Diffuse intravasale stolling
Open

Stand van zaken
10-03-2000
M. Levi, E. de Jonge en H. ten Cate

- Diffuse intravasale stolling is een syndroom dat wordt gekenmerkt door een systemische activatie van de bloedstolling, met als gevolg de vorming van intravasculaire stolsels en verminderde orgaanperfusie. Tegelijkertijd kan de consumptie van bloedplaatjes en stollingsfactoren leiden tot ernstige bloedingen.

- Diffuse intravasale stolling wordt gezien bij septikemische infecties, trauma, maligniteiten, obstetrische complicaties, vasculaire afwijkingen, toxische en immunologische reacties.

- Samengevat is de systemische afzetting van fibrine het gevolg van een verhoogde trombinegeneratie, van een gelijktijdige onderdrukking van fysiologische antistollingsmechanismen en van verminderde fibrineafbraak door een geremde fibrinolyse.

- Het toegenomen inzicht in de pathogenese van diffuse intravasale stolling vormt een goede basis voor de ontwikkeling van betere ondersteunende therapie bij patiënten met deze complicatie.

- Bij de therapie kunnen anticoagulantia, bloedplaatjes- en plasmatransfusie, stollingsremmerconcentraten en antifibrinolytica worden ingezet.

Diffuse (of gedissemineerde) intravasale stolling wordt gekenmerkt door een systemische activatie van de bloedstolling, hetgeen leidt tot intravasculaire fibrinevorming en uiteindelijk trombotische afsluiting van kleine en middelgrote bloedvaatjes.1 2 Een voorbeeld staat in (figuur 1). Ten gevolge hiervan wordt de bloedvoorziening van diverse organen gecompromitteerd en dit kan - tezamen met hemodynamische en metabole verstoringen - leiden tot meervoudig orgaanfalen. Tegelijkertijd leidt het massale verbruik tot een depletie van bloedplaatjes en stollingsfactoren, waardoor ernstige bloedingen kunnen optreden (figuur 2). Het is duidelijk dat de klinische presentatie van een patiënt met op diverse plaatsen trombosevorming en tegelijkertijd bloedingen de clinicus niet direct op het spoor van de juiste therapie zet.

klinische condities die verband houden met diffuse intravasale stolling

Diffuse intravasale stolling is een verworven stollingsstoornis die nooit op zichzelf, doch altijd als gevolg van een andere ziekte optreedt. De belangrijkste onderliggende oorzaken van diffuse intravasale stolling worden genoemd in tabel 1.

Infecties.

Infecties, in het bijzonder sepsis, zijn de meest voorkomende klinische condities die verband houden met diffuse intravasale stolling.3 Hoewel in feite alle micro-organismen aanleiding kunnen geven tot diffuse intravasale stolling, komen bacteriële infecties hierbij het vaakst voor. In tegenstelling tot wat wel eens wordt gezegd, is de frequentie van diffuse intravasale stolling bij een sepsis met Gram-positieve bacteriën net zo hoog als bij een Gram-negatieve sepsis.4 De uitlokkende factoren van de diffuse stollingsactivatie bij patiënten met infecties zijn meestal membraanbestanddelen van het micro-organisme, zoals lipopolysachariden (endotoxine) of bacteriële exotoxinen, die een gegeneraliseerde ontstekingsreactie kunnen veroorzaken met activatie van het systemische cytokinenetwerk.

Trauma.

Ernstig trauma, in het bijzonder neurotrauma, is een andere relatief vaak voorkomende oorzaak van diffuse intravasale stolling.25 Een combinatie van mechanismen, waaronder de lekkage van vet en fosfolipiden in de circulatie, hemolyse en endotheelschade kan verantwoordelijk zijn voor de stollingsactivatie. Daarnaast is er in toenemende mate overtuigend bewijs dat activatie van cytokinen ook in deze situatie een centrale rol speelt bij het ontstaan van diffuse intravasale stolling.6

Tumoren.

Zowel solide tumoren als hematologische maligniteiten kunnen aanleiding geven tot het ontstaan van diffuse intravasale stolling.7 Het mechanisme is in deze situatie niet geheel duidelijk. Een aantal onderzoeksresultaten lijkt te wijzen op betrokkenheid van expressie van weefselfactor op het oppervlak van de maligne cellen. Een speciale vorm van diffuse intravasale stolling wordt gezien in het kader van een acute promyelocytenleukemie en in zeldzame gevallen bij andere vormen van kanker. Het beeld wordt hier gedomineerd door een hevige activatie van het fibrinolytische systeem, in combinatie met activatie van het stollingssysteem.8

Obstetrische problemen.

Diffuse intravasale stolling is een klassieke complicatie van obstetrische calamiteiten, zoals een solutio placentae en een vruchtwaterembolie.9 Lekkage van tromboplastineachtige stoffen uit het vruchtwater lijkt hier verantwoordelijk voor de massale stollingsactivatie. Hoewel de diffuse intravasale stolling bij deze obstetrische oorzaken zeer fulminant is, gaat het vrijwel in alle gevallen om een kortdurende en vanzelf verdwijnende complicatie. Een frequenter voorkomende, doch meestal minder heftig verlopende vorm van diffuse intravasale stolling wordt gezien bij 5-10 van de gevallen van preëclampsie.10

Vasculaire afwijkingen.

Een aantal ernstige vasculaire afwijkingen kan gepaard gaan met diffuse intravasale stolling. Het meest in het oog springende voorbeeld hiervan is het zogenaamde reuzenhemangioom (Kasabach-Merritt-syndroom), dat in 25 van de gevallen wordt gecompliceerd door diffuse intravasale stolling.11 Daarnaast kunnen aneurysmata van de aorta bij 0,5-1 van de patiënten leiden tot diffuse intravasale stolling, waarbij met name depletie van bloedplaatjes en stollingsfactoren op de voorgrond staat.12

De groep van microangiopathische hemolytische anemieën omvat onder andere de trombotische trombocytopenische purpura en het hemolytisch-uremisch syndroom.13 Hoewel een aantal kenmerken van de microangiopathische hemolytische anemie sterk lijkt op die van diffuse intravasale stolling, gaat het hier toch om een apart te onderscheiden groep van ziekten, die verder buiten het bestek van dit artikel valt.

klinische relevantie van diffuse intravasale stolling

Het spreekt vanzelf dat trombocytopenie en lage plasmaconcentraties van stollingsfactoren een belangrijke rol spelen in geval van ernstige bloedingen. Daarnaast is er voldoende bewijs voor de stelling dat diffuse intravasale stolling in belangrijke mate bijdraagt aan orgaanfalen en het risico op sterfte. In de eerste plaats hebben pathologisch-anatomische onderzoeken (zie figuur 1) aangetoond dat afzetting van fibrine in de circulatie bij patiënten met diffuse intravasale stolling gerelateerd is aan ischemie en necrose van organen. Verder bewijs kan worden ontleend aan het feit dat bij dierexperimenteel onderzoek het genezen van diffuse intravasale stolling gepaard gaat met een vermindering van orgaanfalen en - in de meeste gevallen - van sterfte.14 Tenslotte is uit een aantal prospectieve klinische onderzoeken gebleken dat diffuse intravasale stolling bij patiënten met sepsis of trauma een onafhankelijke voorspellende betekenis voor het overlijden van de patiënt had en leidde tot een verdubbeling van de sterftekans.5 Niettegenstaande deze waarnemingen blijft het moeilijk aan te geven in hoeverre intravasculaire fibrinedepositie op zichzelf een kritieke determinant van een ongunstig klinisch beloop, dan wel ‘slechts’ de consequentie van een ernstiger verlopende systemische inflammatoire respons is.

pathogenese

Recente waarnemingen bij patiënten met diffuse intravasale stolling en onderzoeken bij diermodellen van experimentele stollingsactivatie hebben de pathogenese grotendeels opgehelderd. Samengevat is de systemische afzetting van fibrine het gevolg van een verhoogde trombinegeneratie, van een gelijktijdige onderdrukking van fysiologische antistollingsmechanismen en van verminderde fibrineafbraak door een geremde fibrinolyse (figuur 3). Bij al deze mechanismen spelen cytokinen een centrale rol.15 De belangrijkste activator van de stollingsactivatie is interleukine-6 (IL-6), terwijl tumornecrosisfactor-? (TNF-?) de belangrijkste mediator is van de ontregelde stollingsremmers en de insufficiënte fibrinolyse.

Trombinegeneratie.

De vorming van trombine bleek in experimentele modellen van diffuse intravasale stolling geheel via de (extrinsieke) weefselfactor-factor-VIIa-route te verlopen.16 Weefselfactor wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van geactiveerde mononucleaire cellen en mogelijk ook op endotheelcellen.

Verminderde werking van stollingsremmers.

Alle belangrijke fysiologische antistollende mechanismen zijn verminderd werkzaam bij diffuse intravasale stolling. Plasmaconcentraties van antitrombine zijn sterk verlaagd bij patiënten met diffuse intravasale stolling ten gevolge van verbruik, afbraak door elastase afkomstig van geactiveerde neutrofiele granulocyten, en verminderde synthese.17 Daarnaast is het proteïne-C-systeem verminderd actief. Dit is voornamelijk het gevolg van een door TNF-? veroorzaakte onderdrukking van trombomoduline, waardoor proteïne C niet kan worden geactiveerd.18 Tenslotte zijn er ook aanwijzingen voor een relatieve insufficiëntie van de derde fysiologische remmer van de stolling: weefselfactor-‘pathway inhibitor’ (TFPI).14

Remming van de fibrinolyse.

In alle modellen van experimentele diffuse intravasale stolling is op het moment van maximale stollingsactivatie het fibrinolytische systeem volledig onderdrukt. Deze remming is het gevolg van hoge plasmaconcentraties van één van de belangrijkste fibrinolyseremmers, plasminogeenactivatorinhibitor type 1 (PAI-1).16 In klinische onderzoeken kon worden bevestigd dat hoge plasmaconcentraties van PAI-1 inderdaad de fibrinolyse onderdrukken.5 19

diagnose

Er is geen enkele laboratoriumtest waarmee de diagnose ‘diffuse intravasale stolling’ onomstotelijk kan worden vastgesteld dan wel uitgesloten. Echter, een combinatie van laboratoriumuitslagen bij een patiënt met een onderliggend lijden waarvan bekend is dat dit samengaat met diffuse intravasale stolling, maakt het in de regel wel mogelijk de diagnose met enige zekerheid te stellen.2 In de klinische praktijk passen de volgende laboratoriumuitslagen bij de aanwezigheid van diffuse intravasale stolling (tabel 2): een bloedplaatjesaantal < 100 × 109/l of een snelle daling van het aantal bloedplaatjes, een verlenging van de globale stollingstijden (zoals de protrombinetijd (PTT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)), de aanwezigheid van fibrineafbraakproducten in het bloed (bijvoorbeeld fibrinedegradatieproducten (FDP's) of D-dimeer), en lage plasmaconcentraties van stollingsremmers, zoals antitrombine. In principe is meting van de activiteit van verschillende stollingsfactoren niet noodzakelijk, hoewel hiermee soms een tegelijkertijd bestaande stollingsstoornis (zoals een vitamine-K-deficiëntie) kan worden vastgesteld. Meting van de hoeveelheid plasmafibrinogeen wordt vaak verricht, maar is in de meeste gevallen zinloos, omdat er ondanks een aanzienlijk verbruik nog lange tijd normale waarden van fibrinogeen aanwezig kunnen zijn, vanwege de aanvankelijke stijging van de spiegel van fibrinogeen als acutefase-eiwit. Daarentegen is meting van de plasmaconcentratie van één of meerdere stollingsremmers een vrij gevoelige maat voor de diagnose ‘diffuse intravasale stolling’ en hebben deze concentraties ook een prognostische betekenis.17 20 De tests voor FDP's kunnen soms nuttig zijn om onderscheid te maken tussen diffuse intravasale stolling en andere oorzaken van trombocytopenie en van verlengde stollingstijden.21

therapie

De hoeksteen van de behandeling van diffuse intravasale stolling is de behandeling van de onderliggende ziekte. Daarnaast is een aantal ondersteunende maatregelen mogelijk, hoewel een duidelijke ‘evidence-based’ grondslag voor deze maatregelen dikwijls ontbreekt en over de toepassing van diverse therapieën zeker geen consensus bestaat in de literatuur.

Anticoagulantia.

In theorie zou een remming van de stollingsactivatie een gunstig effect moeten hebben bij patiënten met diffuse intravasale stolling. In experimentele onderzoeken is inderdaad aangetoond dat heparine in staat is met sepsis samenhangende diffuse intravasale stolling te couperen. Ook in een aantal kleine, ongecontroleerde klinische onderzoeken had de toediening van heparine een gunstig effect op het beloop van de diffuse intravasale stolling, maar de effectiviteit van heparine is nooit aangetoond in gecontroleerde onderzoeken.22 23 Als argument tegen het gebruik van heparine wordt vaak het bloedingsrisico bij patiënten met toch al een trombocytopenie en weinig stollingsfactoren genoemd. Uit de gepubliceerde onderzoeken blijkt echter dat de toediening van heparine niet samengaat met een toegenomen bloedverlies. Al met al lijkt heparine wel geïndiceerd bij patiënten met diffuse intravasale stolling, zeker als (microvasculaire) trombose en orgaanfalen op de voorgrond staan. Hierbij wordt heparine dan meestal toegediend in relatief lage doses van 300-500 E per uur als continu infuus. Bijkomend voordeel is dat op deze wijze tegelijkertijd wordt voorzien in de behoefte aan de preventie van veneuze trombo-embolie bij deze dikwijls geïmmobiliseerde patiënten.

Met het oog op de centrale rol die weefselfactor lijkt te spelen bij de pathogenese van diffuse intravasale stolling, lijken antiweefselfactortherapieën veelbelovend. Op dit moment worden de effectiviteit en veiligheid van dergelijke strategieën onderzocht in klinische onderzoeken.

Bloedplaatjes- en plasmatransfusie.

Bij patiënten met diffuse intravasale stolling en een bloeding of met een hoog risico op bloeding (bijvoorbeeld postoperatieve patiënten) is transfusie van bloedplaatjes en plasma bij een tekort aan respectievelijk trombocyten en stollingsfactoren effectief.7 Daarentegen is er geen reden om bij patiënten met diffuse intravasale stolling zonder bloeding of zonder verhoogd bloedingsrisico een trombocytopenie of verlengde stollingstijden te corrigeren. Indien het noodzakelijk is om stollingsfactoren te suppleren, is plasmatoediening in eerste instantie de meest aangewezen therapie. Het gebruik van stollingsfactorconcentraten is in het algemeen minder nuttig, omdat deze mogelijk gecontamineerd zijn met sporen van geactiveerde stollingsfactoren, waardoor de diffuse intravasale stolling kan verergeren. Ook bestaat er bij diffuse intravasale stolling meestal een deficiëntie van alle stollingsfactoren, terwijl de concentraten slechts een selectie van stollingsfactoren bevatten.

Stollingsremmerconcentraten.

Herstel van de fysiologische antistollingsmechanismen zou theoretisch een effectieve strategie moeten zijn bij diffuse intravasale stolling. Omdat antitrombine een van de belangrijkste stollingsremmers is en bij patiënten met diffuse intravasale stolling vrijwel altijd een ernstig tekort aan antitrombine bestaat, is toediening van antitrombineconcentraat een optie. Deze toediening is onlangs opnieuw in de belangstelling komen te staan bij patiënten met sepsis of diffuse intravasale stolling: bij suppletie tot suprafysiologische waarden in klinische onderzoeken (tot 150-200) bleek namelijk dat hiermee de diffuse intravasale stolling verminderde en meestal ook de orgaanfunctie verbeterde.24 De meeste trials lieten ook een niet-significante daling van de sterfte zien in de antitrombinegroep en een meta-analyse van het gepubliceerde onderzoek toonde een sterftereductie van 56 naar 44 (oddsratio: 0,63; 95-betrouwbaarheidsinterval: 0,39-1,0).25 Op dit moment is een groot internationaal onderzoek gaande, waarvan de resultaten waarschijnlijk een definitievere uitspraak over de rol van antitrombineconcentraat bij patiënten met diffuse intravasale stolling zullen toelaten. Een andere mogelijkheid op dit vlak is toediening van een concentraat van (geactiveerd) proteïne C. Deze therapie wordt momenteel onderzocht in klinische onderzoeken.

Antifibrinolytica.

Antifibrinolytische therapie is effectief bij bloedende patiënten, maar de toepassing bij patiënten met diffuse intravasale stolling lijkt minder raadzaam gezien de rol van de reeds geremde fibrinolyse bij de pathogenese van diffuse intravasale stolling. Een duidelijke uitzondering geldt voor de patiënten bij wie een hyperfibrinolyse het klinisch beeld domineert, zoals het geval is bij acute promyelocytenleukemie en in sommige gevallen van diffuse intravasale stolling bij een maligniteit. In die gevallen is de effectiviteit van antifibrinolytica duidelijk aangetoond.8

De afbeelding in figuur 1a is afkomstig van het laboratorium Speciële Hematologie, Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, die in figuur 1b van prof.dr.J.J.Weening, patholoog, afd. Pathologie, Academisch Medisch Centrum/ Universiteit van Amsterdam.

Dr.M.Levi is een onderzoeker van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen en dr.H.ten Cate is een ‘clinical established investigator’ van de Nederlandse Hartstichting.

Dit artikel is een bewerking van een eerder artikel verschenen in New England Journal of Medicine.1

Literatuur

  1. Levi M, Cate H ten. Disseminated intravascularcoagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92.

  2. Marder VJ, Feinstein D, Francis C, Colman RW. Consumptivethrombohemorrhagic disorders. In: Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, Colman RW,editors. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice.Philadelphia: Lippincott; 1994. p. 1023-63.

  3. Thijs LG, Boer JP de, Groot MC de, Hack CE. Coagulationdisorders in septic shock. Intensive Care Med 1993;19 Suppl1:S8-15.

  4. Bone RC. Gram-positive organisms and sepsis. Arch InternMed 1994;154:26-34.

  5. Gando S, Kameue T, Nanzaki S, Nakanishi Y. Disseminatedintravascular coagulation is a frequent complication of systemic inflammatoryresponse syndrome. Thromb Haemost 1996;75:224-8.

  6. Roumen RM, Hendriks T, Ven-Jongekrijg J van der,Nieuwenhuijzen GA, Sauerwein RW, Meer JW van der, et al. Cytokine patterns inpatients after major vascular surgery, hemorrhagic shock, and severe blunttrauma. Relation with subsequent adult respiratory distress syndrome andmultiple organ failure. Ann Surg 1993;218:769-76.

  7. Colman RW, Rubin RN. Disseminated intravascularcoagulation due to malignancy. Semin Oncol 1990;17:172-86.

  8. Avvisati G, Cate JW ten, Büller HR, Mandelli F.Tranexamic acid for control of haemorrhage in acute promyelocytic leukaemia.Lancet 1989;ii:122-4.

  9. Weiner CP. The obstetric patient and disseminatedintravascular coagulation. Clin Perinatol 1986;13:705-17.

  10. Sibai BM, Spinnato JA, Watson DL, Hill GA, Anderson GD.Pregnancy outcome in 303 cases with severe preeclampsia. Obstet Gynecol1984;64:319-25.

  11. Szlachetka DM. Kasabach-Merritt syndrome: a case review.Neonatal Netw 1998;17:7-15.

  12. Aboulafia DM, Aboulafia ED. Aortic aneurysm-induceddisseminated intravascular coagulation. Ann Vasc Surg1996;10:396-405.

  13. Ruggenenti P, Lutz J, Remuzzi G. Pathogenesis andtreatment of thrombotic microangiopathy. Kidney Int 1997;58Suppl:S97-101.

  14. Creasey AA, Chang AC, Feigen L, Wun TC, Taylor jr FBJ,Hinshaw LB. Tissue factor pathway inhibitor reduces mortality fromEscherichia coli septic shock. J Clin Invest 1993;91:2850-6.

  15. Levi M, Poll T van der, Cate H ten, Deventer SJH van. Thecytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms insepsis and endotoxaemia. Eur J Clin Invest 1997; 27:3-9.

  16. Levi M, Cate H ten, Bauer KA, Poll T van der, EdgingtonTS, Büller HR, et al. Inhibition of endotoxin-induced activation ofcoagulation and fibrinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissuefactor antibody in chimpanzees. J Clin Invest 1994;93:114-20.

  17. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, Hendrycx S, Caron C,Rime A, et al. Septic shock, multiple organ failure, and disseminatedintravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C,and protein S deficiencies. Chest 1992;101:816-23.

  18. Conway EM, Rosenberg RD. Tumor necrosis factor suppressestranscription of the thrombomodulin gene in endothelial cells. Mol Cell Biol1988;8:5588-92.

  19. Gando S, Nakanishi Y, Tedo I. Cytokines and plasminogenactivator inhibitor-1 in posttrauma disseminated intravascular coagulation:relationship to multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med1995;23:1835-42.

  20. Mesters RM, Mannucci PM, Coppola R, Keller T, OstermannH, Kienast J. Factor VIIa and antithrombin III activity during severe sepsisand septic shock in neutropenic patients. Blood 1996;88:881-6.

  21. Bick RL, Baker WF. Diagnostic efficacy of the D-dimerassay in disseminated intravascular coagulation (DIC). Thromb Res1992;65:785-90.

  22. Feinstein DI. Diagnosis and management of disseminatedintravascular coagulation: the role of heparin therapy. Blood1982;60:284-7.

  23. Corrigan jr JJ. Heparin therapy in bacterial septicemia.J Pediatr 1977;91:695-700.

  24. Eisele B, Lamy M, Thijs LG, Keinecke HO, Schuster HP,Matthias FR, et al. Antithrombin III in patients with severe sepsis. Arandomized, placebocontrolled, double-blind multicenter trial plus ameta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials withantithrombin III in severe sepsis. Intensive Care Med1998;24:663-72.

  25. Levi M, Cate H ten, Poll T van der. Disseminatedintravascular coagulation: state of the art. Thromb Haemost1999;82:695-705.