Erfelijk prostaatcarcinoom
Open

Stand van zaken
19-05-1996
L.A.L.M. Kiemeney, J.A. Witjes, A.J.M. Hendrikx, P.J.M. Kil en H.F.A. Vasen

De kennis over erfelijke maligniteiten heeft een enorme vlucht genomen. Aanvankelijk was de wetenschappelijke aandacht vooral gericht op kindertumoren en zeldzame familiaire kankersyndromen. De laatste jaren zijn meer de frequent optredende tumoren onder de aandacht gekomen. Dit heeft al geleid tot de identificatie van een aantal zogenaamde ‘DNA mismatch repair’-genen bij het hereditair nonpolyposis-colorectumcarcinoom, een tumor-suppressorgen (MTSI) dat mogelijk een rol speelt bij het familiair melanoom en twee familiaire borstkankergenen (BRCAI en BRCA2). Inmiddels zijn er ook aanwijzingen voor het bestaan van een erfelijk subtype van het prostaatcarcinoom, ‘hereditary prostate cancer’ (HPC). In dit artikel wordt de huidige kennis over HPC besproken, als ook het initiatief van de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren om families met HPC in kaart te brengen.

FAMILIAIRE CLUSTERING VAN PROSTAATKANKER

Na enkele vroege signalen over een verhoogd risico op prostaatkankersterfte voor familieleden van patiënten met prostaatkanker,1-4 kwam de eerste echte aanwijzing voor familiaire clustering uit een koppeling van de Utah-genealogieregistratie met de Utah-kankerregistratie. Via deze koppeling berekenden Cannon et al. de sterkte van de onderlinge familieband tussen alle mogelijke paren van 2821 patiënten met prostaatkanker.5 De gemiddelde familieband bleek veel sterker dan die van een qua leeftijd en ras vergelijkbare controlegroep. Dit was aanleiding tot een aantal onderzoeken naar familiaire prostaatkanker in Noord-Amerika. Zo rapporteerden Meikle et al. dat de 257 broers van 150 prostaatkankerpatiënten zowel ten opzichte van de algemene populatie als ten opzichte van hun 202 zwagers een viermaal zo groot risico hadden.6

In een Canadees onderzoek hadden 21 van 140 prostaatkankerpatiënten (15) een eerstegraads familielid met prostaatkanker, tegen slechts 2 van 101 controlepersonen (2).7 Bij een onderzoek in Texas had 13 van 378 patiënten met prostaatkanker tegen 6 van 383 controlepersonen met andere maligniteiten een eerste- of tweedegraads familielid met prostaatkanker. Het relatieve risico op prostaatkanker bij een eerstegraads familielid (vader of broer) met prostaatkanker bleek slechts iets hoger dan het relatieve risico bij een tweedegraads familielid (grootvader of oom) met prostaatkanker, namelijk 2,4 versus 2,1.8 Dezelfde bevinding werd gedaan in een onderzoek in Baltimore, waar een uitgebreide familieanamnese werd opgenomen van 690 patiënten die radicale prostatectomie ondergingen en van hun echtgenotes.9 Het risico blijkt significant toe te nemen met het aantal familieleden met prostaatkanker: bij 2 familieleden is het risico verhoogd met een factor 5 en bij 3 familieleden met een factor II.9 Overigens lijkt de prevalentie van familiair prostaatcarcinoom niet verschillend bij het blanke, zwarte en Aziatische ras.10

ONDERZOEK NAAR EEN ERFELIJK SUBTYPE VAN PROSTAATCARCINOOM

Uiteraard betekent familiaire clustering nog niet dat er sprake is van erfelijkheid. Ook familiaire blootstelling aan risicofactoren in het milieu kan clustering veroorzaken. Er zijn echter aanwijzingen voor een erfelijke component bij prostaatkanker. Wanneer bij mannen met een erfelijke aanleg de ziekte op relatief jonge leeftijd zou worden gediagnosticeerd, zoals ook het geval is bij borstkanker bij vrouwen, dan wordt een relatie verwacht tussen een positieve familieanamnese en de leeftijd bij diagnose. Een dergelijke relatie blijkt inderdaad te bestaan. Carter et al. rapporteerden een cumulatief risico op prostaatkanker van 14, 25 en 40 voor de eerstegraads familieleden van patiënten bij wie de diagnose gesteld is respectievelijk na het 65e jaar, tussen 53 en 65 jaar en voor het 53e jaar.11

Ook twee onderzoeken bij tweelingen suggereren een erfelijke component. In een Zweeds onderzoek waren 16 van de 1649 monozygote tweelingen tegen slechts 6 van de 2983 dizygote tweelingen concordant voor prostaatkanker.12 In een onderzoek in de Verenigde Staten werd in een cohort van bijna 16.000 tweelingen bij 379 tweelingparen prostaatkanker gediagnosticeerd. Bij 41 van de 156 monozygote tweelingparen met prostaatkanker (26) hadden beide broers de aandoening. Van de 178 dizygote tweelingen hadden slechts bij 16 paren beide broers de aandoening (9).13 Bij de overige 45 tweelingparen, die niet konden worden ingedeeld in mono- of dizygoot, waren 7 tweelingen waarvan beide broers prostaatkanker hadden (16).

Het bestaan van een erfelijk subtype van prostaatkanker werd in het eerder genoemde onderzoek in Baltimore nader onderzocht met een zogenaamde segregatie-analyse. In een dergelijke analyse wordt geëvalueerd of het geobserveerde ziektepatroon in de families consistent is met mendeliaanse overerving van een hypothetisch gen. De familiaire clustering bleek het beste te worden verklaard door een autosomaal dominante overerving van een zeldzaam prostaatkankergen met hoge penetrantie. Het risico om voor de leeftijd van 85 jaar prostaatkanker te krijgen werd voor dragers van het gen geschat op 88 (ter vergelijking: dit risico is normaal ongeveer 5). Een groot gedeelte van prostaatkanker op jonge leeftijd (vóór 55 jaar) zou kunnen worden verklaard door het gen (43), maar daarbij moet worden aangetekend dat minder dan 2 van alle gevallen van prostaatkanker vóór de leeftijd van 55 jaar wordt gediagnosticeerd. Van alle gevallen van prostaatkanker zou 9 aan het gen kunnen worden toegeschreven.11

WAT IS ERFELIJK PROSTAATCARCINOOM?

Op basis van de uitkomsten van de segregatieanalyse werd door de genoemde onderzoekers een definitie van HPC voorgesteld (figuur 1)14: (a) een cluster van 3 of meer eerstegraads familieleden met prostaatkanker; of (b) prostaatkanker in elk van 3 generaties van óf de paternale óf maternale lijn; of (c) een cluster van 2 of meer eerste- of tweedegraads familieleden met een diagnoseleeftijd van 55 jaar of jonger.

Bij het opnemen van een familieanamnese moet dus ook de maternale kant van de familie in kaart worden gebracht. Hoewel dragerschap bij de moeder niet tot expressie kan komen, kan zij de erfelijke gevoeligheid voor prostaatkanker wel doorgeven. In het onderzoek in Baltimore voldeed 5 van de families aan de definitie van HPC. Dat dit percentage veel lager is dan de schatting van 9 in de segregatieanalyse, kan worden verklaard doordat een aantal HPC-patiënten niet als zodanig wordt herkend, bijvoorbeeld in geval van kleine families en families waarin een of meer mannen vroegtijdig zijn overleden.

In een poging om HPC verder te karakteriseren op klinische gronden bleek dat er geen verschillen bestaan tussen patiënten in HPC-families en patiënten met zogenaamd sporadisch HPC, met betrekking tot klinisch en pathologisch stadium, differentiatiegraad en preoperatieve serumconcentratie van prostaatspecifiek antigen (PSA).1415 Ook de prognose van beide groepen patiënten bleek vergelijkbaar.16 Omdat het hier alleen patiënten betreft die een radicale prostatectomie ondergingen (en dus in een relatief vroeg ziektestadium verkeerden), dienen deze resultaten nog te worden bevestigd.

DE SPEURTOCHT NAAR DE GENETISCHE GEVOELIGHEID

Inmiddels wordt door onderzoeksgroepen in Baltimore (in samenwerking met het National Center for Human Genome Research), Seattle, Houston en Salt Lake City met veel energie gezocht naar de genetische basis van HPC. Met behulp van zogenaamd koppelingsonderzoek wordt de overerving van prostaatkanker in sterk geselecteerde HPC-families vergeleken met de overerving van DNA-markers waarvan de lokalisaties in het genoom bekend zijn.

Wanneer de ziekte in een aantal families bijvoorbeeld overerft op eenzelfde manier als een marker op de korte arm van chromosoom 8, dan moet een ziektegen ook op dat stuk chromosoom te vinden zijn. Om te voorkomen dat men de plaats van een gen mist, moeten honderden van dit soort markers, op korte onderlinge afstand en verspreid over alle chromosomen, worden getest. Het onderzoek richt zich in eerste instantie op enkele het meest in aanmerking komende stukjes chromosoom. Dit betreffen regio's op chromosoom 8p, 10q en 13q, die zeer frequent gemuteerd of geheel verloren (deletie) zijn in prostaattumoren in een vroeg stadium.17 Ook wordt veel aandacht besteed aan een regio op chromosoom 16q en een regio op 5q. Op 16q ligt het E-cadherine-gen, dat codeert voor een extracellulair eiwit dat belangrijk is voor adhesie van cellen en als zodanig een rol speelt bij tumorprogressie en metastasering.18 Chromosoom 5q is de vermoedelijke lokalisatie van het ?-catenine-gen, dat een belangrijke functie lijkt te hebben bij de celdeling en celdifferentiatie.19 Tenslotte is er speciale interesse voor gebieden die vaak geamplificeerd zijn bij het prostaatcarcinoom (7P, 8q, 9q, 17q en X). Dergelijke amplificaties kunnen gepaard gaan met activering van een transcriptielocus, hetgeen kan resulteren in ontstaan of progressie van kanker.

Tot februari 1996 hadden de koppelingsanalysen nog weinig opgeleverd. Dit zou kunnen betekenen dat op de genoemde stukjes chromosoom geen prostaatkankergen ligt, maar ook foutieve veronderstellingen in de analysen kunnen de oorzaak zijn. Een van die veronderstellingen heeft betrekking op genetische heterogeniteit. In een poging om hierover meer duidelijkheid te krijgen, werd gekeken of in (sommige) HPC-families ook andere tumoren vaker voorkomen. Daarbij bleek dat, anders dan bij hereditair nonpolyposis-colorectumcarcinoom en erfelijke borstkanker, HPC zeer specifiek is voor de prostaat: het risico op andere typen tumoren, inclusief borstkanker, lijkt in HPC-families niet of nauwelijks verhoogd.20

DE NEDERLANDSE SITUATIE

In Nederland worden per jaar ongeveer 4300 nieuwe gevallen van prostaatkanker gediagnosticeerd, een incidentie van 58 per 105 mannen per jaar. De sterfte aan prostaatkanker is ongeveer 2100 per jaar.21 Het voor sterfte aan andere oorzaken gecorrigeerde risico om respectievelijk vóór de leeftijd van 75 dan wel 85 jaar prostaatkanker te krijgen is 2,9 en 5,1.22 De kans op (detectie van) prostaatkanker voor de Nederlandse man is daarmee slechts half zo groot als die voor een blanke Amerikaan.2324 Dit verschil is waarschijnlijk grotendeels te wijten aan de eerder geïntroduceerde screening en opsporing (‘case-finding’) met behulp van PSA in de VS. Dit uit zich ook in een veel hogere incidentie-sterfteratio in de VS dan in Nederland (respectievelijk 6 en 2).2123 Overigens vertoont de prevalentie van het latente prostaatcarcinoom, zoals ontdekt bij post mortem-onderzoeken, veel minder grote verschillen tussen landen dan de incidentie van het klinisch manifeste prostaatcarcinoom.25 Afgezien van de invloed van verschillen in diagnostiek zou dit ook kunnen betekenen dat omgevingsfactoren of een erfelijke gevoeligheid niet zozeer het ontstaan als wel de progressie van prostaatkanker beïnvloeden. Gebruikmakend van de resultaten uit de Amerikaanse onderzoeken kan het risico op (detectie van) prostaatkanker voor de Nederlandse man worden berekend in specifieke situaties (tabel). Hoewel slechts ruwe schattingen mogelijk zijn, gebaseerd op gegevens uit slechts enkele onderzoeken, is duidelijk dat het risico zeer sterk oploopt met het aantal eerstegraads familieleden met prostaatkanker en met een lagere leeftijd bij diagnose bij die familieleden.

LANDELIJKE WERKGROEP ERFELIJKE UROLOGISCHE TUMOREN

Begin 1995 werd door de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren de Werkgroep Erfelijke Urologische Tumoren opgericht. De werkgroep stelt zich tot doel (a) te komen tot een inventarisatie van Nederlandse families met een hereditaire vorm van prostaatkanker; (b) het faciliteren van vroege detectie van personen in deze families met een hoog risico op prostaatkanker; (c) het evalueren van de resultaten van dergelijk periodiek onderzoek; en (d) het faciliteren van en participeren in nationaal en internationaal wetenschappelijk onderzoek naar de pathogenese van HPC. Vooralsnog heeft de werkgroep de eerder genoemde definitie van HPC overgenomen.

Volgens de tabel zouden mannen zonder prostaatkanker in dergelijke families een risico van ongeveer 40 hebben dat bij hen prostaatkanker wordt vastgesteld. De werkgroep is van mening dat periodiek onderzoek van deze mannen op prostaatkanker voldoet aan de criteria zoals gesteld in het onlangs uitgebrachte advies ‘Genetische screening’ van de Gezondheidsraad 27 en heeft inmiddels via de Nederlandse Vereniging voor Urologie een oproep gedaan om families aan te melden. De belangrijkste motivatie hiervoor is dat de kans op het vinden van een progressieve (dus niet-latente) vorm van prostaatkanker in deze families veel groter moet zijn dan in de algemene populatie,2829 en dat de kans op curatie bij vroege detectie van deze vorm van prostaatkanker toeneemt. Enigszins onduidelijk is wel op welke leeftijd met het periodieke onderzoek moet worden begonnen.

Hoewel de American Cancer Society anders adviseert (screening vanaf 50 jaar), start men in de VS al op de leeftijd van 40 jaar, met een interval van 1 jaar. Volgens de resultaten van de segregatieanalyse van Carter et al. is echter zelfs voor een drager van een HPC-gevoeligheidsgen het risico om vóór de leeftijd van 50 jaar prostaatkanker te krijgen vrij laag: 1,5.11 Zolang een dergelijk gen (of genen) nog niet is geïdentificeerd en de diagnose ‘HPC’ dus op klinische gronden moet worden gesteld, is die kans nog beduidend lager. In heel Nederland werd in 1991 dan ook bij slechts 15 mannen jonger dan 50 een prostaatcarcinoom ontdekt.21 Vooralsnog stelt de werkgroep daarom een beleid voor zoals weergegeven in figuur 2. De onduidelijkheid over de leeftijd waarop moet worden begonnen met het periodiek onderzoek en over het onderzoeksinterval geeft het belang aan van wetenschappelijk onderzoek naar HPC. Vroege detectie en counseling van belaste families kunnen gerichter en eenvoudiger uitgevoerd worden wanneer de genetische basis van HPC is geïdentificeerd. Veel belangrijker is echter dat de karakterisering van HPC een biologisch model kan opleveren voor de pathogenese van prostaatkanker in het algemeen.17

Literatuur

  1. Morganti G, Gianferrari L, Cresseri A, Arrigoni G, LovatiG. Recherches clinicostatistiques et génétiques sur lesnéoplasies de la prostate. Acta Genet Stat Med 1956;6:304-5.

  2. Woolf CM. An investigation of the familial aspects ofcarcinoma of the prostate. Cancer 1960;13:739-44.

  3. Krain LS. Some epidemiologic variables in prostaticcarcinoma in California. Prev Med 1974;3:154-9.

  4. Schuman LM, Mandel J, Blackard C, Bauer H, Scarlett J,McHugh R. Epidemiologic study of prostatic cancer: preliminary report. CancerTreat Rep 1977;61:181-6.

  5. Cannon L, Bishop DT, Skolnick M, Hunt S, Lyon JL, SmartCR. Genetic epidemiology of prostate cancer in the Utah Mormon genealogy.Cancer Surv 1982;1:48-69.

  6. Meikle AW, Smith JA, West DW. Familial factors affectingprostatic cancer risk and plasma sex-steroid levels. Prostate1985;6:121-8.

  7. Ghadirian P, Cadotte M, Lacroix A, Perret C. Familyaggregation of cancer of the prostate in Québec: the tip of theiceberg. Prostate 1991;19:43-52.

  8. Spitz MR, Currier RD, Fueger JJ, Babaian RJ. Newell GR.Familial patterns of prostate cancer: a case-control analysis. J Urol 1991;146:1305-7.

  9. Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, Childs B, Walsh PC.Family history and the risk of prostate cancer. Prostate1990;17:337-47.

  10. Whittemore AS, Wu AH, Kolonel LN, John EM, Gallagher RP,Howe GR, et al. Family history and prostate cancer risk in black, white andAsian men in the United States and Canada. Am J Epidemiol19995;141:732-40.

  11. Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Walsh PC.Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA1992;89:3367-71.

  12. Gronberg H, Damber L, Damber JE. Studies of geneticfactors in prostate cancer in a twin population. J Urol1994:152:1484-9.

  13. Braun MM, Partin AW, Caporaso N, Page WF, Walsh PC.Prostate cancer concordance rates among World War II veteran twins suggesthereditary influences. J Urol 1995;153 Suppl:504A.

  14. Carter BS, Bova GS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B.Isaacs WB. et al. Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinicalfeatures. J Urol 1993;150:797-802.

  15. Bastacky SI, Wojno KJ, Walsh PC, Carmichael MJ, EpsteinJI. Pathological features of hereditary prostate cancer. J Urol1995:153:987-92.

  16. Bova GS, Isaacs SD, Partin AW, Isaacs WB, Walsh PC.Biological aggressiveness of hereditary prostate cancer (HPC): long termevaluation following radical prostatectomy (RRP). J Urol 199)5:153,Suppl:505A.

  17. Isaacs WB, Bova GS, Morton RA. Bussemakers MJ. Brooks JD.Ewing CM. Molecular biology of prostate cancer. Semin Oncol1994:21:514-21.

  18. Umbas R, Isaacs WB, Bringuier PP, Schaafsma HE, KarthausHF, Oosterhof GON, et al. Decreased E-cadherin expression is associated withpoor prognosis in patients with prostate cancer. Cancer Res1994;54:3929-33.

  19. McPherson JD, Morton RA, Ewing CM, Wasmuth JJ, OverhauserJ, Nagafuchi A, et al. Assignment of the human alpha-catenin gene (CTNNA1) tochromosome 5q21-q22. Genomics 1994;19: 188-90.

  20. Isaacs SD, Kiemeney LALM, Baffoe-Bonnie A, Beaty TH,Walsh PC. Risk of cancer in relatives of prostate cancer probands. J NatlCancer Inst 1995;87:991-6.

  21. Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ, redacteuren.Incidence of cancer in the Netherlands, 1991. Utrecht, Vereniging vanIntegrale Kankercentra, 1994.

  22. Schouten LJ, Straatman H, Kiemeney LALM, Verbeek ALM.Cancer incidence: life table risk versus cumulative risk. J EpidemiolCommunity Health 1994;48:596-600.

  23. Wingo PA, Tong T, Bolden S. Cancer statistics, 1995. CACancer J Clin 1995;45:8-30.

  24. Feuer E, Ming Wun L, Timmel M, Torbet K. Probability ofdeveloping cancer. Bethesda, Md.: National Cancer Institute, 1993.

  25. Coleman MP, Esteve J, Damiecki P, Arslan A, Renard H,editors. Trends in cancer incidence and mortality. IARC Sci Publ 1993;121:1-806.

  26. Cox DR. Regression models and life tables. J R Stat Soc1972;34:187-220.

  27. Gezondheidsraad. Commissie screening erfelijke enaangeboren aandoeningen. Genetische screening. Publikatienr 199422. DenHaag: Gezondheidsraad, 1994.

  28. Waterbor JW, Bueschen AJ. Prostate cancer screening.Cancer Causes Control 1995;6:267-74.

  29. McWhorter WP, Hernandez AD, Meikle AW, Terreros DA, Smithjr JA, Skolnick MH, et al. A screening study of prostate cancer in high riskfamilies. J Urol 1992;148:826-8.