Epstein-Barr-virus in een donornier als oorzaak van non-Hodgkin-lymfoom

Klinische praktijk
M.J. Kersten
S. Surachno
M.G. Koopman
L.J. van 't Veer
S.T. Pals
M.H.J. van Oers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:360-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 22-jarige man maakte na een niertransplantatie, waarbij hij een nier kreeg van zijn vader (haplo-identiek wat betreft HLA), een periode door met koorts, algehele malaise en rejectieverschijnselen. Nadat een transplantaatnefrectomie werd verricht, ontstond het beeld van een acute buik ten gevolge van een dunnedarmperforatie. Zowel in de nier als in het dunnedarmresectiepreparaat werd een non-Hodgkin-lymfoom aangetroffen. Patiënt bleek een primaire infectie met Epstein-Barr-virus (EBV) te hebben doorgemaakt, die waarschijnlijk via het transplantaat was overgebracht. DNA-analyse wees uit dat het lymfoom van de patiënt zelf afkomstig was. Nadat de immuunsuppressieve behandeling werd gestaakt, werd geen recidief van het lymfoom meer vastgesteld. EBV is een belangrijke oorzakelijke factor in de pathogenese van non-Hodgkin-lymfomen bij immuungecompromitteerde patiënten.

Inleiding

Bij orgaan- en beenmergtransplantaties wordt, om afstoting te voorkomen, uitgebreide immuunsuppressie toegepast. Met het toenemen van het aantal van deze transplantaties zien wij dat micro-organismen die bij de gastheer met normale afweer in het algemeen mild verlopende infecties veroorzaken, bij een onderdrukte afweer ernstige morbiditeit en zelfs sterfte teweeg kunnen brengen. Daarbij kunnen de micro-organismen soms met het transplantaat worden overgebracht. De nu volgende ziektegeschiedenis laat zien dat ook het Epstein-Barr-virus (EBV) onder deze omstandigheden niet ongevaarlijk is.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 22-jarige jongeman, werd gezien door een internist elders in verband met buikklachten en algehele malaise. Bij laboratoriumonderzoek bleek dat hij een nierinsufficiëntie had (creatinine: 186 ?mol/l; ureum: 13 mmol/l; hemoglobine: 6,7 mmol/l). Het nierbiopt liet een chronische interstitiële nefritis zien met granulomateuze haarden. Uitgebreid onderzoek leverde geen aanwijzingen op voor sarcoïdose, een infectie of een toxische oorzaak, zodat de diagnose ‘idiopathische tubulo-interstitiële nefritis’ werd gesteld. Omdat de creatinineklaring daalde tot 16 ml/min, werd patiënt verwezen naar ons ziekenhuis. Na een behandeling met hoge doses methylprednisolon, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met prednison 20 mg per dag, trad een tijdelijke verbetering van de nierfunctie op. In een nierbiopt dat 3 jaar later werd afgenomen, werd echter het beeld gezien van een ‘eindstadiumnierziekte’. De corticosteroïdbehandeling werd gestaakt en patiënt werd voorbereid op nierfunctievervangende behandeling. Zijn vader (die met hem haplo-identiek was voor het HLA-systeem) bood aan een nier ten behoeve van zijn zoon af te staan, en ongeveer een halfjaar later vond de transplantatie plaats.

De immunosuppressieve therapie bestond uit prednison en ciclosporine. Zowel na 5 als na 30 dagen traden verschijnselen op van (histologisch bewezen) acute rejectie, waarvoor patiënt werd behandeld met respectievelijk hoge doses methylprednisolon en OKT3 (een monoklonale antistof gericht tegen CD3+-T-cellen). De immunosuppressieve onderhoudsbehandeling werd uitgebreid met azathioprine.

Vijf weken na de transplantatie werd patiënt opgenomen met koorts, algehele malaise, zwelling in de transplantaatregio en een gestoorde nierfunctie. Overig laboratoriumonderzoek toonde negatieve uitslagen van serologische bepalingen op cytomegalovirus, maar een omslag van de EBV-serostatus: vóór transplantatie was deze negatief, nu werden antistoffen tegen het viruscapsideantigeen (VCA) aangetoond (IgM-VCA: negatief; IgG-VCA: positief; antistoffen tegen nucleair antigeen van EBV (EBNA): negatief). Een nierbiopt liet persisterende rejectie zien en patiënt kreeg opnieuw hoge doses methylprednisolon. Hierna daalde de creatininespiegel tot 400 ?mol/l.

Vier maanden na de transplantatie werd patiënt wederom opgenomen met hoge koorts, dyspnée d'effort en een kriebelhoest. De creatininespiegel was verder gestegen tot 700 ?mol/l. Gezien de persisterende rejectie werd een transplantaatnefrectomie verricht. De dag erna werd patiënt zeer ziek aangetroffen met verschijnselen van een acute buik en septische shock. Bij laparotomie werd enkele centimeters proximaal van het caecum een darmperforatie met abcesvorming gevonden. Er werd een ileocaecale resectie verricht met abcesdrainage, waarna een ileostoma werd aangelegd. Omdat op de thoraxfoto interstitiële afwijkingen werden gezien, werd tevens bronchoalveolaire lavage verricht. In het lavaat werd Pneumocystis carinii gezien. Abces- en bloedkweken lieten groei zien van darmflora, Haemophilus influenzae en Streptococcus pneumoniae. Patiënt werd behandeld met breedspectrumantibiotica en totale parenterale voeding, en herstelde voorspoedig.

Tot onze verrassing werd bij histologisch onderzoek zowel in de transplantaatnier als in het darmresectiepreparaat een diffuus grootcellig B-cel-non-Hodgkin-lymfoom (NHL) aangetroffen (figuur 1), waarbij in de maligne B-cellen expressie van ‘EBV-related small RNA's’ en van latente membraanproteïne (LMP2) werd gezien, een eiwit dat in de latente fase van EBV-infectie tot expressie komt (zie figuur 1a, inzet). De resectieranden waren vrij van lymfoom. Overigens werd in de nier ook een ernstige rejectie gezien. Bij revisie van de coupes van de eerdere nierbiopten werden geen aanwijzingen voor NHL gevonden. Nader stageringsonderzoek (met behulp van een galliumscan, CT van thorax en abdomen en een biopsie van de crista iliaca) liet geen andere lokalisaties van het lymfoom zien.

Na ampel beraad werd besloten patiënt geen aanvullende chemo- of radiotherapeutische behandeling te geven voor het NHL en hem zorgvuldig te observeren. Uiteraard werd wel de immunosuppressieve behandeling gestaakt. Vijf maanden later werd een reanastomosering van de darm volbracht en werden CT en galliumscintigrafie herhaald. Hierbij werden opnieuw geen haarden verdacht voor NHL aangetroffen. Bij serologisch onderzoek werden nu anti-EBNA-antistoffen aangetoond, duidend op herstel van de EBV-infectie. Bij follow-up twee jaar na het stellen van de diagnose ‘NHL’ was patiënt nog steeds in complete remissie. Opvallend genoeg was zijn nierfunctie nog steeds stabiel met een creatinineklaring van 10-15 ml/min en behoefde hij nog geen nierfunctievervangende behandeling. Het is niet uitgesloten dat de immunosuppressieve behandeling rond de niertransplantatie nog een gunstige invloed heeft gehad op zijn preëxistente tubulo-interstitiële nefritis.

beschouwing

EBV speelt een belangrijke rol in de pathogenese van non-Hodgkin-lymfomen die worden gezien in het kader van verschillende vormen van aangeboren of verworven cellulaire immuundeficiëntie (bijvoorbeeld bij X-gebonden lymfoproliferatieve ziekte, aids, tijdens immunosuppressieve behandeling na orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie).1 2 Daarnaast is EBV belangrijk in de pathogenese van endemisch Burkitt-lymfoom, ziekte van Hodgkin, nasofaryngeaal carcinoom en leiomyomen/leiomyosarcomen optredend na transplantatie.3-7

EBV latent in B-cellen

Tijdens een primaire infectie met EBV, die zich waarschijnlijk vooral voltrekt in het orofaryngeale epitheel, worden ook B-cellen geïnfecteerd. In deze B-cellen blijft het virus vervolgens levenslang latent aanwezig. De EBV-infectie wordt voornamelijk gecontroleerd door EBV-specifieke cytotoxische CD8+-T-lymfocyten die antigeen van EBV alleen kunnen herkennen in samenhang met eigen ‘major histocompatibility complex’(MHC)-klasse-I-moleculen op het celoppervlak.8 Als bijvoorbeeld iatrogeen door behandeling met immunosuppressieve medicatie deze cytotoxische T-lymfocyten verdwijnen, kan een ongecontroleerde, door EBV aangedreven B-celproliferatie optreden.

Bij de zogenaamde posttransplantatielymfomen is er vaak in eerste instantie sprake van een oligoklonale aandoening, maar treden uiteindelijk genetische veranderingen op die leiden tot activatie van oncogenen en/ of inactivatie van tumorsuppressorgenen (bijvoorbeeld N-ras, p53, c-myc, Bcl2), 9 en ontstaat een monoklonale aandoening.

Verschillende posttransplantatielymfomen

Tussen de lymfomen die ontstaan na orgaantransplantatie en die welke ontstaan na beenmergtransplantatie bestaan zowel belangrijke overeenkomsten als verschillen. In beide gevallen gaat het om B-cel-NHL's met hoge histologische maligniteitsgraad die positief zijn voor het EBV-genoom. Er zijn vaak extranodale lokalisaties van het lymfoom, waarbij vooral de darm, het centraal zenuwstelsel en het transplantaat aangedaan zijn. De incidentie ligt tussen 0,5 en 10. De lymfomen worden na allogene beenmergtransplantatie veelal gezien tussen 0 en 6 maanden na transplantatie (de tijd die nodig is voor reconstitutie (dat is het functioneel worden) van donor-T-cellen),10 terwijl dit interval na orgaantransplantatie veel langer kan zijn (het mediane interval is daar 12 maanden en lymfomen zijn beschreven tot 10 jaar na transplantatie). Risicofactoren voor het ontwikkelen van een lymfoom zijn in het geval van beenmergtransplantatie met name de mate waarin donor en ontvanger van elkaar verschillen in antigeenopmaak (HLA-‘mismatch’), de mate van immuunsuppressie, T-celdepletie van het beenmerg en het optreden van ‘graft-versus-host’-ziekte). Bij orgaantransplantatie zijn in het bijzonder het doormaken van een primaire EBV-infectie in de transplantatieperiode en de mate van immuunsuppressie (met name gebruik van ciclosporine en OKT3) belangrijke risicofactoren. Een ander belangrijk verschil is dat het lymfoom in geval van beenmergtransplantatie in het algemeen van donororigine is, terwijl het bij orgaan transplantatie meestal om lymfomen van de ontvanger gaat.11 Dat daarnaast mogelijk eigenschappen van het virus zelf een rol spelen, wordt geïllustreerd door een casus waarin beide ontvangers van een nier van dezelfde donor een lymfoom ontwikkelden.12

Tekortschieten van cellulaire immuniteit

Dat de posttransplantatielymfomen ontstaan ten gevolge van een tekortschieten van de cellulaire immuniteit wordt mede aannemelijk gemaakt door een aantal observaties. Ten eerste is voorafgaand aan deze lymfomen vaak serologisch een EBV-reactivatie zichtbaar, is de EBV-virushoeveelheid toegenomen en het aantal EBV-specifieke T-cellen afgenomen.13 14 Ten tweede kan een groot aantal van deze lymfomen (met name in die gevallen waar nog sprake is van een oligoklonale aandoening) in regressie gaan als de immunosuppressieve medicatie wordt gestaakt of verminderd. Tenslotte kunnen de postbeenmergtransplantatielymfomen worden behandeld zowel door infusie van ongemanipuleerde donorlymfocyten 15 als door infusie van in vitro geëxpandeerde EBV-specifieke cytotoxische T-cellen.16

Infusie van lymfocyten

Opvallend genoeg is een eenmalige infusie van slechts een gering aantal cellen genoeg om het lymfoom blijvend in regressie te doen gaan, terwijl de resultaten van behandeling met chemotherapie, aciclovir of immunomodulatoren in het algemeen teleurstellend zijn.17 De mogelijkheid van donorlymfocytinfusie ontbreekt in het algemeen bij posttransplantatielymfomen na orgaantransplantatie, omdat daar sprake is ofwel van transplantatie van een nier van een overleden donor ofwel van een familietransplantatie met een niet-HLA-identieke donor. In het laatste geval levert infusie van donorlymfocyten een groot risico op voor het optreden van graft-versus-hostziekte of worden deze cellen door de ontvanger direct afgestoten. Bij posttransplantatielymfomen na orgaantransplantatie is het beleid dan ook in eerste instantie gericht op het staken van de immunosuppressieve therapie; bij uitblijven van een respons (of als er rejectieverschijnselen zijn) wordt intensieve chemotherapie gegeven. Als het transplantaat goed functioneert, hoeft dit in principe niet verwijderd te worden.

Herkomst van de EBV-infectie bij patiënt A

Bij onze patiënt was inderdaad sprake van een primaire EBV-infectie. Het is mogelijk dat hij geïnfecteerd werd door iemand in zijn omgeving die een (asymptomatische) primaire infectie doormaakte, maar het lijkt waarschijnlijker dat de EBV-infectie met het transplantaat werd overgebracht (zijn vader was namelijk EBV-seropositief). Overbrenging van EBV via een transplantaat gebeurt via donor-B-lymfocyten die in het transplantaat aanwezig zijn. Theoretisch zou het lymfoom als het van uit deze B-lymfocyten ontstaat dan ook van donororigine zijn. Aangezien de lymfomen na orgaantransplantatie echter meestal van ontvangerorigine zijn, moet men veronderstellen dat het EBV in de donor-B-lymfocyten in replicatieve cyclus komt tijdens de immunosuppressieve therapie en aldus ontvanger-B-lymfocyten kan infecteren. Om hierover uitsluitsel te krijgen werd bij onze patiënt met behulp van DNA-onderzoek (microsatelliet-haplotypering)18 nog nagegaan of het lymfoom van donor- dan wel van ontvangerorigine was (figuur 2). De lengte van 4 geteste microsatellietmarkers was dezelfde bij DNA geïsoleerd uit het lymfoom en uit normaal weefsel van de patiënt, en vertoonde verschillen met DNA geïsoleerd uit de donornier; het lymfoom bleek dus van ontvangerorigine te zijn.

Behalve het doormaken van een primaire EBV-infectie was ook bij onze patiënt de uitgebreide immunosuppressieve medicatie die nodig was in verband met meerdere rejectie-episoden een duidelijke risicofactor. Theoretisch is het risico op een recidieflymfoom na een volgende transplantatie kleiner, omdat patiënt inmiddels zelf een immuunrespons tegen EBV heeft ontwikkeld.

Op de vraag of het zinvol is om een EBV-seronegatieve ontvanger profylactisch met aciclovir (een antiviraal middel dat werkzaam is tegen de replicatieve, maar niet de latente fase van EBV) te behandelen, is geen eenduidig antwoord te geven. Wel lijkt het in de toekomst mogelijk om bij patiënten met een verhoogd risico voorafgaande aan transplantatie in vitro autologe cytotoxische T-cellen te vermenigvuldigen die specifiek zijn voor EBV, zodat die profylactisch dan wel therapeutisch kunnen worden toegediend rondom het moment van de transplantatie.

Aan dit artikel leverden een bijdrage mw.L.Boerrigter, analist, en mw.dr.D.de Jong, patholoog, afdeling Pathologie, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, en mw.dr.R.J.M.ten Berge, nefroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Literatuur
  1. Gatti RA, Good RA. Occurrence of malignancy inimmunodeficiency diseases. A literature review. Cancer1971;28:89-98.

  2. Penn I. Cancers complicating organ transplantation. N EnglJ Med 1990;323:1767-9.

  3. Zur Hausen H, Schulte-Holthausen H, Klein G, Henle W,Henle G, Clifford P, et al. EBV DNA in biopsies of Burkitt tumors andanaplastic carcinomas of the nasopharynx. Nature 1970;228:1056-8.

  4. Cohen JI. Epstein-Barr virus lymphoproliferative diseaseassociated with acquired immunodeficiency. Medicine (Baltimore)1991;70:137-60.

  5. Weiss LM, Movahed LA, Warnke RA, Sklar J. Detection ofEpstein-Barr viral genomes in Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease.N Engl J Med 1989;320:502-6.

  6. Lee ES, Locker J, Nalesnik M, Reyes J, Jaffe R, AlashariM, et al. The association of Epstein-Barr virus with smooth-muscle tumorsoccurring after organ transplantation. N Engl J Med 1995;332:19-25.

  7. McClain KL, Leach CT, Jenson HB, Joshi VV, Pollock BH,Parmley RT, et al. Association of Epstein-Barr virus with leiomyosarcomas inchildren with AIDS. N Engl J Med 1995;332:12-8.

  8. Rickinson AB. Cellular immunological responses to thevirus infection. In: Epstein MA, Achong BG, editors. The Epstein-Barr virus:recent advances. New York: Wiley, 1990:75-115.

  9. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, Frizzera G, Chen J,Rose EA, et al. Correlative morphologic and molecular genetic analysisdemonstrates three distinct categories of posttransplantationlymphoproliferative disorders. Blood 1995;85:552-65.

  10. Lucas KG, Small TN, Heller G, Dupont B, O’ReillyRJ. The development of cellular immunity to Epstein-Barr virus afterallogeneic bone marrow transplantation. Blood 1996;87:2594-603.

  11. Chadburn A, Suciu-Foca N, Cesarman E, Reed E, Michler RE,Knowles DM. Post-transplantation lymphoproliferative disorders arising insolid organ transplant recipients are usually of recipient origin. Am JPathol 1995;147:1862-70.

  12. Jones C, Bleau B, Buskard N, Magil A, Yeung K, ShackletonC, et al. Simultaneous development of diffuse immunoblastic lymphoma inrecipients of renal transplants from a single cadaver donor: transmission ofEpstein-Barr virus and triggering by OKT3. Am J Kidney Dis1994;23:130-4.

  13. Savoie A, Perpete C, Carpentier L, Joncas J, Alfieri C.Direct correlation between the load of Epstein-Barr virus-infectedlymphocytes in the peripheral blood of pediatric transplant patients and riskof lymphoproliferative disease. Blood 1994;83:2715-22.

  14. Riddler SA, Breinig MC, McKnight JLC. Increased levels ofcirculating Epstein-Barr virus (EBV)-infected lymphocytes and decreased EBVnuclear antigen antibody responses are associated with the development ofposttransplant lymphoproliferative disease in solid-organ transplantrecipients. Blood 1994;84:972-84.

  15. Papadopoulos EB, Ladanyi M, Emanuel D, MacKinnon S,Boulad F, Carabasi MH, et al. Infusions of donor leukocytes to treatEpstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders after allogeneicbone marrow transplantation. N Engl J Med 1994;330:1185-91.

  16. Rooney CM, Smith CA, Ng CY, Loftin S, Li C, Krance RA, etal. Use of gene-modified virus-specific T lymphocytes to controlEpstein-Barr-virus-related lymphoproliferation. Lancet1995;345:91-13.

  17. Straus SE, Cohen JI, Tosato G, Meier J. NIH conference.Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis, and management. AnnIntern Med 1993;118:45-58.

  18. Fregeau CJ, Fourney RM. DNA typing with fluorescentlytagged short tandem repeats: a sensitive and accurate approach to humanidentification. Biotechniques 1993;15:100-19.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Afd. Hematologie: mw.dr.M.J.Kersten (thans: Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Immunologie/ Medische Oncologie, Amsterdam) en dr.M.H.J.van Oers, internisten/hematologen.

Afd. Nierziekten: S.Surachno en mw.dr.M.G.Koopman, nefrologen.

Afd. Pathologie: prof.dr.S.T.Pals, patholoog.

Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Pathologie, Amsterdam.

Mw.dr.L.J.van ’t Veer, moleculair bioloog.

Contact dr.M.H.J.van Oers

Gerelateerde artikelen

Reacties