Samenvatting
Een 9 maanden oud meisje werd verwezen wegens koorts waarvoor geen oorzaak aanwijsbaar was. Vanaf 4-jarige leeftijd had zij naast de koortsperioden recidiverende aanvallen van spier-, gewrichts- en buikpijn. Haar zus en moeder hadden soortgelijke klachten. ‘Tumornecrosisfactor receptor-associated periodic syndrome’ (TRAPS) werd vermoed en bevestigd met DNA-analyse. Bij familieonderzoek bleken meerdere familieleden te zijn aangedaan. Bij patiënten bij wie zich recidiverende onverklaarde koortsperioden voordoen die gepaard gaan met spier-, gewrichts- en buikpijn en bij wie deze klachten familiair voorkomen, moet TRAPS als oorzaak worden overwogen. Glucocorticosteroïden en etanercept, een TNF-receptorantagonist, kunnen effectief zijn bij de behandeling van aanvallen. Vroegtijdige onderkenning van dit ziektebeeld is van belang vanwege de kans op het ontstaan van amyloïdose.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2711-4
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Nijmegen, december 2006,
Wij willen enige kanttekeningen plaatsen bij het artikel van collega’s Chang Pan Huo et al. (2006:2711-4).
‘Tumornecrosisfactor receptor-associated periodic syndrome’ (TRAPS) is niet het enige periodieke koortssyndroom met een autosomaal dominant overervingspatroon. Andere voorbeelden zijn het cryopyrinegeassocieerde periodieke syndroom (CAPS), het blau-syndroom en het syndroom van pyogene artritis, pyodermia gangraenosa en acne (PAPA).1
Recent zijn de inzichten in de pathogenese van TRAPS veranderd. Het verminderd vrijkomen van de tumornecrosisfactor(TNF)-receptor kan niet de enige verklaring zijn.2 Waarschijnlijk zorgt de veranderde structuur van de receptor voor de intracellulaire accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten. Dit leidt tot spontane activatie van de ontstekingsreactie en een zogenaamde endoplasmatisch-reticulumstressrespons.3 4 In deze ontstekingsreactie speelt interleukine(IL)-1β een sleutelrol, en dit verklaart onze eerdere waarneming dat de IL-1-receptorantagonist anakinra een goed behandelingsresultaat geeft.5
De vele infecties die vermeld worden in de voorgeschiedenis van deze familie zijn intrigerend, aangezien patiënten met periodieke koortssyndromen geen verhoogde gevoeligheid voor infecties hebben. Waren dit gedocumenteerde infecties met positieve kweekuitslagen of werden koortsepisoden aangezien voor een infectie?
De R92Q-variant van het TNF-receptor 1-gen die in deze familie gevonden wordt, is een probleemgeval binnen de mutaties. Deze variant komt bij tenminste 1% van de bevolking voor, zoals de auteurs terecht aangeven, en D’Osualdo et al. vonden bij 265 patiënten bij wie klinisch een autoinflammatoir syndroom vermoed werd dezelfde incidentie als in een gezonde controlegroep.6 Er zijn nog andere argumenten voor de gedachte dat deze mutatie geen ‘echte’ TRAPS-mutatie is. Zo is de penetrantie van deze variant veel lager dan de 80% die de auteurs citeren en die geldt voor de cysteïnemutaties.7 Bovendien vertoont de TNF-receptor met de R92Q-variant in in-vitrostudies hetzelfde gedrag als de gewone receptor.3 4 6 Daarnaast wordt in meerdere families, ook in die bij Chang Pan Huo et al., geen complete segregatie gevonden van mutatie en symptomen. Zo worden bij persoon III:2 wel symptomen, maar geen R92Q-variant gevonden.
R92Q wordt tegenwoordig eerder beschouwd als een ziektemodulerend polymorfisme voor ontstekingsziekten. Bij patiënten met artritis wordt bijvoorbeeld een R92Q-incidentie van 2,5% gevonden versus 1% in de controlegroep.8 Wat nu te doen met families zoals hier beschreven? Daarover bestaat discussie. Indien geen andere oorzaak voor deze symptomen gevonden wordt, zou men kunnen spreken van een ‘TRAPS-achtig’ beeld. Deze patiënten hebben een minder ernstig fenotype en ook complicaties als amyloïdose komen minder frequent voor. Openstaan voor de aanwezigheid van een alternatieve diagnose is op zijn plaats bij het volgen van deze patiënten.
Simon A, Meer JW van der. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292:R86-98.
Huggins ML, Radford PM, McIntosh RS, Bainbridge SE, Dickinson P, Draper-Morgan KA, et al. Shedding of mutant tumor necrosis factor receptor superfamily 1A associated with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: differences between cell types. Arthritis Rheum. 2004;50:2651-9.
Rebelo SL, Bainbridge SE, Amel-Kashipaz MR, Radford PM, Powell RJ, Todd I, et al. Modeling of tumor necrosis factor receptor superfamily 1A mutants associated with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome indicates misfolding consistent with abnormal function. Arthritis Rheum. 2006;54:2674-87.
Lobito AA, Kimberley FC, Muppidi JR, Komarow H, Jackson AJ, Hull KM, et al. Abnormal disulfide-linked oligomerization results in ER retention and altered signaling by TNFR1 mutants in TNFR1-associated periodic fever syndrome (TRAPS). Blood. 2006;108:1320-7.
Simon A, Bodar EJ, Hilst JC van der, Meer JW van der, Fiselier TJ, Cuppen MP, et al. Beneficial response to interleukin 1 receptor antagonist in traps. Am J Med. 2004;117:208-10.
D’Osualdo A, Ferlito F, Prigione I, Obici L, Meini A, Zulian F, et al. Neutrophils from patients with TNFRSF1A mutations display resistance to tumor necrosis factor-induced apoptosis: pathogenetic and clinical implications. Arthritis Rheum. 2006;54:998-1008.
Ravet N, Rouaghe S, Dode C, Bienvenu J, Stirnemann J, Levy P, et al. Clinical significance of P46L and R92Q substitutions in the tumour necrosis factor superfamily 1A gene. Ann Rheum Dis. 2006;65:1158-62.
Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, Singh HK, Wong K, McDermott EM, et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-68.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, februari 2007,
Wij zijn ons ervan bewust dat TRAPS niet het enige periodieke koortssyndroom is met een autosomaal dominant overervingspatroon. Dit misverstand is het gevolg van de redactionele bewerking van ons artikel en is inmiddels rechtgezet (2007:840).
Wij danken collega’s Bodar et al. voor hun uitgebreide aanvullingen op de pathogenese van TRAPS. Op het moment dat wij de diagnose bij de beschreven familie stelden, begin 2004, waren deze inzichten nog onbekend.
Patiënt A heeft als peuter dan wel kleuter veel kno-infecties doorgemaakt, een veelvoorkomend probleem op de kinderleeftijd. Niet de (kno-)infecties waren aanleiding om te denken aan een hereditair koortssyndroom, maar de koortsperioden zonder focus, de onverklaarde gewrichts- en spierpijnen en huidverschijnselen, samen met het optreden van soortgelijke klachten bij de zus en de moeder.
Bij dominant overervende aandoeningen is vaak sprake van een wisselende (variabele) expressie van een gen. Binnen een en dezelfde familie waar verschillende aangedane individuen drager zijn van dezelfde mutatie, komt deze wisselende expressie voor. Naast de andere pathogenese van TRAPS bij dragers van de R92Q-variant in vergelijking met andere TRAPS-mutaties, kan ook de wisselende expressie het milde beloop van de klachten bij sommige familieleden verklaren. Gezien het klachtenpatroon bij de beschreven familie is er onzes inziens geen reden om de eerder gestelde diagnose te herzien.