Een onbekende, maar potentieel ernstige bijwerking van protonpompremmers: hypomagnesiëmie

Joan Doornebal
Rina Bijlsma
René M.L. Brouwer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A711
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Langdurig gebruik van protonpompremmers kan leiden tot een ernstige hypomagnesiëmie.

  • Magnesiumresorptie in de darm wordt bepaald door passief paracellulair en actief transcellulair transport.

  • De hypothese is dat protonpompremmers actief transcellulair transport tegengaan.

  • De hypomagnesiëmie kan een hypoparathyreoïdie, hypocalciëmie en hypokaliëmie veroorzaken.

  • Protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie is reversibel: het verdwijnt na het staken van de protonpompremmer.

  • De indicatie bij langdurig gebruik van protonpompremmers moet regelmatig worden geëvalueerd.

Protonpompremmers zijn effectief in de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen en worden over het algemeen goed verdragen. Sinds de introductie in de jaren 80 van de vorige eeuw behoren protonpompremmers tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen in Nederland: ze werden in 2007 gebruikt door ruim 1,9 miljoen patiënten.1

In dit artikel beschrijven wij 3 patiënten die werden opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde met een hypomagnesiëmie veroorzaakt door omeprazol of esomeprazol. Daarnaast bespreken wij de pathofysiologie, diagnostiek en behandeling van hypomagnesiëmie.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 82-jarige man, werd verwezen met klachten van recidiverende misselijkheid, braken, duizeligheid en spierzwakte, die reeds 3 maanden aanwezig waren. In de voorgeschiedenis had patiënt een ulcererende oesofagitis, waarvoor hij sinds 9 jaar esomeprazol 40 mg per dag gebruikte. Sinds 2 weken had patiënt ook last van kortademigheid bij inspanning, waarvoor hij tot 6 dagen vóór opname bumetanide 2 mg per dag kreeg. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een intentietremor en een instabiel looppatroon.

Laboratoriumonderzoek is weergegeven in tabel 1. In het serum was er een hypokaliëmie (3,3 mmol/l), hypocalciëmie (gecorrigeerde calciumconcentratie: 1,60 mmol/l), hypomagnesiëmie (0,15 mmol/l) en een hypoparathyreoïdie (3,0 pmol/l). Het ecg toonde geen nieuwe afwijkingen. De werkdiagnose luidde ‘elektrolytstoornissen als gevolg van diureticagebruik’. Patiënt werd behandeld met intraveneuze kalium-, calcium- en magnesiumsuppletie, later gevolgd door orale suppletie. Hierop herstelden het klinisch beeld en de laboratoriumwaarden van de patiënt.

Figuur 1

Het staken van de magnesiumsuppletie resulteerde echter bij herhaling in een hypomagnesiëmie. Bovendien toonde aanvullend laboratoriumonderzoek een onmeetbaar lage magnesiumconcentratie in de urine (< 0,5 mmol/l), passend bij extrarenaal magnesiumverlies.2 Omdat er geen sprake was van verminderde eetlust, diarree of alcoholabusus werd de diagnose ‘protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie’ overwogen.3-6 De behandeling met esomeprazol werd gestaakt; in verband met recidiverende refluxklachten werd gestart met ranitidine 150 mg per dag. De serummagnesiumconcentratie herstelde zich, waarop de magnesiumsuppletie werd afgebouwd en na enkele weken werd gestaakt. De magnesiumconcentratie bleef gedurende een follow-up van 7 maanden ongestoord.

Patiënt B was een 76-jarige vrouw bekend wegens chronische nierinsufficiëntie op basis van vasculair lijden. De voorgeschiedenis vermeldde een ulcus pepticum, waarvoor patiënte sinds 4 jaar esomeprazol 40 mg per dag gebruikte. Daarnaast had zij sinds 2 jaar een recidiverende, symptomatische hypocalciëmie en hypomagnesiëmie, waarvoor geen oorzaak was gevonden. Patiënte werd behandeld met calciumcarbonaat 500-1500 mg per dag en magnesiumgluconaat 2000-5000 mg per dag.

Laboratoriumonderzoek toonde in het serum een milde hypomagnesiëmie (0,43 mmol/l); de totale magnesiumexcretie in de urine was < 0,5 mmol/24 h. De overige uitslagen van het laboratoriumonderzoek zijn weergegeven in tabel 1. Wij overwogen een protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie en vervingen esomeprazol door ranitidine 150 mg 2 maal per dag. Hierna normaliseerde de serum magnesiumconcentratie; ook na 5 maanden was deze niet afwijkend.

Patiënt C, een 61-jarige vrouw, werd verwezen met klachten van misselijkheid en braken. De voorgeschiedenis vermeldde onder andere langdurige dyspepsieklachten en cardiovasculair lijden. Patiënte gebruikte hiervoor respectievelijk omeprazol 40 mg per dag sinds 9 jaar en furosemide 40 mg per dag in combinatie met spironolacton 12,5 mg per dag. Het lichamelijk onderzoek was niet afwijkend. Laboratoriumonderzoek toonde een hypokaliëmie (3,1 mmol/l), hypocalciëmie (gecorrigeerde calciumconcentratie:1,84 mmol/l), hypomagnesiëmie (0,08 mmol/l) en relatieve hypoparathyreoïdie (parathormoon (PTH): 4,2 pmol/l). De magnesiumconcentratie in de urine was onmeetbaar laag (< 0,5 mmol/l). Er was dus een symptomatische hypomagnesiëmie op basis van extrarenaal magnesiumverlies, mogelijk veroorzaakt door het gebruik van de protonpompremmer. De behandeling met omeprazol werd gestaakt en patiënte kreeg intraveneuze magnesiumsuppletie 30 mmol gedurende 12 h. Binnen 1 week werd een volledig herstel van de elektrolytenwaarden in het serum gezien en ook de klachten verdwenen.

Beschouwing

Fysiologie

Magnesium is een intracellulair 2-waardig kation. Het lichaam bevat in totaal circa 24 g (1000mmol) magnesium. Magnesium heeft een aantal belangrijke functies. Allereerst is het een essentiële cofactor in meer dan 300 enzymatische processen, waardoor het een cruciale rol speelt in het energiemetabolisme. Daarnaast stabiliseert magnesium ook de ruimtelijke structuur van tal van nucleïnezuren, waaronder DNA en RNA. Tenslotte functioneert magnesium als de belangrijkste antagonist voor calcium en is het als zodanig van groot belang voor de neuronale prikkelgeleiding. De magnesiumconcentratie in het serum wordt bepaald door de balans tussen de intestinale opname en de renale uitscheiding. De netto-uitwisseling van magnesium tussen het intra- en extracellulaire compartiment is nihil onder fysiologische omstandigheden en die wordt hier daarom buiten beschouwing gelaten.

Intestinale magnesiumresorptie De magnesiumopname uit de darm is afhankelijk van de magnesiuminname en varieert van 11 tot 65% bij respectievelijk een magnesiumrijk en magnesiumdeficiënt dieet.7 Magnesium wordt in de darm voornamelijk in het jejunum en ileum opgenomen, zowel passief als actief. Passieve opname is het gevolg van paracellulaire diffusie. Actieve opname vindt plaats door transcellulair transport. Dit transport is onafhankelijk van de concentratiegradiënt, maar heeft een beperkte capaciteit.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat transcellulair transport wordt gemedieerd door het magnesiumkanaal TRPM-6 in de luminale membraan. Het basolaterale transportmechanisme is vooralsnog onduidelijk; mogelijk speelt de zogenaamde 2Na+/Mg2+-antiporter hierin een belangrijke rol.8

Renale magnesiumexcretie Door ultrafiltratie in de nieren wordt aanvankelijk alleen het niet-eiwitgebonden magnesium (circa 70%) uitgescheiden in de voorurine. Magnesium wordt vervolgens geresorbeerd in de proximale tubulus (15-25%) en vervolgens in het corticale deel van de opstijgende lis van Henle (60-70%) en de distale tubulus (5-10%). Onder fysiologische omstandigheden wordt slechts 3-5% van het gefiltreerde magnesium uitgescheiden in de urine. Bij een hypomagnesiëmie kan de magnesiumuitscheiding zelfs beperkt worden tot minder dan 1%.

Hypomagnesiëmie

De prevalentie van hypomagnesiëmie varieert van 11% in de algemene ziekenhuispopulatie tot 65% onder ic-patiënten.9-11 Uit prospectief onderzoek blijkt dat onder 1033 patiënten met een elektrolytstoornis slechts 10% van de patiënten met een hypomagnesiëmie werd gedetecteerd.12 Hypomagnesiëmie is daarmee een veelvoorkomende, maar frequent gemiste elektrolytstoornis.

Klinisch beeld Hypomagnesiëmie geeft aanvankelijk milde klinische verschijnselen zoals apathie, misselijkheid en braken. Verdere daling van de magnesiumconcentratie in het serum (< 0,5 mmol/l) kan een verlaging van de drempelpotentiaal voor prikkelgeleiding veroorzaken. Hierdoor ontstaan cerebrale, neuromusculaire en cardiale verschijnselen, waaronder verwardheid, paresthesieën, tetanie, convulsies en hartritmestoornissen. Magnesium remt verder de activiteit van kaliumkanalen in de nier en faciliteert de uitscheiding van het parathormoon door de bijschildklier. Hypomagnesiëmie kan hierdoor resulteren in respectievelijk een hypokaliëmie en een hypoparathyreoïdie met secundaire hypocalciëmie.

Differentiaaldiagnose Hypomagnesiëmie ontstaat vaak door excessief renaal verlies van magnesium. Een overzicht van de differentiaaldiagnose vindt u in tabel 2.

Figuur 2

Protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie

Door protonpompremmer geïnduceerde hypomagnesiëmie werd voor het eerst beschreven in 2006; bijna 20 jaar na introductie van de eerste protonpompremmer omeprazol. Aanvankelijk werden alleen omeprazol en esomeprazol in verband gebracht met deze nieuwe bijwerking (tabel 3).3-6 Op basis van recente abstracts en Lareb-meldingen lijken echter ook lansoprazol, pantoprazol en rabeprazol een hypomagnesiëmie te kunnen veroorzaken.13-15 Op basis van de literatuur, onze casusbeschrijvingen en de naranjoscore (tabel 4) lijkt een oorzakelijk verband tussen het gebruik van protonpompremmers en hypomagnesiëmie zeer aannemelijk. De naranjoscore is een vragenlijst waarmee bepaald kan worden of een bijwerking verklaard kan worden door gebruik van het medicijn, of dat ook andere factoren een rol spelen.16

Figuur 3
Figuur 4

De exacte incidentie van protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie is onbekend. Gezien het frequente gebruik van protonpompremmers, de atypische klinische presentatie en onderdiagnostiek van hypomagnesiëmie, en de relatieve onbekendheid van deze bijwerking is het mogelijk dat de door ons beschreven casussen slechts een topje van de ijsberg zijn. Protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie gaat bovendien gepaard met een lange latentietijd. De internationale literatuur maakt melding van slechts 1 acute hypomagnesiëmie na hoge dosis esomeprazol.17 Mogelijk resulteert het gebruik van protonpompremmers in een chronische en langzaam progressieve magnesiumdeficiëntie, die alleen op lange termijn of in combinatie met een andere predisponerende factor (bijvoorbeeld diureticagebruik: patiënt A) klinische verschijnselen veroorzaakt.

Protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie wordt, gezien de lage fractionele en 24-uursmagnesiumuitscheiding in de urine, veroorzaakt door extrarenaal magnesiumverlies. De hypomagnesiëmie is waarschijnlijk het gevolg van selectieve gastro-intestinale malabsorptie van magnesium. Omdat hoge dosis orale magnesiumsuppletie resulteert in een herstel van de serummagnesiumconcentratie (patiënt A), is een defect in de paracellulaire transportroute onaannemelijk. Protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie lijkt daarom het gevolg van een defecte transcellulaire transportroute, mogelijk veroorzaakt door disfunctie van het magnesiumkanaal TRPM-6.

Recente onderzoeken tonen aan dat langdurig gebruik van protonpompremmers kan leiden tot osteoporose en een verhoogd risico op fracturen. Tot op heden veronderstelt men dat dit het gevolg is van een verminderde intestinale resorptie van calcium. Tevens is uit de literatuur bekend dat magnesiumdeficiëntie kan resulteren in osteoporose. Samen met onze casusbeschrijvingen ontstaat hieruit de hypothese dat osteoporose bij het gebruik van protonpompremmers verklaard kan worden door hypomagnesiëmie en de (relatieve) hypoparathyreoïdie en hypocalciëmie die hierdoor ontstaan.

Diagnostiek Magnesium wordt doorgaans bepaald in het serum als de totale magnesiumconcentratie (magnesiumcomplexen, geïoniseerd en eiwitgebonden magnesium). Echter slechts 0,3% van de totale voorraad magnesium bevindt zich in het serum. Door bepaling van de serummagnesiumconcentratie kan daarom alleen een ernstige magnesiumdeficiëntie worden aangetoond. Een niet afwijkende magnesiumconcentratie sluit een intracellulaire magnesiumdepletie niet uit. In een dergelijke situatie geeft de magnesiumretentietest meestal uitsluitsel.18,19 Daarnaast kan men door bepaling van de fractionele magnesiumexcretie of de 24-uursmagnesiumuitscheiding in de urine onderscheid maken tussen renaal en extrarenaal magnesiumverlies. Hypomagnesiëmie behoort – fysiologisch gezien – gepaard te gaan met een lage magnesiumexcretie (< 4,0 mmol/24 h) in de urine. Wanneer deze magnesiumuitscheiding onverminderd of zelfs verhoogd is, dient de oorzaak gezocht te worden in een transportdefect in het nefron.2

Behandeling De behandeling van door protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie bestaat uit staken van het gebruik van de protonpompremmer. Intraveneuze magnesiumsuppletie is alleen geïndiceerd bij ernstige of symptomatische hypomagnesiëmie (< 0,5 mmol/l). Bij een milde hypomagnesiëmie (> 0,5 mmol/l) geniet orale magnesiumsuppletie de voorkeur. Magnesiumbevattende antacida (zoals algeldraat-magnesiumhydroxide) zijn een goed alternatief voor de protonpompremmer. Voor een uitgebreide bespreking van de behandeling van hypomagnesiëmie in het algemeen verwijzen wij u naar een artikel van Van der Sijs et al. uit dit tijdschrift.20

Conclusie

Chronisch gebruik van protonpompremmers kan leiden tot een ernstige, maar reversibele hypomagnesiëmie. Bij langdurig gebruik van protonpompremmers dient de indicatie daarom periodiek en kritisch te worden geëvalueerd. Bij de combinatie van cerebrale, neuromusculaire of cardiale klachten of onbegrepen elektrolytstoornissen dient een door protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie uitgesloten te worden. Melding van deze ‘nieuwe’ bijwerking bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb wordt aanbevolen.

Leerpunten

  • Langdurig gebruik van protonpompremmers kan leiden tot een ernstige, maar reversibele hypomagnesiëmie.

    • Protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie is een diagnose per exclusionem: de diagnose kan alleen gesteld worden na uitsluiten van renaal magnesiumverlies, een inadequate magnesiuminname en gegeneraliseerde malabsorptie.

    • De behandeling van protonpompremmer-geïnduceerde hypomagnesiëmie bestaat uit het staken van deze medicatie; intraveneuze magnesiumsuppletie is alleen geïndiceerd bij ernstige of symptomatische hypomagnesiëmie.

Literatuur
  1. GIP databank.Top 100 van geneesmiddelen o.b.v. het aantal gebruikers in 2008: www.gipdatabank.nl.

  2. Elisaf M, Panteli K, Theodorou J, Siamopoulos KC. Fractional excretion of magnesium in normal subjects and in patients with hypomagnesemia. Magnes Res. 1997;10:315-20.

  3. Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:338-41.

  4. Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2006;355:1834-6.

  5. Kuipers MT, Thang HD, Arntzenius AB. Hypomagnesaemia due to use of proton pump inhibitors--a review. Neth J Med. 2009;67:169-72.

  6. Shabajee N, Lamb EJ, Sturgess I, Sumathipala RW. Omeprazole and refractory hypomagnesaemia. BMJ. 2008;337:a425.

  7. Fine KD, Santa Ana CA, Porter JL, Fordtran JS. Intestinal absorption of magnesium from food and supplements. J Clin Invest. 1991;88:396-402.

  8. Konrad M, Schlingmann KP, Gudermann T. Insights into the molecular nature of magnesium homeostasis. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:F599-F605.

  9. Chernow B, Bamberger S, Stoiko M et al. Hypomagnesemia in patients in postoperative intensive care. Chest. 1989;95:391-7.

  10. Ryzen E. Magnesium homeostasis in critically ill patients. Magnesium. 1989;8:201-12.

  11. Wong ET, Rude RK, Singer FR, Shaw ST, Jr. A high prevalence of hypomagnesemia and hypermagnesemia in hospitalized patients. Am J Clin Pathol. 1983;79:348-52.

  12. Whang R, Ryder KW. Frequency of hypomagnesemia and hypermagnesemia. Requested vs routine. JAMA. 1990;263:3063-4.

  13. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. http://www.lareb.nl/bijwerkingen/zoekbijwerking.asp

  14. E.A.M.Geerdink, M. Broeren A. W. L. van den Wall Bake. Proton-pump inhibitors causing hypomagnesemia. Abstractboek 21e Internistendagen 2009; abstract 41: 24-5. http://www.internistendagen.nl/uploads/aM/j4/aMj4EMCSIQ4zVRvncwNtbA/Abs….

  15. M.L.op de Weegh and H.R.A.Fischer. Omeprazole induced hypomagnesemia. Abstractboek 21e Internistendagen 2009; abstract 76; 42-3. http://www.internistendagen.nl/uploads/aM/j4/aMj4EMCSIQ4zVRvncwNtbA/Abs…

  16. Naranjo et. al. Clin. Pharmacol. Ther. 1981 Aug; 30(2):239-45

  17. Metz DC, Sostek MB, Ruszniewski P, Forsmark CE, Monyak J, Pisegna JR. Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion. Am J Gastroenterol. 2007;102:2648-54.

  18. Cohen L. Physiologic assessment of magnesium status in humans: a combination of load retention and renal excretion. Isr Med Assoc J. 2000;2:938-9.

  19. Ryzen E, Elbaum N, Singer FR, Rude RK. Parenteral magnesium tolerance testing in the evaluation of magnesium deficiency. Magnesium. 1985;4:137-47.

  20. van der Sijs, IH, Ho-Dac-Pannekeet MM. De behandeling van hypomagnesemië. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:934-8.

Auteursinformatie

Medisch Spectrum Twente, afd. Interne Geneeskunde, Enschede

Drs. J. Doornebal, arts in opleiding tot internist; drs. A. Bijlsma, arts in opleiding tot maag-darm-leverarts; drs. R.M.L. Brouwer, internist-nefroloog

Contact dhr. J. Doornebal (j.doornebal@mst.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 6 september 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties