Een zeldzame oorzaak van een mammagezwel: granulomateuze mastitis

Dames en Heren,

Bij een patiënt die zich presenteert met een ruimte-innemend proces in de mamma zal het diagnostisch onderzoek er in eerste instantie op gericht zijn een maligniteit uit te sluiten. De differentiaaldiagnose van een gezwel in de mamma is echter veel breder en soms wordt een diagnose pas na enige tijd en door uitsluiting van andere oorzaken gesteld. In deze klinische les willen wij aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen uw aandacht vragen voor een zeldzame aandoening: granulomateuze mastitis.

Patiënt A, een voorheen gezonde 37-jarige vrouw, afkomstig uit Irak, presenteerde zich met een ulcererende, pijnlijke zwelling in de linker mamma. Deze zwelling bestond sinds enkele maanden. Drie maanden tevoren was zij bevallen van een gezonde zoon. Reeds tijdens de zwangerschap had zij een pijnlijke linker mamma met enige pusproductie uit het ulcus. Zij maakte een korte periode met koorts door, maar had daarbij geen nachtzweten. Eerder was zij op de linker borst gevallen. Het lichamelijk onderzoek toonde een zwelling van 7 cm in diameter met ulceratie in de huid en geringe pusproductie. Er waren geen verhoogde ontstekingsparameters. Een thoraxfoto liet geen afwijkingen zien. Mammografie toonde wat dichter klierweefsel in de linker mamma ten opzichte van de rechter; er waren geen microcalcificaties zichtbaar. Echografisch onderzoek liet een beeld zien dat zou kunnen passen bij een groot abces, met uitbreiding in het dieper gelegen mammaweefsel (figuur 1a). Een histologisch naaldbiopt toonde een granulomateuze ontsteking zonder verkazing. De ziehl-neelsenkleuring, een PCR en kweken op Mycobacterium tuberculosis-complex hadden een negatieve uitslag. In de periodic-acid-Schiff(PAS)-kleuring werden geen schimmels gezien. Kweken van het pus toonden Corynebacterium-species, die niet nader gedetermineerd werden.

Onze conclusie luidde dat patiënte een granulomateuze mastitis had zonder specifieke oorzaak. Zij werd behandeld met doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 3 weken, waarna de palpabele afwijking geleidelijk verdween. Deze waarneming werd bevestigd met echografisch onderzoek van de mamma twee maanden na aanvang van de behandeling met antibiotica (zie figuur 1b). Inmiddels is patiënte bijna 1 jaar klachtenvrij.

Patiënt B, een voorheen gezonde 39-jarige, Marokkaanse vrouw, werd verwezen in verband met een pijnlijke zwelling van de linker mamma, die sinds een jaar aanwezig was. Zij had geen gewichtsverlies, koorts of nachtzweten. Zij had 5 kinderen, de jongste was 4 jaar. Het lichamelijk onderzoek toonde een zwelling lateraal in de linker borst met een diameter van ongeveer 3 cm; de huid was roodpaars verkleurd. Behoudens een lichte leukocytose van 10,2 × 10⁹/l vertoonde het hemogram geen afwijkingen. Het overige laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde bezinking (71 mm/1e h) en een verhoogde concentratie C-reactieve proteïne (CRP): 215 mg/l. Er was reeds mammografie verricht, waarbij een toegenomen densiteit van het laterale deel van de linker mamma was gezien; er waren geen tekenen van calcificaties. Echografisch onderzoek liet afwijkingen zien die pasten bij een mastitis. Op de gemaakte thoraxfoto waren geen aanwijzingen voor tuberculose zichtbaar. Een histologisch naaldbiopt van het afwijkende mammaweefsel liet een granulomateus ontstekingsbeeld zien zonder verkazing (figuur 2). Microbiologisch onderzoek toonde Corynebacterium-species aan, die niet verder werden gedetermineerd. De ziehl-neelsenkleuring, een PCR en kweken op M. tuberculosis-complex hadden een negatieve uitslag. In de PAS-kleuring werden geen schimmels gezien. De diagnose ‘granulomateuze mastitis zonder specifieke oorzaak’ werd gesteld en patiënte werd behandeld met doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 3 weken. Hierop verbeterde het klinisch beeld en normaliseerden de ontstekingsparameters. Ook het radiologisch onderzoek toonde een duidelijke afname van het geïnflammeerde weefsel. 2 maanden na het stoppen van de behandeling kreeg patiënte een recidief. Aangezien zij inmiddels opnieuw zwanger was, werd een expectatief beleid gevoerd. De palpabele afwijking verdween spontaan en geheel.

Patiënt C, een 29-jarige vrouw afkomstig uit India, met een blanco medische voorgeschiedenis, werd gezien in verband met een pijnlijke zwelling van de rechter mamma sinds twee maanden. Zij had koorts, maar geen gewichtsverlies of nachtzweten. Zij had twee kinderen in de leeftijd van 7 tot 9 jaar. Lichamelijk onderzoek toonde een grillige zwelling boven de rechter tepel. Eerder was bij herhaling een afwijking met hetzelfde beeld chirurgisch gedraineerd, overigens zonder effect op het klinisch beloop (figuur 3). Echografie van de rechter mamma liet geïnflammeerd weefsel zien met centrale abcedering en met een diameter van ongeveer 6 cm in het linker bovenkwadrant. Er werd een biopsie verricht; histologisch onderzoek toonde een niet-verkazende granulomateuze mastitis. De ziehl-neelsenkleuring, een PCR en kweken op M. tuberculosis-complex hadden een negatieve uitslag. In de PAS-kleuring werden geen schimmels gezien. Uit het pus werd niet nader gedetermineerde, grampositieve flora geïsoleerd.

Ook deze patiënte had een granulomateuze mastitis zonder specifieke oorzaak. Zij werd behandeld met doxycycline gedurende 3 weken in de eerdergenoemde dosering. In een tijdsbestek van 12 maanden namen de ontsteking en de littekens duidelijk af, maar ze verdwenen nog niet geheel. Echografisch persisteerden multipele kleinere abcessen met een diameter van 6-11 mm.

Granulomateuze mastitis is een zeldzaam inflammatoir ziektebeeld, dat voor het eerst in 1972 werd beschreven.1 Sindsdien zijn wereldwijd slechts enkele publicaties verschenen over deze aandoening, voornamelijk casusbeschrijvingen.

Granulomateuze mastitis presenteert zich doorgaans bij vrouwen in de leeftijd van 30-40 jaar met kinderen. Het klinisch beeld wordt bepaald door een ruimte-innemend proces, met een afmeting van 1-10 cm in een mamma. Een granulomateuze mastitis kan zich eveneens presenteren met abcesvorming, ulcera en sinusvorming, of een geïndureerde huid.2-9 Meestal zijn er geen systemische verschijnselen.10 Granulomateuze mastitis komt wereldwijd voor. Hoewel er bepaalde bevolkingsgroepen zijn waarin de aandoening meer beschreven is, lijkt die zich niet te beperken tot deze groepen.11 12

Differentiaaldiagnostiek

De diagnostiek moet er deels op gericht zijn onderscheid te maken met een maligniteit. Zowel lichamelijk als radiologisch onderzoek geeft hierover onvoldoende zekerheid. Met behulp van mammografie kunnen echter wel maligne microcalcificaties en stervormige haarden uitgesloten worden. Aanvullend echografisch onderzoek van een granulomateuze mastitis toont meestal echoarme, vervloeiende afwijkingen, vaak periductaal gelegen en deel uitmakend van een grotere massa. Echografie is dus geschikt voor het aantonen van abcessen. Bovendien is dit de geschiktste beeldvormende techniek voor follow-up tijdens de behandeling.7

Ook cytologisch onderzoek faalt nogal eens bij het onderscheiden tussen een inflammatoir proces en een maligniteit. Het verrichten van een naaldbiopsie voor histologisch onderzoek is derhalve vereist voor zowel het aantonen van een granulomateuze ontsteking als het uitsluiten van een maligniteit. Histopathologisch onderzoek toont lobulaire, niet-verkazende granulomen. Dit in tegenstelling tot de bevindingen bij een tuberculeuze mastitis, waarbij er veelal uitgebreide necrose (verkazing) is. Het onderscheid met sarcoïdose is histopathologisch moeilijker.

Het histologische beeld van granulomateuze mastitis wordt verder gekenmerkt door aanwezigheid van epitheliale histiocyten, granulocyten, lymfocyten, meerkernige reuscellen, meestal van het langhans-type, en schuimcelmacrofagen. Echter, een granulomateuze mastitis houdt zich in tegenstelling tot sarcoïdose veelal aan de oorspronkelijke anatomie en daarbij zou het vaker gaan om lobulaire afwijkingen.3-9 13 14 Granulomateuze mastitis in engere zin is een diagnose per exclusionem.

De differentiaaldiagnose van een granulomateuze ontsteking bestaat voornamelijk uit infecties en auto-immuunaandoeningen (tabel). Tuberculose is in Nederland een relatief weinig voorkomende ziekte en derhalve minder waarschijnlijk als oorzaak: in westerse landen wordt minder dan 0,1 van de granulomateuze mastitiden veroorzaakt door mycobacteriën. Echter, in niet-westerse landen, zoals de landen waar de door ons besproken patiënten geboren zijn, is de prevalentie aanzienlijk hoger en tuberculose vormt dan ook een belangrijk onderdeel van de differentiaaldiagnose. Als granulomen voorkomen, ook als die niet-verkazend zijn, zal er altijd diagnostiek naar tuberculose moeten worden verricht. Hiervoor zullen tenminste een thoraxfoto en microbiologisch onderzoek, in de vorm van ziehl-neelsenkleuring, PCR en specifieke kweken, moeten worden verricht, eventueel aangevuld met een mantouxreactie of een zogenaamde interferon-?-‘release’-assay. De overige, zeldzamere infectieuze oorzaken kunnen meestal aan de hand van de geografische anamnese, de klinische presentatie, het histopathologisch beeld en eventueel aanvullend diagnostisch onderzoek worden uitgesloten.2 3 13-15

Etiopathogenese

De pathogenese van een granulomateuze mastitis is nog grotendeels onbekend. Het betreft een immunologische reactie op vermoedelijk mechanische of chemische irritatie. Het kan bijvoorbeeld gaan om extravasatie van lobulaire secreten na een trauma, zoals bij patiënt A, of om contact met een microbiologisch agens. Het grootste deel van de in de literatuur beschreven patiënten is eerder zwanger geweest. Het ontstaan van de aandoening tijdens de zwangerschap, zoals bij patiënt A, is vaker gemeld. De oorzaak ligt waarschijnlijk in de veranderingen die het mammaweefsel tijdens de zwangerschap ondergaat.2 6-10 13 Mogelijk leidt extravasatie van gevormde melksecreten tot een inflammatoire respons.

In geval van een granulomateuze ontstekingsreactie op een microbiologisch agens anders dan de eerdergenoemde verwekkers (zie de tabel) is er mogelijk sprake van een ander ontstaansmechanisme. Vanuit de diergeneeskunde is bekend dat de aanwezigheid van corynebacteriën een granulomateuze ontstekingsrespons kan geven. Recentelijk is ook bij mensen een relatie met deze grampositieve bacteriën gesuggereerd. Met name de Corynebacterium kroppenstedtii is uit het ontstekingsmateriaal van granulomateuze mastitis geïsoleerd.11 12 Deze stam heeft net als sommige soortgenoten een opvallend lipofiel karakter. Lipofiele bacteriën groeien beter in door melkvorming veranderd mammaweefsel. De oorzaak van het granulomateuze ontstekingskarakter zou gezocht kunnen worden in een allergische reactie type IV op de corynebacteriën. Deze hypothese vindt steun in de aanwezigheid van corynebacteriën in kweekmateriaal van vrouwen met een granulomateuze mastitis en ook in de goede respons op een behandeling met doxycycline, dat een goede penetratie in vetweefsel heeft. Daarentegen kunnen aan doxycycline naast antimicrobiële ook anti-inflammatoire eigenschappen worden toegedicht, die het effect van de behandeling kunnen verklaren.16 17 Corynebacteriën zijn bekende commensalen van de huid, waardoor een causale relatie moeilijk te bewijzen is.11 18 Ook is het niet duidelijk waarom corynebacteriën alleen in mammaweefsel een ontstekingsreactie teweeg zouden brengen.

Behandeling

Over de behandeling van een granulomateuze mastitis bestaat geen consensus. Ruime chirurgische excisie en het gebruik van corticosteroïden worden het vaakst toegepast. De nadelen van chirurgisch ingrijpen zijn de vaak problematische wondgenezing en het invaliderende karakter van de ingreep, zoals geïllustreerd door casus C. Indien chirurgische interventie niet vermeden kan worden, is het verstandig deze te combineren met een histologische biopsie. Het recidiefpercentage zowel na chirurgie als na een primaire behandeling met steroïden is circa 20-50.2 6 9 Ook bij een granulomateuze mastitis door een microbiële oorzaak kan het gebruik van steroïden zinvol zijn, vanwege hun effect op een allergische reactie type IV.11 12 Een initiële behandeling met antibiotica zoals bij de 3 beschreven patiënten is zeker te overwegen, met name als er sprake is van een kweek met daarin corynebacteriën.

Dames en Heren, granulomateuze mastitis is een zeldzaam, potentieel mutilerend ziektebeeld met een vooralsnog onduidelijke oorzaak, waarbij mogelijk zowel infectie als immuunreacties een rol in de pathogenese spelen. De diagnose wordt gesteld door exclusie van andere oorzaken, met name tuberculose en een maligniteit. Soms treedt er een spontaan herstel op. Een proefbehandeling met doxycycline is zeker te overwegen vóór eventueel operatief ingrijpen of een behandeling met corticosteroïden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.