabelen op de farmacokinetiek van MOAB’s is weinig gepubliceerd. Omdat het gewicht van de patiënt van invloed lijkt te zijn op de klaring van het antilichaam, worden de meeste MOAB’s gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht. De oncolytica cetuximab en rituximab worden echter gedoseerd op grond van het lichaamsoppervlak.

bijwerkingen en interacties

De meest voorkomende bijwerkingen van intraveneus toegediende MOAB’s zijn infusiegerelateerde symptomen zoals algehele malaise, koorts en koude rillingen en treden op tijdens of vlak na toediening. De verschijnselen worden vooral bij de eerste toediening gezien en nemen vaak bij volgende toedieningen af. Door insluipend te doseren, een lage infusiesnelheid en het gebruik van premedicatie (pijnstillers, antihistaminica, corticosteroïden) kunnen met infusie samenhangende symptomen verminderd worden. Naast deze infuusgebonden reacties worden MOAB’s in het algemeen goed verdragen. Bij subcutaan of intramusculair toegediende MOAB’s staan lokale reacties als roodheid en jeuk op de voorgrond. Andere mogelijke bijwerkingen van deze middelen zijn divers en vooral afhankelijk van doelwit en werkingsmechanisme. Over bijwerkingen van de TNF-antagonisten (infliximab en adalimumab) is al eerder in dit tijdschrift bericht:26 vooral infecties staan op de voorgrond. Met name voor heractivatie van latent aanwezige tuberculose moet gewaakt worden. Een belangrijke ernstige bijwerking van trastuzumab is cardiotoxiciteit, met name in combinatie met antracyclinen. Bij beide bovengenoemde voorbeelden moet men door de lange halfwaardetijd, tot maanden (trastuzumab blijft tot wel 24 weken na toediening detecteerbaar in de circulatie) na stoppen van de behandeling nog verdacht zijn op deze bijwerkingen.

Geneesmiddelinteracties met MOAB’s lijken niet op te treden, hoewel er aanwijzingen zijn dat methotrexaat de eliminatie van infliximab enigszins kan vertragen, mogelijk door vermindering van de immuunrespons tegen infliximab (ontwikkeling van humane antiglobineantistoffen). De gebruikelijke farmacokinetische interacties via bijvoorbeeld enzymsystemen als het cytochroom P450 zijn niet te verwachten, maar of via andere mechanismen interacties op kunnen treden is nog niet duidelijk.

conclusie

De kinetiek van MOAB’s is complex en afwijkend van die van klein-moleculaire geneesmiddelen. Belangrijkste eigenschappen zijn langzame verdeling van MOAB’s over weefsels en hierdoor het langzame bereiken van hun doelwitcellen, wanneer die zich in weefsels bevinden. Verder is de binding aan het doelwiteiwit van invloed op de farmacokinetiek en worden antilichamen beschermd tegen eliminatie door beschermingsreceptoren (FcRn). Hierdoor zijn halfwaardetijden vaak lang en is de klaring dosisafhankelijk (non-lineair).

Bovengenoemde farmacokinetische aspecten bieden mogelijkheden om de therapie doeltreffender te maken en de toxiciteit te verminderen. Het is dan ook de verwachting dat de komende jaren MOAB’s met nieuwe doelwitten op de markt zullen komen, alsmede bestaande antilichamen met verbeterde farmacokinetische eigenschappen, bijvoorbeeld door het toenemend gebruik van gehumaniseerde of humane MOAB’s.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Reichert JM, Rosensweig CJ, Faden LB, Dewitz MC. Monoclonal antibody successes in the clinic. Nat Biotechnol. 2005;23:1073-8.

  2. Bruïne AP de, Arends JW, Hoogenboom HR. Immunologie in de medische praktijk. XXIV. Expressie van antistoffen op bacteriofagen; mogelijkheden voor in-vitroproductie van humane antistoffen met elke gewenste specificiteit. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:2256-61.

  3. Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975;256:495-7.

  4. Laffly E, Sodoyer R. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after . . . Hum Antibodies. 2005;14:33-55.

  5. Carter PJ. Potent antibody therapeutics by design. Nat Rev Immunol. 2006;6:343-57.

  6. Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93:2645-68.

  7. Baumann A. Early development of therapeutic biologics – pharmacokinetics. Curr Drug Metab. 2006;7:15-21.

  8. Yokota T, Milenic DE, Whitlow M, Schlom J. Rapid tumor penetration of a single-chain Fv and comparison with other immunoglobulin forms. Cancer Res. 1992;52:3402-8.

  9. Heldin CH, Rubin K, Pietras K, Ostman A. High interstitial fluid pressure – an obstacle in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004;4:806-13.

  10. Junghans RP, Anderson CL. The protection receptor for IgG catabolism is the beta2-microglobulin-containing neonatal intestinal transport receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:5512-6.

  11. Ghetie V, Ward ES. FcRn: the MHC class I-related receptor that is more than an IgG transporter. Immunol Today. 1997;18:592-8.

  12. Meijer RT, Koopmans RP, Berge IJ ten, Schellekens PT. Pharmacokinetics of murine anti-human CD3 antibodies in man are determined by the disappearance of target antigen. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:346-53.

  13. Brambell FW. The transmission of immunity from mother to young and the catabolism of immunoglobulins. Lancet. 1966;2(7473):1087-93.

  14. Israel EJ, Wilsker DF, Hayes KC, Schoenfeld D, Simister NE. Increased clearance of IgG in mice that lack beta 2-microglobulin: possible protective role of FcRn. Immunology. 1996;89:573-8.

  15. Borvak J, Richardson J, Medesan C, Antohe F, Radu C, Simionescu M, et al. Functional expression of the MHC class I-related receptor, FcRn, in endothelial cells of mice. Int Immunol. 1998;10:1289-98.

  16. Raghavan M, Bonagura VR, Morrison SL, Bjorkman PJ. Analysis of the pH dependence of the neonatal Fc receptor/immunoglobulin G interaction using antibody and receptor variants. Biochemistry. 1995;34:14649-57.

  17. Ghetie V, Ward ES. Multiple roles for the major histocompatibility complex class I-related receptor FcRn. Annu Rev Immunol. 2000;18:739-66.

  18. Tabrizi MA, Tseng CM, Roskos LK. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov Today. 2006;11:81-8.

  19. Chapman AP, Antoniw P, Spitali M, West S, Stephens S, King DJ. Therapeutic antibody fragments with prolonged in vivo half-lives. Nat Biotechnol. 1999;17:780-3.

  20. Dennis MS, Zhang M, Meng YG, Kadkhodayan M, Kirchhofer D, Combs D, et al. Albumin binding as a general strategy for improving the pharmacokinetics of proteins. J Biol Chem. 2002;277:35035-43.

  21. Hinton PR, Xiong JM, Johlfs MG, Tang MT, Keller S, Tsurushita N. An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life. J Immunol. 2006;176:346-56.

  22. Vaccaro C, Zhou J, Ober RJ, Ward ES. Engineering the Fc region of immunoglobulin G to modulate in vivo antibody levels. Nat Biotechnol. 2005;23:1283-8.

  23. Getman KE, Balthasar JP. Pharmacokinetic effects of 4C9, an anti-FcRn antibody, in rats: implications for the use of FcRn inhibitors for the treatment of humoral autoimmune and alloimmune conditions. J Pharm Sci. 2005;94:718-29.

  24. Yu Z, Lennon VA. Mechanism of intravenous immune globulin therapy in antibody-mediated autoimmune diseases. N Engl J Med. 1999;340:227-8.

  25. DeNardo GL, Bradt BM, Mirick GR, DeNardo SJ. Human antiglobulin response to foreign antibodies: therapeutic benefit? Cancer Immunol Immunother. 2003;52:309-16.

  26. Derksen RAWM, Bijlsma JWJ. De behandeling van chronische ontstekingsziekten met monoklonale antistoffen tegen tumornecrosisfactor: bijwerkingen, contra-indicaties en voorzorgen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:1165-8.

Auteursinformatie

Slotervaartziekenhuis, Ziekenhuisapotheek, Postbus 90.440, 1006 BK Amsterdam.

Hr.R.J.Keizer en mw.C.W.N.Damen: apothekers en onderzoekers; hr.dr.A.D.R.Huitema, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog.

Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam.

Contact Afd. Medische Oncologie: hr.prof.dr.J.H.M.Schellens, medisch oncoloog en klinisch farmacoloog; hr.prof.dr.J.H.Beijnen, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog

Reacties