Dyslipidemie bij diabetes mellitus

Klinische praktijk
S.D.J.M. Niemeijer-Kanters
J.D. Banga
D.W. Erkelens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:769-74
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Patiënten met diabetes mellitus hebben een hoog risico op hart- en vaatziekten. Dyslipidemie is een belangrijke risicofactor voor cardiovasculaire complicaties bij diabetes.

- Patiënten met type-2-diabetes hebben vaak een verhoogde plasmatriglycerideconcentratie en een verlaagde ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterolconcentratie. De ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-partikels zijn klein, hebben een hoge dichtheid en zijn verhoogd atherogeen. De samenstelling van de lipoproteïnen is bij diabetes mellitus veranderd, met name bij type-2-diabetes.

- Subgroepanalysen van onderzoeken naar de effecten van lipideverlaging op cardiovasculaire morbiditeit en sterfte maken het aannemelijk dat door behandeling van dyslipidemie bij diabetes het risico op cardiovasculaire complicaties beperkt kan worden.

- Er zijn steeds meer aanwijzingen dat dyslipidemie bij diabetes mellitus agressief aangepakt dient te worden en dat de streefwaarden voor plasmalipideconcentraties scherp gesteld moeten worden.

Zie ook het artikel op bl. 761.

Verwacht wordt dat het aantal patiënten met diabetes mellitus wereldwijd in het komende decennium zal toenemen tot meer dan 200 miljoen.1 Ruim 90 van deze patiënten heeft type-2-diabetes. De kans op hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes is ongeveer 2 tot 4 maal verhoogd ten opzichte van personen zonder diabetes.2 3

Verbetering van de glykemische instelling leidt zowel bij type-1- als bij type-2-diabetes tot een afname van microvasculaire complicaties (retinopathie, nefropathie, neuropathie).4 5 Het preventieve effect op macrovasculaire complicaties is veel minder duidelijk. Daarom is het van belang bij patiënten met diabetes andere cardiovasculaire risicofactoren aan te pakken, zoals dyslipidemie. In dit artikel bespreken wij de aard en de behandeling van dyslipidemie bij diabetes.

dyslipidemie

Verhoogde totaalcholesterol- en triglycerideconcentraties zijn beide voorspellend voor sterfte door coronairlijden bij diabetes.6 De ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterolconcentratie is misschien een nog betere voorspeller, maar hier zijn weinig gegevens over.7

Kenmerkend voor de dyslipidemie bij type-2-diabetes zijn een verhoogde plasmatriglycerideconcentratie en een verlaagde HDL-cholesterolconcentratie.8 Bij patiënten met een goede glykemische regulatie is de plasmaconcentratie van ‘low-density’-lipoproteïne (LDL) niet verhoogd ten opzichte van personen zonder diabetes (figuur 1). Insulineresistentie ligt ten grondslag aan de hypertriglyceridemie bij type-2-diabetes (figuur 2). Hierdoor is er postprandiaal een te grote aanvoer van vrije vetzuren vanuit het vetweefsel naar de lever, die daarmee een overmaat aan ‘very low density’-lipoproteïnen (VLDL) produceert (zie figuur 2).8 Bovendien is de afbraak van triglyceriderijke lipoproteïnen (VLDL en chylomicronen) gestoord. Deze afbraak vindt plaats via het enzym lipoproteïnelipase, dat is gebonden aan het endotheel. De activiteit van lipoproteïnelipase is verminderd bij type-2-diabetes, met name bij een slechte glykemische instelling. Daarnaast is het enzym verzadigd door het overmatige aanbod aan triglyceriderijke partikels in het plasma. Chylomicronen worden na de maaltijd in de darm gevormd en komen via de lymfe in het bloed terecht. Door postprandiale overproductie van VLDL bij type-2-diabetes ontstaat competitie tussen VLDL en chylomicronen voor afbraak door lipoproteïnelipase, wat leidt tot hypertriglyceridemie. Deze triglyceriderijke lipoproteïnen zijn atherogeen, omdat hieruit in het bloed de zogenaamde ‘remnants’ worden gevormd, die kunnen binnendringen in de vaatwand en het ontstaan van atherosclerotische plaques bevorderen.9 Remnantlipoproteïnen zijn deels afgebroken chylomicronen en VLDL, die kleiner zijn geworden en relatief rijk aan cholesterolester en arm aan triglyceriden. De concentratie van deze remnantdeeltjes in het bloed van nuchtere patiënten zonder diabetes die reeds bekend waren met coronairlijden bleek voorspellend te zijn voor het optreden van nieuwe coronaire gebeurtenissen.10

Hypertriglyceridemie draagt bij aan veranderingen in de samenstelling van HDL en LDL bij type-2-diabetes (zie figuur 2).8 Door de verhoogde plasmaconcentratie van triglyceriderijke partikels vindt er een verhoogde uitwisseling plaats van cholesterolester van LDL en HDL naar triglyceriderijke lipoproteïnen en van triglyceriden naar LDL- en HDL-partikels. Het met triglyceriden verrijkte HDL-partikel wordt sneller afgebroken dan normaal HDL, waardoor de plasma-HDL-concentratie afneemt. Bovendien worden de triglyceriden in LDL en HDL door het enzym hepatisch lipase gehydrolyseerd, waarbij het zogenaamde ‘small, dense’ LDL en ‘small, dense’ HDL ontstaan. ‘Small, dense’ LDL is een risicofactor voor het ontstaan van coronairlijden.11 De verhoogde gevoeligheid van ‘small, dense’ LDL voor glycering en oxidatie bevordert de atherogenese.12

Patiënten met type-1-diabetes en een slechte glykemische instelling hebben vaak hypertriglyceridemie en verhoogde plasmaconcentraties van totaal cholesterol en LDL-cholesterol.13 Een goede glykemische instelling resulteert meestal in plasmalipideconcentraties die vergelijkbaar zijn met die van personen zonder diabetes; de samenstelling van de lipoproteïnen is echter wel anders.13 14 De verhouding van cholesterol ten opzichte van triglyceriden in VLDL is verhoogd. Er is een verschuiving in VLDL-subfracties met een toename van kleinere VLDL-partikels en een afname van grotere en intermediaire VLDL-partikels.14 De kleinere VLDL-partikels zijn vermoedelijk verhoogd atherogeen. Er zijn weinig observationele onderzoeken en geen interventieonderzoeken verricht naar de invloed van de veranderingen in de samenstelling van de lipoproteïnen op het cardiovasculaire risico bij type-1-diabetes.

Afwijkingen in de plasmalipideconcentraties bij diabetes kunnen uiteraard ook secundair zijn aan andere oorzaken, zoals hypothyreoïdie, nefrotisch syndroom, overmatig alcoholgebruik, medicamenteuze behandeling met oestrogenen, glucocorticoïden, ciclosporine of thiazidediuretica, of het gevolg zijn van genetisch bepaalde vetstofwisselingsstoornissen, zoals familiair gecombineerde hyperlipidemie of familiaire hypertriglyceridemie. Bij een ernstige dyslipidemie bestaat vaak een combinatie van oorzaken.

lipideverlagende behandeling

Verbetering van de glykemische regulatie leidt vaak tot een aanzienlijke daling van de plasmatriglycerideconcentratie. Verder dient de behandeling bij hypertriglyceridemie allereerst gericht te zijn op gewichtsverlies bij overgewicht, toename van lichamelijke activiteit en vermindering van de alcoholinname. De HDL-cholesterolconcentratie kan stijgen door gewichtsverlies, stoppen met roken en toename van lichamelijke activiteit. Ook de concentratie LDL-cholesterol kan dalen door verbetering van de glykemische regulatie (tot 10-15), gewichtsverlies en meer lichaamsbeweging. Volgens Amerikaanse richtlijnen dient allereerst het percentage verzadigd vet in de voeding verlaagd te worden.15 Een vetbeperkt dieet doet de LDL-cholesterolconcentratie echter maximaal met ongeveer 0,40-0,65 mmol/l afnemen en veel patiënten komen daarom tevens in aanmerking voor medicamenteuze behandeling van hun dyslipidemie.16

3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym(HMG-CoA)-reductaseremmers, ofwel statinen, zijn competitieve remmers van het enzym HMG-CoA-reductase, dat betrokken is bij de synthese van cholesterol. Deze medicamenten veroorzaken een daling van de plasmaconcentratie LDL-cholesterol door een verminderde aanvoer van LDL in de circulatie en een verhoogde afvoer door een toename van LDL-receptoren. Forse verlagingen van zowel LDL-cholesterol als triglyceriden kunnen met de statinen worden bereikt, mits deze adequaat gedoseerd worden. De maximale reductie van de LDL-cholesterolconcentratie bij personen zonder diabetes bedroeg 60 bij gebruik van 80 mg atorvastatine. Bij een dosering van 40 mg is deze reductie ongeveer 50 voor atorvastatine, 41 voor simvastatine, 34 voor pravastatine, 28 voor cerivastatine en 24 voor fluvastatine.17 De LDL-cholesterolconcentratie neemt met 6 extra af bij elke verdubbeling van de dosis boven de minimaal effectieve dosis. Dalingen van triglycerideconcentraties van 22 tot 45 werden gevonden met de diverse statinen, in doseringen variërend van 10 tot 160 mg.18 Het triglycerideconcentratieverlagend effect van statinen komt vermoedelijk tot stand door een toename van de klaring van triglyceriderijke lipoproteïnen via het enzym lipoproteïnelipase.19 De HDL-cholesterolconcentratie kan zo'n 10 stijgen door behandeling met een statine. Er zijn nog weinig gegevens bekend over het nut en de veiligheid van de nieuwere statinen en hogere doseringen van de oudere statinen bij patiënten met diabetes. In een aantal onderzoeken bleek het risicoreducerende effect van statinen hoger te zijn dan op grond van de bereikte lipideconcentraties verwacht mocht worden. Zogenaamde pleiotrope effecten van statinen op bijvoorbeeld stikstofoxideproductie, viscositeit van het bloed, erytrocytenrigiditeit en inflammatie zouden hieraan kunnen bijdragen.20

Fibraten zijn het meest effectief om de plasmatriglycerideconcentratie te verlagen. Het is aannemelijk dat ze hun werking uitoefenen via veranderingen in transcriptie van genen die voor eiwitten coderen die het vetmetabolisme reguleren.21 Hierbij worden transcriptiefactoren geactiveerd, zogenaamde ‘peroxisome proliferator-activated receptors’. Fibraten veroorzaken een verhoogde afbraak van triglyceriderijke lipoproteïnen, een verminderde aanmaak van triglyceriden in de lever, een afname van de uitwisseling van triglyceriden en cholesterolester tussen VLDL en HDL, en een toename van de productie van HDL. De plasmaconcentratie HDL-cholesterol stijgt enigszins door behandeling met een fibraat; de LDL-cholesterolconcentratie daalt meestal enigszins, maar kan ook paradoxaal stijgen, als de uitgangstriglycerideconcentratie fors verhoogd is en de LDL-cholesterolconcentratie laag.

Uit primaire- en secundaire-interventieonderzoeken blijkt dat lipideverlagende therapie met één medicament de kans op cardiovasculaire morbiditeit en sterfte met 20 tot 45 kan reduceren, zelfs bij plasmacholesterolwaarden die overeenkomen met het gemiddelde in de populatie. Aan een aantal van deze onderzoeken namen ook patiënten met diabetes mellitus deel. Een overzicht van de subgroepanalysen bij diabetes wordt gegeven in de tabel. Tot op heden zijn er geen grote onderzoeken naar de effecten van lipideverlaging op klinische uitkomstmaten gepubliceerd die zich speciaal hebben gericht op patiënten met diabetes, terwijl juist bij deze groep naar verwachting veel winst te behalen valt gezien de hoge incidentie van hart- en vaatziekten.

streefwaarden

De uitkomsten van de in de tabel genoemde onderzoeken maken het aannemelijk dat behandeling van dyslipidemie bij diabetes het risico op cardiovasculaire complicaties aanzienlijk kan beperken. Onduidelijk is nog bij welke lipideconcentraties behandeling gestart dient te worden en welke streefwaarden gehanteerd dienen te worden. In de onderzoeken ‘Cholesterol and recurrent events’ (CARE), ‘Long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease’ (LIPID) en ‘Veterans affairs cooperative studies program high-density lipoprotein cholesterol intervention trial’ (VA-HIT) werd in de subgroepen van patiënten met de laagste LDL-cholesteroluitgangswaarden (respectievelijk 25-27 Resultaten van observationele onderzoeken en van andere interventieonderzoeken suggereren echter dat het cardiovasculaire risico steeds verder afneemt, naarmate de LDL-cholesterolconcentratie lager is.16 17 Mogelijk geldt dit nog sterker voor patiënten met diabetes, gezien de afwijkende samenstelling van de lipoproteïnen. Er loopt een aantal grote onderzoeken om genoemde vragen nader te kunnen beantwoorden, zoals de ‘Heart protection study’, waaraan 5963 patiënten met diabetes deelnemen, die worden behandeld met simvastatine 40 mg of placebo.28

Volgens de huidige Nederlandse richtlijnen, de ‘Consensus cholesterol’ van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO uit 1998 en de standaard ‘Cholesterol’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap uit 1999, dient medicamenteuze cholesterolverlagende behandeling overwogen te worden bij: (a) alle patiënten met symptomatisch vaatlijden met een concentratie totaal cholesterol > 5,0 mmol/l of LDL-cholesterol > 3,2 mmol/l; en (b) een beperkte groep personen met een combinatie van hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en een hoog risico op het ontstaan van symptomatisch vaatlijden.29 30 Bij deze laatste groep wordt de beslissing tot behandelen genomen aan de hand van een risicotabel, waarbij de ratio totaal cholesterol-HDL het uitgangspunt is. De triglycerideconcentratie wordt dus niet meegenomen in deze overweging en bij patiënten die reeds symptomatisch vaatlijden hebben, wordt ook de HDL-cholesterolconcentratie niet bepaald. Zoals hier beschreven is, zijn bij type-2-diabetes juist deze plasmalipideconcentraties vaak afwijkend en bepalend voor het verhoogde cardiovasculaire risico. Bepaling van deze waarden levert dan ook meer inzicht in het lipiderisico en helpt bij het nemen van een beslissing tot het al dan niet starten van medicamenteuze lipideverlagende behandeling bij diabetes. In een aantal Amerikaanse richtlijnen wordt dit ook aanbevolen en worden tevens lagere streefwaarden gehanteerd voor LDL-cholesterol. De American Diabetes Association adviseert als streefwaarden voor de LDL-cholesterolconcentratie 15 Bij aanwezigheid van andere cardiovasculaire risicofactoren kan ook bij deze laatste groep patiënten de streefwaarde van 2,6 mmol/l gehanteerd worden. Verder dienen, volgens de richtlijnen van de American Heart Association, een HDL-cholesterolconcentratie > 0,9 mmol/l en een nuchtere triglycerideconcentratie 31 Het is de vraag of deze streefwaarde voor plasmatriglyceriden niet lager moet zijn, aangezien de aanwezigheid van ‘small, dense’ LDL nog verder afneemt bij lagere triglycerideconcentraties. De streefwaarde voor HDL-cholesterol dient mogelijk hoger te liggen, met name voor premenopauzale vrouwen.

De American Diabetes Association adviseert het gebruik van statinen als eerste keuze voor de behandeling van een verhoogde LDL-cholesterolconcentratie en in hoge dosering tevens voor de behandeling van gecombineerde hyperlipidemie.15 Indien bij gecombineerde hyperlipidemie de streefwaarden niet bereikt kunnen worden met behandeling met alleen een statine, dient een fibraat te worden toegevoegd. Als er alleen hypertriglyceridemie is, wordt primaire behandeling met een fibraat geadviseerd.

Samenvattend zijn er steeds meer aanwijzingen dat dyslipidemie bij diabetes mellitus agressief aangepakt dient te worden. Indien in de klinische praktijk de internationaal geadviseerde streefwaarden voor plasmalipiden strikt worden gehanteerd, zullen veel patiënten met diabetes, met name type-2-diabetes, in aanmerking komen voor medicamenteuze lipideverlagende behandeling.

Literatuur
  1. Zimmet PZ. Diabetes epidemiology as a tool to triggerdiabetes research and care. Diabetologia 1999;42:499-518.

  2. Baan CA. Cardiovasculaire complicaties van diabetesmellitus; een schatting van de ziektelast in Nederland. Hart Bulletin2000;3:64-8.

  3. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, Puska P. Sex,age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospectivefollow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland. Circulation1999;99:1165-72.

  4. The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup. The effect of intensive treatment of diabetes on the development andprogression of long-term complications in insulin-dependent diabetesmellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86.

  5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensiveblood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.

  6. Fontbonne A, Eschwège E, Cambien F, Richard JL,Ducimetière P, Thibult N, et al. Hypertriglyceridaemia as a riskfactor of coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucosetolerance or diabetes. Results from the 11-year follow-up of the ParisProspective Study. Diabetologia 1989;32:300-4.

  7. Laakso M, Lehto S, Penttilä I, PyöräläK. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality andmorbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes. Circulation1993;88(4 Pt 1):1421-30.

  8. Syvänne M, Taskinen MR. Lipids and lipoproteins ascoronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet1997;350 Suppl 1:S120-3.

  9. Hodis HN. Triglyceride-rich lipoprotein remnant particlesand risk of atherosclerosis. Circulation 1999;99:2852-4.

  10. Kugiyama K, Doi H, Takazoe K, Kawano H, Soejima H, MizunoY, et al. Remnant lipoprotein levels in fasting serum predict coronary eventsin patients with coronary artery disease. Circulation 1999;99:2858-60.

  11. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B, DagenaisGR, Lupien PJ, et al. Small, dense low-density lipoprotein particles aspredictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective resultsfrom the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997; 95:69-75.

  12. Graaf J de, Hak-Lemmers HLM, Hectors MPC, Demacker PNM,Hendriks JCM, Stalenhoef AFH. Enhanced susceptibility to in vitro oxidationof the dense low density lipoprotein subfraction in healthy subjects.Arterioscler Thromb 1991;11:298-306.

  13. Sosenko JM, Breslow JL, Miettinen OS, Gabbay KH.Hyperglycemia and plasma lipid levels: a prospective study of younginsulin-dependent diabetic patients. N Engl J Med 1980;302:650-4.

  14. Patti L, Di Marino L, Maffettone A, Romano G, Annuzzi G,Riccardi G, et al. Very low density lipoprotein subfraction abnormalities inIDDM patients: any effect of blood glucose control? Diabetologia1995;38:1419-24.

  15. American Diabetes Association. Management of dyslipidemiain adults with diabetes. Diabetes Care 1998;21:179-82.

  16. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, Fletcher G, Greenland P,Hiratzka LF, et al. When to start cholesterol-lowering therapy in patientswith coronary heart disease. A statement for healthcare professionals fromthe American Heart Association Task Force on Risk Reduction. Circulation1997;95:1683-5.

  17. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med1999; 341:498-511.

  18. Stein EA, Lane M, Laskarzewski P. Comparison of statinsin hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 1998;81:66B-9B.

  19. Schoonjans K, Peinado-Onsurbe J, Fruchart JC, Tailleux A,Fievet C, Auwerx J. 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitorsreduce serum triglyceride levels through modulation of apolipoprotein C-IIIand lipoprotein lipase. FEBS Lett 1999;452:160-4.

  20. Visseren FLJ, Lansberg PJ, Erkelens DW, Kastelein JPP.Statinen: mogelijk meer dan alleen verandering van de lipideconcentratie.Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:316-21.

  21. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K,Leitersdorf E, Fruchart JG. Mechanism of action of fibrates on lipid andlipoprotein metabolism. Circulation 1998;98:2088-93.

  22. Koskinen P, Manttari M, Manninen V, Huttunen JK, HeinonenOP, Frick MH. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in theHelsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820-5.

  23. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR,Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatinin men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS.Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA1998;279:1615-22.

  24. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J,Faergeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Cholesterol lowering with simvastatinimproves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Asubgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).Diabetes Care 1997;20:614-20.

  25. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD,Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardialinfarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol andRecurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9.

  26. The Long-Term Intervention with Pravastatin in IschaemicDisease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and deathwith pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range ofinitial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349-57.

  27. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW,Elam MB, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heartdisease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol.Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention TrialStudy Group. N Engl J Med 1999;341:410-8.

  28. MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidantvitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk ofcoronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur HeartJ 1999;20:725-41.

  29. Centraal Begeleidingsorgaan voor de IntercollegialeToetsing (CBO). Behandeling en preventie van coronaire hartziekten doorverlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Consensus Cholesterol (tweedeherziening). Utrecht: CBO; 1998.

  30. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-standaardCholesterol (eerste herziening). Huisarts Wet 1999;42:406-17.

  31. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH,Howard BV, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement forhealthcare professionals from the American Heart Association. Circulation1999;100:1134-46.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Mw.dr.S.D.J.M.Niemeijer-Kanters, assistent-geneeskundige; dr.J.D. Banga en prof.dr.D.W.Erkelens, internisten.

Contact dr.J.D.Banga (j.d.banga@azu.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties