Ernstige lactaatacidose bij metforminegebruik bij een patiënt met contra-indicaties voor metformine

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1897, 1900 en 1903

Metformine is een oraal bloedglucoseverlagend middel, dat veel wordt gebruikt bij diabetes mellitus type 2. Een zeldzame, maar ernstige bijwerking van metformine is een vaak levensbedreigende lactaatacidose. Met name bij patiënten met bijkomende risicofactoren, zoals een verminderde nier- of leverfunctie, overmatig alcoholgebruik of een cardiale aandoening is de kans op lactaatacidose aanwezig.1

Wij beschrijven een ernstige lactaatacidose bij een patiënt met levercirrose, die metformine gebruikte en bekend was wegens overmatig alcoholgebruik.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 52-jarige vrouw, was ongeveer 20 jaar bekend wegens overmatig alcoholgebruik en leverfunctiestoornissen met verlengde stollingstijden, en sinds 5 jaar met diabetes mellitus type 2, waarvoor zij tolbutamide 500 mg 2 dd en metformine 850 mg 3 dd gebruikte. Verder kreeg zij venlafaxine voor depressieve klachten en acamprosaat ter behandeling van het chronische alcoholisme. Patiënte was niet bekend wegens nierinsufficiëntie; de laatst gemeten serumcreatinineconcentratie, 1 jaar vóór opname, was 71 ?mol/l.

Zij werd op de spoedopvang gezien wegens enkele uren bestaande haematemesis en buikpijn. Ook klaagde zij over misselijkheid, braken en kortademigheid. Aan de ontlasting had zij geen bijzonderheden opgemerkt. Zij had die dag ongeveer een liter sherry gedronken. Patiënte zou haar medicatie de laatste dagen wel hebben ingenomen en niet hebben uitgebraakt.

Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke, vrij heldere, niet-icterische vrouw gezien, met een bloeddruk van 120/40 mmHg en een regulaire pols van 120/min. De temperatuur was 37,5°C. De ademfrequentie 36/min. Er waren tekenen van overmatig alcoholgebruik, zoals een foetor ex ore en dysartrie. De huid toonde geen hematomen of spinnaevi, wel was er erythema palmare beiderzijds. Aan hart en longen werden geen afwijkingen gevonden. De buik was soepel met druk- en loslaatpijn in epigastrio. De lever- en miltgrootte waren wegens de onrust van patiënte niet te beoordelen. Er waren geen aanwijzingen voor ascites.

Laboratoriumonderzoek toonde het volgende (tussen haakjes de referentiewaarden): hemoglobine: 8,5 mmol/l (7,4-10); ‘mean corpuscular volume’ (MCV): 111 fl (82-96); leukocyten: 24,1 × 10⁹/l (4-10), met in de differentiatie geen afwijkingen; trombocyten: 110 × 10⁹/l (150-350); natrium: 145 mmol/l (135-145); kalium: 2,8 mmol/l (3,6-5,0); chloride: 92 mmol/l; creatinine: 119 ?mol/l (50-100); ureum: 6,8 mmol/l (3-7); bilirubine: totaal 20 ?mol/l (3-17), direct 6 ?mol/l ( 285 ?mol/l (0-45). Arteriële bloedgasanalyse toonde: pH: 6,74 (7,35-7,45); P_CO2: 2,0 kPa (4,7-6,0); P_O2: 14,2 kPa (10,0-13,3); S_O2: 97 (96-100); HCO3^-: 4 mmol/l (21-26); basenoverschot: -28. De lactaatconcentratie was > 30 mmol/l (0,5-2,2). Het alcoholpromillage bedroeg 1,3 (5 uur na opname afgenomen). Wegens het klinisch beeld en de verhoogde ‘anion gap’ werd een toxicologische screening op onder andere salicylaten, paracetamol, ethyleenglycol en methanol verricht. Deze was negatief. De concentratie van vitamine B₁₂ was 564 pmol/l (150-700), van foliumzuur > 50 nmol/l (7-40). De waarde van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) was 0,46 mU/l (0,4-5). De vitamine-B₁-spiegel kon wegens storende stoffen niet worden bepaald. Ook een metforminespiegel kon niet worden vastgesteld.

In de differentiaaldiagnose stonden onder andere een varicesbloeding bij levercirrose door overmatig alcoholgebruik, acute alcoholintoxicatie, fulminante beriberi, sepsis of lactaatacidose ten gevolge van metforminegebruik mede geïnduceerd door overmatig alcoholgebruik en preëxistent leverlijden.

Endoscopisch onderzoek toonde een distale oesofagitis, een Mallory-Weiss-laesie en veel oud bloed, maar geen varices. Echografie van de buik toonde geen ascites en een inhomogene lever. De milt was niet vergroot en de stroomrichting in de V. portae hepatis was niet te beoordelen.

Patiënte kreeg thiamine intraveneus zonder dat dit leidde tot klinische of biochemische verbetering. Zij werd opgenomen op de intensive-careafdeling en behandeld met natriumbicarbonaat intraveneus. Na enkele uren kreeg zij wegens uitputting een insufficiënte ademhaling. Op de thoraxfoto werden geen duidelijke afwijkingen gezien. Patiënte werd geïntubeerd, gesedeerd en mechanisch beademd. Zij kreeg een Swan-Ganz-katheter wegens persisterende hypotensie, anurie en progressieve nierfunctiestoornissen. Er bleek een verhoogd hartminuutvolume met een sterk verlaagde perifere vaatweerstand bij goede vullingsdrukken. Zij werd behandeld met dopamine en norepinefrine en met continue venoveneuze hemofiltratie met als substitutievloeistof natriumbicarbonaat. Er waren geen aanwijzingen voor infectie; bloedkweken waren bij herhaling negatief. De hyperammoniëmie werd behandeld met neomycine en lactulose.

Er ontstonden myoklonieën en onwillekeurige oogbewegingen; een EEG een dag na opname toonde een laaggevolteerd bradyritme zonder reactiviteit, mogelijk passend bij stamlaesies. Er werden geen aanwijzingen voor hepatische encefalopathie gevonden. Na 3 dagen werd de sedativatoediening beëindigd. Patiënte bleef nadien nog 5 dagen comateus.

Enkele dagen na opname was patiënte hemodynamisch stabiel zonder gebruik van sympathicomimetica. De diurese kwam op gang en normaliseerde. De nierfunctie bleef wel gestoord (berekende creatinineklaring: 20 ml/min). De pH, het lactaat en de ammoniak waren genormaliseerd. Het EEG verbeterde en patiënte ontwaakte geleidelijk uit haar coma en werd gedetubeerd. Zij was aanspreekbaar en antwoordde adequaat. Zij bleek echter niet in staat op eigen kracht slijm te kunnen ophoesten en werd vrij snel respiratoir insufficiënt. Aangezien ook de leverfunctie (met name totaal bilirubine: 600 ?mol/l; direct: 421 ?mol/l) en de nierfunctie progressief verslechterden en er anurie ontstond, werd besloten niet te reïntuberen. Patiënte overleed kort daarna, 23 dagen na opname.

Obductie werd toegestaan en toonde het beeld van een macronodulaire levercirrose. Er was ascites en een vergrote milt. De longen waren oedemateus en toonden het beeld van een bronchopneumonie rechts. De nieren toonden geen duidelijke afwijkingen. Obductie van de hersenen werd niet toegestaan.

beschouwing

Metformine behoort tot de biguaniden, die werden afgeleid van guanide, dat al in de Middeleeuwen voor diabetes werd gebruikt in de vorm van de bladeren van de Galega officinalis (de Franse sering).2 In de jaren twintig van de vorige eeuw werden biguaniden als fenformine en metformine gesynthetiseerd. Pas eind jaren vijftig werden deze middelen op de markt geïntroduceerd. Fenformine werd rond 1976 in de meeste landen uit de handel genomen vanwege het gevaar van het ontstaan van een meestal levensbedreigende lactaatacidose tijdens de behandeling.3 Bij metformine komt deze bijwerking 10 tot 20 keer minder voor.4 5 De onlangs geschatte prevalentie in de Verenigde Staten bedraagt 5 gevallen per 100.000 metforminegebruikers.6 Andere onderzoeken5 7 8 toonden overeenkomstige getallen in West-Europese landen en metformine wordt daarom in het algemeen beschouwd als een veilig middel. Het vóórkomen van een met metformine samenhangende lactaatacidose is waarschijnlijk ongeveer gelijk aan het vóórkomen van door sulfonylureumderivaten veroorzaakte hypoglykemie.5

Bij bijna alle beschreven gevallen van met metformine samenhangende lactaatacidose zijn predisponerende factoren aanwezig (tabel).1 8 Met name nierinsufficiëntie is belangrijk, aangezien metformine onveranderd met de urine wordt uitgescheiden. De overige risicofactoren, zoals sepsis, cardiale ziekten, shock, leverlijden en overmatig alcoholgebruik, kunnen ook zonder metformine leiden tot een lactaatacidose. Bovendien versterkt overmatige alcoholinname het effect van metformine op het lactaatmetabolisme. Bij aanwezigheid van één of meerdere risicofactoren is het gebruik van metformine derhalve gecontra-indiceerd.8 10 Desondanks had, zoals bleek uit een recent onderzoek,9 meer dan de helft van de diabetici die metformine kreeg voorgeschreven, één of meerdere aandoeningen die als contra-indicaties voor het gebruik van dit middel worden beschouwd.10 Ook bij onze patiënt waren er contra-indicaties voor metforminegebruik aanwezig, namelijk alcoholabusus, leverfunctiestoornissen en bij opname ook nierinsufficiëntie. De meest voorkomende contra-indicaties zijn nierfunctiestoornissen en cardiovasculaire aandoeningen.5 6 In het eerste jaar na de introductie van metformine in de Verenigde Staten (VS), in mei 1995, werd bij 47 patiënten die metformine gebruikten een lactaatacidose (lactaat ? 5 mmol/l) vastgesteld. Van hen bleken 43 (91,5) één of meer risicofactoren te hebben: 30 (64) een cardiale aandoening, onder wie 18 patiënten met hartfalen, en 13 (28) nierinsufficiëntie. Er hadden 4 patiënten geen aantoonbare risicofactoren en zij herstelden allemaal.6 Ook andere auteurs doen casuïstische mededelingen over met metformine samenhangende lactaatacidose bij diabetici zonder duidelijke risicofactoren.11 12

Sommige auteurs beweren dat het verband tussen metformine en lactaatacidose eerder toevallig lijkt te zijn dan oorzakelijk.13 14 Recentelijk onderzochten Brown et al. het vóórkomen van lactaatacidose onder patiënten met type-2-diabetes in een periode voordat metformine in de Verenigde Staten op de markt kwam. Dit bleek overeen te komen met het gepubliceerde aantal gevallen van met metformine samenhangende lactaatacidose. Volgens hen wordt door de vele contra-indicaties, die nu uit bezorgdheid voor het ontstaan van een lactaatacidose zijn opgesteld, aan een groot aantal patiënten die profijt zouden kunnen hebben van metformine, het middel onthouden.

Pathogenese

Aangezien het precieze werkingsmechanisme van metformine niet geheel bekend is, blijft ook de pathogenese van met metformine samenhangende lactaatacidose voor een deel onopgehelderd. Van fenformine is beter bekend hoe het een lactaatacidose kan veroorzaken. Fenformine kan via verscheidene mechanismen de productie van lactaat (met name de extrahepatische productie) bevorderen en de opname en de afbraak (zowel via mitochondriale oxidatie als via gluconeogenese) van lactaat in de lever remmen. Ook metformine remt de gluconeogenese uit lactaat in de lever, wat leidt tot een reductie van ongeveer 75 van de glucoseafgifte door de lever. Bovendien stimuleert metformine de lactaatproductie van de darm. De plasmalactaatspiegel neemt normaliter echter niet toe. Dit komt waarschijnlijk, doordat metformine in tegenstelling tot fenformine de lactaatoxidatie niet remt, maar verhoogt.15 Voorts is van fenformine bekend dat ongeveer 10 van de blanke bevolking wegens een aangeboren defect het middel in de lever niet kan afbreken tot zijn inactieve metaboliet. Metformine wordt daarentegen niet in de lever gemetaboliseerd, maar onveranderd renaal geklaard. Leverziekte zou derhalve weinig effect moeten hebben op de kinetiek en het metabolisme van metformine. Met name nierinsufficiëntie, waardoor een hoge plasmaconcentratie van metformine ontstaat, zou de kans op een lactaatacidose verhogen.1 7 16 17

Klassiek wordt er onderscheid gemaakt tussen een anaërobe lactaatacidose (type A), ontstaan door weefselhypoxie, zoals bij shock, en een aërobe (type B), waarbij overproductie van lactaat bestaat zonder aanwijzingen voor hypoxie. In het algemeen wordt een met metformine samenhangende lactaatacidose beschouwd als een type-B-lactaatacidose ontstaan door metforminestapeling. Als echter de plasmaspiegels van metformine in ogenschouw worden genomen, kan de met metformine samenhangende lactaatacidose in drie varianten worden opgedeeld: (a) type A, zonder metformineaccumulatie; (b) type B, zonder hypoxie en met metforminestapeling; en (c) een gemengd type (A+B), waarbij zowel een te hoge metforminespiegel als hypoxie aanwezig is. Dit laatste type komt het meeste voor; een pure type-B-acidose is zeldzaam.18

Kliniek

De symptomen en verschijnselen van een met metformine samenhangende lactaatacidose zijn niet specifiek en worden met name veroorzaakt door de acidose: hyperventilatie (Kussmaul-ademhaling), lethargie tot coma, hypotensie ten gevolge van verminderde hartspiercontractiliteit en vasodilatatie, en ventriculaire ritmestoornissen. Voorts bestaat er vaak buikpijn, diarree en braken.19 Het merendeel van deze verschijnselen was ook bij onze patiënt aanwezig.

Behandeling

De behandeling van een lactaatacidose is primair gericht op de behandeling van de onderliggende oorzaak. In het geval van een door metformine veroorzaakte lactaatacidose, kan het middel via hemodialyse worden verwijderd.20 Over het toedienen van alkaliniserende middelen, zoals bicarbonaat, bestaat veel controverse. Volgens sommige auteurs is het geven van intraveneus bicarbonaat bij een lactaatacidose absoluut gecontra-indiceerd, onder andere omdat hiervan geen voordelige hemodynamische effecten zijn aangetoond en dit tot een stijging van de PCO₂ leidt en daardoor tot een daling van de intracellulaire pH (met name in de hersenen, de lever en het hart) en omdat de lactaatconcentratie daardoor kan toenemen.21 Anderen adviseren het gebruik van bicarbonaat alleen bij een ernstige acidose om de pH tot ongeveer 7,10-7,20 te corrigeren.22-24

Prognose

Lalau et al. publiceerden onlangs gegevens van 49 diabetici met een lactaatacidose bij metforminegebruik. De sterfte was 45 en de mediane lactaatspiegel was 13,1 mmol/l. Er was geen statistisch significant verschil in lactaatconcentraties tussen de patiënten die herstelden en die overleden (respectievelijk 13 en 14,4 mmol/l). De mediane plasmametformineconcentratie was 3 maal zo hoog bij de patiënten die herstelden (20,6 mg/l versus 6,3 mg/l). De prognose van met metformine samenhangende lactaatacidose wordt derhalve niet bepaald door de mate van hyperlactatemie of de metformineconcentratie, maar bleek met name verband te houden met de onderliggende aandoeningen en de mate van bijkomende hypoxie. Zo blijkt type-A-lactaatacidose de slechtste prognose te hebben en type-B-acidose de beste.18 25

conclusie

Lactaatacidose is een zeer zeldzame, maar ernstige bijwerking van metformine. De sterfte is hoog. Het is moeilijk te zeggen in hoeverre het metforminegebruik bij onze patiënte naast de levercirrose en het overmatig alcoholgebruik een rol heeft gespeeld bij het ontstaan van de lactaatacidose. Er waren bij haar echter meerdere contra-indicaties voor metformine aanwezig, zodat het gebruik van het middel al eerder had moeten worden beëindigd. Het is belangrijk dat deze contra-indicaties goed worden geïnventariseerd voor er met het middel wordt gestart en ook dat ze tijdens de behandeling worden gereëvalueerd. Aangezien ook sulfonylureumderivaten bij ernstige leverfunctiestoornissen gecontra-indiceerd zijn, was bij deze patiënt insuline wellicht de beste therapie geweest.