Een Nederlandse familie met familiale mediterrane koorts
Open

Casuïstiek
05-08-1993
E.J.K. Zweers en D.W. Erkelens

Familiale mediterrane koorts (of familiale paroxismale polyserositis) is een autosomaal recessief overervende ziekte, die voornamelijk voorkomt bij patiënten uit het oostelijke Middellandse-Zeegebied. Dat de ziekte ook gediagnostiseerd kan worden bij patiënten met aanvallen van koorts en buikpijn die geen mediterrane achtergrond hebben, wordt geïllustreerd aan de hand van de ziektegeschiedenissen van een 25-jarige vrouw en haar 58-jarige vader die leden aan recidiverende buikpijn met koorts en verhoogde BSE. Differentiaaldiagnostisch werd hypergammaglobulinemie D uitgesloten.

Inleiding

Familiale mediterrane koorts (ook bekend als ‘familial mediterranean fever’, ‘periodic disease’, ‘recurrent hereditary polyserositis’ en ‘familial paroxysmal polyserositis’) is een autosomaal recessief overervende ziekte die vooral voorkomt in het oostelijk Middellandse-Zeegebied. De ziekte kan ook voorkomen bij immigranten uit dat gebied en is als zodanig in de Nederlandse literatuur beschreven.1-5 Ook bij Nederlanders kan familiale mediterrane koorts voorkomen, zoals door de volgende ziektegeschiedenissen wordt geïllustreerd.

ZIEKTEGESCHIEDENISSEN

Patiënt A, een 25-jarige Nederlandse vrouw, werd door de gynaecoloog naar de afdeling Interne Geneeskunde van ons ziekenhuis verwezen wegens al 2 jaar bestaande aanvalsgewijze buikklachten. De pijn, die zeurend van karakter was, begon meestal rechts onder in de buik en breidde zich uit door de hele buik. De pijn duurde enkele dagen tot weken en ging gepaard met verhoging van de lichaamstemperatuur tot 38,5°C. Er was geen samenhang met mictie, defecatie of menstruatie. Als er geen aanvallen waren, voelde patiënte zich gezond. Eerder onderzoek in een ander ziekenhuis liet een verhoogde BSE zien tot 103 mm1e uur; tussen de aanvallen door daalde de BSE tot 37 mm1e uur. Bij echografisch onderzoek bleken de linker adnexa uteri verdikt. Er werd een wigexcisie verricht, waarbij geen afwijkingen aan het licht kwamen.

De verdere voorgeschiedenis van patiënte was blanco. Zij was niet in de tropen geweest. In haar familie kwamen geen personen voor van mediterrane afkomst. Haar vader (patiënt B) had eveneens regelmatig perioden met buikpijn en verhoogde BSE. Haar zus en 3 broers waren gezond.

Behalve wat pijn bij palpatie rechts in de onderbuik leverde het lichamelijk onderzoek geen bijzonderheden op; met name waren er geen abnormale weerstanden in de buik. De lever en de milt waren niet vergroot. Er was geen slagpijn in de nierloges. Bij laboratoriumonderzoek bleken de BSE-waarden variabel: ze lagen tussen 44 mm en 111 mm1e uur. Het leukocytenaantal varieerde van 9,6 tot 19,9 x 109l, met een normaal differentiatiepatroon. De concentratie C-reactieve proteïne was verhoogd tot 22,5 (normaal < 0,5) mgl. De nierfunctie, de leverenzymen, de serumamylasewaarde en het ijzergehalte bleken ongestoord. Het bacteriologisch onderzoek van urine, keel, faeces en bloed leverde geen pathogene micro-organismen op. Serologisch onderzoek op Yersinia, Epstein-Barr-virus, Chlamydia, cytomegalovirus, lues, gonorroe en streptokokken had negatieve uitslagen. De Mantoux-reactie en de uitslag van het onderzoek op porfyrie waren niet afwijkend. De concentraties van immunoglobulinen inclusief die van IgD waren normaal. Ook de concentraties auto-antistoffen: antinucleaire factor (ANF), anti-dubbelstreng-DNA en antiRo, waren normaal. Het röntgenonderzoek van thorax, nasale sinussen en dunne darm, alsook echografie en computertomografie (CT) van de buik leverden normale beelden op. Endoscopisch onderzoek van het colon gaf geen aanwijzing voor een ontsteking; het rectumbiopt toonde geen amyloïdose. Het beenmerg was normaal celrijk. De leukocytenscan gaf geen aanwijzing voor een gelokaliseerde infectie. De uitslag van het onderzoek op dopamine-?-hydroxylase (een sleutelenzym in de conversie van dopamine in noradrenaline) was normaal.

De diagnose ‘familiale mediterrane koorts’ of in dit geval beter ‘familiale paroxismale polyserositis’ werd bij uitsluiting van andere aandoeningen gesteld op grond van de anamnese en de familiale achtergrond. Patiënte werd behandeld met colchicine 3 dd 0,5 mg p.o., wat een uitstekend resultaat opleverde. De klachten verdwenen en de laboratoriumwaarden werden normaal. Zij kon daarna haar werk als kapster weer volledig uitoefenen. Op het moment dat dit artikel geschreven werd, was zij 2 jaar behandeld met colchicine; de klachten waren niet meer teruggekeerd.

Patiënt B, een 58-jarige Nederlandse man, was de vader van patiënte A. Hij had al meer dan 20 jaar last van periodieke pijn in de onderbuik, die gepaard ging met temperatuurverhoging en algehele malaise. De klachten hadden in het verleden geleid tot een appendectomie, maar na deze ingreep waren ze niet verminderd. Aanvankelijk had hij klachten om de 2 maanden; ze duurden enkele dagen tot weken. Inmiddels was de frequentie van de aanvallen verminderd tot een enkele episode per jaar. Zijn voorgeschiedenis vermeldde angina pectoris op basis van een coronaria-aandoening, waarvoor in 1977 en 1981 coronaire bypass-chirurgie was toegepast.

Bij het lichamelijk onderzoek werden geen bijzonderheden gevonden. Op een moment dat klachten aanwezig waren, toonde het aanvullende onderzoek een BSE van 68 mm1e uur, een leukocytenaantal van 11,5 x 109l en een C-reactieve-proteïne-waarde van 156 mgl (normaal < 6 mgl; er werd een andere bepalingsmethode gebruikt dan bij patiënt A). Deze waarden werden later spontaan normaal. De nierfunctie en leverwaarden waren ongestoord. Er waren geen aanwijzingen voor proteïnurie. Het röntgenonderzoek van de thorax liet een vergroot hart zien, de nasale sinussen waren helder en het colononderzoek toonde een geringe diverticulose van het sigmoïd zonder aanwijzingen voor ontsteking. Een rectumbiopt toonde geen amyloïdose. De immunoglobulinenspiegels in het serum, inclusief die van IgD, waren normaal, alsook de uitslag van het onderzoek op dopamine-?-hydroxylase. De diagnose werd gesteld: ‘familiale mediterrane koorts (familiale paroxismale polyserositis)’. Patiënt- werd behandeld met colchicine, dat vanwege de inmiddels lage frequentie van de aanvallen intermitterend gedoseerd werd. De aanvallen waren daarna korter en minder heftig.

BESCHOUWING

Familiale mediterrane koorts is een autosomaal recessief overervende ziekte die vooral bij sefardische joden, Armeniërs en Arabieren voorkomt. Het klinisch beeld bestaat uit in totaal minstens 4 aanvallen van peritonitis en (of) pleuritis die gepaard gaan met koorts. Vaak treedt er een erysipelas-achtig erytheem aan de benen of een acute synovitis op.67 De patiënten hebben tussen de aanvallen in geen symptomen; deze klachtenvrije perioden kunnen enkele maanden duren. Meestal zijn er een specifieke etnische achtergrond en een positieve familie-anamnese.89 Familiale mediterrane koorts komt ook voor bij personen die niet afkomstig zijn uit het oostelijke Middellandse-Zeegebied. De aandoening is gevonden bij Fransen, Ieren, Duitsers, Zweden, Russen, Japanners en ook Nederlanders.10-14 De ziekte moet onderscheiden worden van de bij Ieren bekende ‘familial Hibernian fever’.15 Het is niet bekend of de eerder in de literatuur beschreven patiënten in plaats van aan familiale mediterrane koorts leden aan een syndroom van hyperimmunoglobulinemie D en periodieke koorts. 1617 Bij de patiënten A en B werd bij uitsluiting van eerder genoemde ziekten de diagnose ‘familiale mediterrane koorts’ of beter ‘familiale paroxismale polyserositis’ gesteld.

Familiale mediterrane koorts komt meer bij mannen dan bij vrouwen voor. De aanvallen kunnen optreden vanaf het 1e levensjaar. Van de patiënten heeft 80-90 al een aanval gehad vóór het 20e jaar. Remissies worden soms in verband gebracht met een zwangerschap.

Diagnostiek.

Het laboratoriumonderzoek toont een verhoogde bezinkingssnelheid, leukocytose en een verhoogde concentratie van C-reactieve proteïne, wat op een acute-fase-reactie wijst.18 Tevens kan er een amyloïdose (AA-amyloïd) bestaan die vooral de nieren kan aantasten. Dit uit zich meestal in een proteïnurie en kan leiden tot een nefrotisch syndroom en terminale nierinsufficiëntie. Detectie van amyloïddeposities vindt plaats door middel van kongoroodkleuring van een (rectum)-biopt. Niet-invasief onderzoek op amyloïd lijkt ook mogelijk met scintigrafie met een serum-amyloïd P-preparaat, gelabeld met 123I.19

De secundaire complicatie ‘amyloïdnefropathie’ komt vooral voor bij patiënten met een Turkse of sefardisch joodse achtergrond (in 60 respectievelijk 12-42 van de gevallen). Door de lage prevalentie van Middellandse-Zeekoorts bij patiënten die niet tot deze bevolkingsgroepen behoren, is het niet duidelijk hoe groot bij deze groep de kans is op amyloïdnefropathie.20 Bij evaluatie van een mogelijke stoornis in het catecholamine-metabolisme geeft de metaraminol-provocatietest een positieve uitslag als binnen 48 h na metaraminol-infusie bij de patiënt een karakteristieke aanval opgewekt kan worden.21 Ook kan een grotere dopamine-?-hydroxylase-activiteit in het plasma gevonden worden.22 Deze tests zijn echter niet specifiek voor de diagnose ‘familiale mediterrane koorts’.923 Auto-antistoffenspiegels zijn meestal niet verhoogd.24

Etiologie.

De oorzaak en de pathogenese van familiale mediterrane koorts zijn niet duidelijk. Een specifieke genetische achtergrond, al dan niet gecombineerd met een infectieuze, immunologische of metabole stoornis, wordt vermoed. Onlangs werd het oorzakelijk gen gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 16.25 De oorzaak kan liggen in een tekort aan een door het mesotheel geproduceerde remmer van de geactiveerde 5e factor van het complementsysteem (C5a-inhibitor).18 Hierdoor kan bij complementactivering C5a niet worden geremd, wat leidt tot influx van granulocyten en monocyten, waarna lokaal een ontstekingsreactie optreedt.26 Indien peritoneaal of synoviaal vocht aanwezig is, kan daarin een tekort aan mesotheliale C5a-inhibitor worden aangetoond, wat als specifiek diagnosticum kan dienen.27

Ook een ‘infectieus’ agens bij een genetische predispositie behoort tot de etiologische mogelijkheden.28 Tevens zijn immunologische stoornissen en defecten in lipocortine-eiwitten en vetzuren overwogen.29-31

Behandeling.

De behandeling bestaat uit het geven van colchicine 1-2 mg per dag. Dit middel vermindert of voorkomt nieuwe aanvallen door het remmen van enkele leukocytenfuncties, waaronder de chemotaxis.32 Tevens verdwijnen de huidafwijkingen bij behandeling met colchicine. Ook heeft een onderhoudsbehandeling met colchicine een beschermende werking tegen de bijkomende amyloïdvorming.33 De prognose van Middellandse-Zeekoorts is afhankelijk van de mogelijk optredende amyloïdose.

CONCLUSIE

Ook bij Nederlandse patiënten zonder een mediterrane achtergrond en met recidiverende koorts en buikklachten moet gedacht worden aan familiale mediterrane koorts.

Literatuur

  1. Kats BA. Atypische gewrichtsverschijnselen bij eenpatiënt met ‘familial mediterranean fever’.Ned Tijdschr Geneeskd 1965; 109:373-6.

  2. Berg B van den, Frenkel M. Koorts, ‘acutebuik’ en pijnlijke gewrichten bij migranten uit hetMiddellandse-Zeegebied. Ned TijdschrGeneeskd 1978; 122: 1281-3.

  3. Hoefnagel CA, Nauta EH. Colchicine bij familialmediterranean fever. Ned TijdschrGeneeskd 1978; 122: 1284-8.

  4. Kingma PJ, Vismans F-JFE. Buitenlanders met buikpijn:familiaire mediterrane koorts? NedTijdschr Geneeskd 1989; 133: 676-9.

  5. Tel W, Napel CHH ten. Een patiënt met familiairemediterrane koorts. Ned TijdschrGeneeskd 1989; 133: 679-81.

  6. Majeed HA, Quabazrd Z, Hijazi Z, Farwana S, Harshani F.The cutaneous manifestations in children with familial mediterranean fever(recurrent hereditary polyserositis). A six-year study. Q J Med 1990; 75:607-16.

  7. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial mediterraneanfever. A survey of 470 cases and a review of the literature. Am J Med 1967;43: 227-53.

  8. Editorial. Familial Mediterranean fever. Br Med J 1980;281: 2-3.

  9. Cook GC. Recurrent hereditary polyserositis. Br Med J1990; 301: 1110-1.

  10. Bouroncle BA, Doan CA. Periodic fever. Occurrence in fivegenerations. Am J Med 1957; 23: 502-6.

  11. Fox M, Morelli H. Periodic fever with renal amyloidosis.N Engl J Med 1960; 263: 669-72.

  12. Haex AJC, Hekkens WTJM, Seeder WA. Een vorm van‘periodic disease’ met steatorroe.Ned Tijdschr Geneeskd 1963; 107:897-9.

  13. Scholten JH, Slikke LB van der, Ruinen L, Mandema E. Acase of recurrent polyserositis with amyloidosis and steatorrhoea in a Dutchboy. Folia Med Neerl 1971; 14: 130-8.

  14. Schwabe AD, Nishizawa A. Recurrent polyserositis(familial Mediterranean fever) in a Japanese. Jpn J Med 1987; 26:370-2.

  15. Williamson LM, Hull D, Mehta R, Reeves WG, Robinson BHB,Toghill PJ. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982; 51: 469-80.

  16. Meer JWM van der, Vossen JM, Radl J, et al.Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;i: 1087-90.

  17. Meer JWM van der. Keer op keer koorts.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1178-80.

  18. Matzner Y, Brzezinski A. C5a-inhibitor deficiency inperitoneal fluids from patients with familial mediterranean fever. N Engl JMed 1984; 311: 287-90.

  19. Hawkins PN, Lavender JP, Pepys MB. Evaluation of systemicamyloidosis by scintigraphy with 123I labelled serum amyloid Pcomponent. N Engl J Med 1990; 323: 508-13.

  20. Meyerhoff J. Familial mediterranean fever: report of alarge family, review of the literature, and discussion of the frequency ofamyloidosis. Medicine (Baltimore) 1980; 59: 66-77.

  21. Barakat MH, El-Khawad AO, Gumaa KA, EI-Sobki NI, FenechFF. Metaraminol provocative test: a specific diagnostic test for familialMediterranean fever. Lancet 1984; i: 656-7.

  22. Barakat MH, Gumaa KA, Malhas LN, El-Sobki NI, Moussa MA,Fenech FF. Plasma dopamine beta-hydroxylase: rapid diagnostic test forrecurrent hereditary polyserositis. Lancet 1988; ii: 1280-3.

  23. Ben-Chetrit E, Gutman A, Levy M. Dopaminebeta-hydroxylase activity in familial Mediterranean fever. Lancet 1990; 335:176.

  24. Ben-Chetrit E, Levy M. Autoantibodies in familialMediterranean fever (recurrent polyserositis). Br J Rheumatol 1990; 29:459-61.

  25. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Mapping of agene causing familial mediterranean fever to the short arm of chromosome 16.N Engl J Med 1992; 326: 1509-13.

  26. Schwabe AD, Lehman ThJA. C5a-inhibitor deficiency –a role in familial Mediterranean fever? N Engl J Med 1984; 311:325-6.

  27. Matzner Y, Ayesh SK, Hochner-Celniker D, Ackerman Z,Ferre M. Proposed mechanism of the inflammatory attacks in familialmediterranean fever. Arch Intern Med 1990; 150: 1289-91.

  28. Shohat T, Shohat M, Petersen GM, et al. Genetic markerfamily studies in familial Mediterranean fever (FMF) in Armenians. Clin Genet1990; 38: 332-9.

  29. Melamed A, Cabili S, Zakuth V, Spirer Z. The immuneregulation in familial Mediterranean fever (FMF). J Clin Lab Immunol 1988;26: 125-8.

  30. Shohat M, Korenberg JR, Schwabe AD, Rotter Jl.Hypothesis: familial Mediterranean fever – A genetic disorder of thelipocortin family? Am J Med Genet 1989; 34: 163-7.

  31. Aisen PS,Haines KA, Given W, et al. Circulating hydroxyfatty acids in familial Mediterranean fever. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:1232-6.

  32. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterraneanfever. N Engl J Med 1972; 287: 1302.

  33. Zemer D, Pras M, Sohar E, Modan M, Cabili S. Colchicinein the prevention and treatment of the amyloidosis of familial mediterraneanfever. N Engl J Med 1986; 314: 1001-5.