Stollingsstoornissen bij patiënten met schedel-hersentrauma: een frequente en potentieel fatale combinatie

Stollingsstoornissen komen relatief vaak voor na een schedel-hersentrauma, maar aan die combinatie wordt in de praktijk niet altijd gedacht. Met name bij direct letsel van hersenweefsel kan zich, vaak in een kort tijdsbestek, een coagulopathie ontwikkelen met een potentieel fataal beloop, zoals wij in onderstaande casus zullen illustreren. Tijdig onderzoek naar stollingsstoornissen en een geprotocolleerde en doelmatige behandeling van coagulopathie na een schedel-hersentrauma kunnen complicaties en mortaliteit mogelijk verminderen.

In dit artikel bespreken wij frequentie, pathogenese, diagnostiek en behandeling van stollingsstoornissen na een schedel-hersentrauma.

ziektegeschiedenis als voorbeeld

Een 72-jarige man, zonder relevante medische voorgeschiedenis of medicatie, was als fietser betrokken bij een ongeval met een andere fietser, waarbij hij op zijn achterhoofd was gevallen. Bij opvang op de Spoedeisende Eerste Hulp hadden de vitale parameters een niet-afwijkende uitslag en was de glasgowcomascore E2M5V2. Bij lichamelijk onderzoek werden een bloedende hoofdwond rechts pariëto-occipitaal en kleine schaafwonden op de linker elleboog en de rechter knie gezien. CT van de schedel toonde hemorragische contusiehaarden pariëto-occipitaal rechts en in minder mate frontaal links, met een geringe verschuiving van de structuren in de mediaan naar links. Er waren aanwijzingen voor een schedelbasisfractuur rechts occipitaal. Patiënt werd opgenomen op de Intensive Care en in verband met hevige onrust gesedeerd en beademd. Bij hem werd een intracraniële-drukschroef aangebracht, waarbij opviel dat er veel bloed via deze schroef naar buiten spoot. Hoewel de stollingswaarden bij opname niet afwijkend waren, bleken deze in zeer korte tijd te verslechteren (tabel 1). Patiënt bloedde tevens uit de punctieplaats van de subclaviakatheter, waarbij in eerste instantie gedacht werd aan een arteriële bloeding uit de A. subclavia. Tevens ontstond er een macroscopische hematurie. Vanwege toename van de intracraniële druk werd opnieuw CT verricht. Op de CT-kamer kreeg patiënt hypotensie en bradycardie, aanwijzingen voor een dreigende inklemming. Bij klinisch onderzoek bleek hij geen hersenstamreflexen meer te hebben. Hij werd klinisch hersendood verklaard en overleed circa 5 h na het ongeval. Bij schedelobductie werd een uitgebreide schedelbasisfractuur rechts occipitaal gevonden met tekenen van bloeding en druk op de hersenstam. Tevens werden 2 forse hematomen gezien, in de rechter regio pectoralis en rechts in de hals, en een brilhematoom van het rechter oog.

frequentie van stollingsstoornissen bij traumapatiënten

De algehele frequentie van verworven stollingsstoornissen bij traumapatiënten ligt rond de 25, afhankelijk van de ernst en de plaats van het letsel.1 2 Bij patiënten met letsel van het hersenparenchym door penetrerend of stomp schedel-hersenletsel ligt de frequentie van coagulopathie bij 40-93, afhankelijk van de bijkomende morbiditeit.3-11 Men spreekt van een ‘betekenisvolle’ coagulopathie, wanneer de protrombinetijd of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) meer dan 2 maal zo lang is als de referentiewaarden aangeven, onder de aanname dat er geen pre-existente stollingsstoornissen bestaan of de patiënt cumarinederivaten gebruikt. Andere veelgebruikte grenswaarden zijn een ‘international normalized ratio’ (INR) > 1,4 of een trombocytengetal

De aanwezigheid en de ernst van de coagulopathie kunnen uitgedrukt worden in de vorm van een score van diffuse intravasale stolling (DIS): een samenvoeging van 5 frequent gebruikte stollingsparameters (tabel 2). Deze DIS-score is, naast de glasgowcomascore, een belangrijke voorspellende variabele voor de uitkomst van patiënten met een schedel-hersentrauma, zoals uit meerdere studies is gebleken.10-19

pathogenese van cerebrotraumatische coagulopathie

Het verloop van traumatisch hersenletsel is bifasisch en bestaat uit primair parenchymateus letsel van het brein zelf en een secundaire biochemische of cellulaire respons op het primaire letsel. Deze secundaire reactie uit zich onder andere in een verhoogde klinische bloedingsneiging, waarbij petechiën en purpura, epistaxis, hematurie en nabloedingen (‘oozen’) van punctieplaatsen en al dan niet chirurgische wonden gezien kunnen worden, samen met de bijbehorende veranderingen in laboratoriumwaarden.

De coagulopathie bij schedel-hersentrauma is feitelijk een uiting van het DIS-syndroom.12 De presentatie van DIS kan sterk variëren van klinisch niet-waarneembaar tot fulminant, met een snel fataal beloop. Het verloop van dit complexe proces is bij een schedel-hersentrauma vaak erg snel. Aanvankelijk, dat wil zeggen binnen circa 4 h na het trauma, is er meestal een fase van hypercoagulatie, die klinisch meestal niet gedetecteerd wordt, gevolgd door een van hypocoagulatie vanaf circa 6 h na het trauma, ten gevolge van verbruik van stollingsfactoren en bloedplaatjes.13-17

Twee fasen van DIS

Vereenvoudigd kan DIS in een tweefasemodel worden beschreven: een initiatiefase en een onderhoudsfase. De initiatiefase is identiek aan die van de vorming van elk normaal stolsel: een vasculair letsel leidt tot activatie van de stolling door expositie van plasma of bloed aan weefselfactor (weefseltromboplastine). Weefselfactor is een eiwit dat in alle weefsels voorkomt, maar dat een hoge concentratie in hersenweefsel heeft. Weefselfactor vormt met stollingsfactor VII een complex dat op zijn beurt factor IX en X activeert en zo de vorming van trombine en vervolgens fibrine verzorgt (figuur). In geval van een trauma is er een versterkte expressie van weefselfactor in onder andere endotheelcellen, fibroblasten, monocyten en gladde spiercellen. Waarschijnlijk is dit het mechanisme waardoor een lokaal letsel, zoals hersenletsel, toch kan leiden tot een systemische DIS-respons.21 22

De onderhoudsfase van DIS begint binnen enkele minuten na de initiatiefase. Multipele amplificaties en regulatoire mechanismen resulteren in het verbruik van trombocyten en stollingsfactoren en een versterkte fibrinolyse. Uiteindelijk bepaalt het evenwicht tussen de trombinegemedieerde fibrinedepositie en de plasminegemedieerde fibrinolyse het klinische beeld van DIS. Trombinedominantie uit zich in microvasculaire occlusie en orgaandisfunctie, terwijl plasminedominantie sterk bijdraagt aan de verhoogde bloedingsneiging.

Fibrinevorming en fibrinolyse leiden tot gelijktijdig verbruik van trombocyten, stollingsfactoren en ook antistollingsfactoren, zoals proteïne C, en een downregulatie van de vorming van antiproteïne C. De coagulopathie bij DIS wordt nog versterkt door de fibrinedegradatieproducten, die als remmers van de trombocytenfunctie en als anticoagulans fungeren. Tevens heeft de catecholaminevrijmaking, die bij elk trauma plaatsvindt, een negatieve invloed op het functioneren van de trombocyten en het endotheel.6

De bij veel traumapatiënten optredende shock en weefselanoxie, acidose en hypothermie leiden, ook zonder schedel-hersentrauma, tot een coagulopathie. Bij een pH  25 is de frequentie van coagulopathie 98.23 De combinatie van coagulopathie, hypothermie en acidose wordt vaak de ‘letale trias’ genoemd vanwege de hiermee samengaande sterfte.

diagnostiek van coagulopathie

Stollingsparameters

Stollingsparameters kunnen met behulp van snel beschikbare laboratoriumbepalingen binnen 30-45 min bepaald worden. De belangrijkste bepalingen betreffen de protrombinetijd, APTT, fibrinogeenconcentratie, D-dimeerconcentratie en het trombocytenaantal. Deze bepalingen geven echter weinig informatie over de actuele fibrinolyse. Trombo-elastografie is een nieuwere techniek, waarbij gedetailleerdere informatie over stolselvorming en -kwaliteit verkregen kan worden.24

Trombocytengetal

Het trombocytengetal is een indicator van ernstig bloedverlies; daarnaast zijn trombocyten erg gevoelig voor verbruik in het kader van DIS. Lage trombocytenaantallen in de vroege fase na een trauma zijn een reden voor ongerustheid, daar deze meestal wijzen op sepsis of uitgebreid verbruik.

Fibrinogeen en D-dimeren

Fibrinogeen is een acutefase-eiwit met een snelle turn-over, waarvan de concentratie stijgt bij trauma. Verlaagde fibrinogeenconcentraties worden aangetroffen in situaties met een verhoogde afbraak, zoals bij DIS en fibrinolyse. Verhoogde waarden zijn veelal aspecifiek. Door de verhoogde aanmaak van fibrinogeen bij trauma sluit een waarde in het referentiegebied belangrijk verbruik niet uit.

De bepaling van D-dimeren kan van nut zijn om te differentiëren tussen DIS en andere aandoeningen die samengaan met een laag trombocytenaantal of met verlengde stollingstijden. D-dimeren zijn van ‘cross-linking’ afkomstige fibrinedegradatiefragmenten. Door het grote aantal verhoogde D-dimeeruitslagen bij ernstig gewonde patiënten is de D-dimeerbepaling van weinig nut om bij deze patiënten trombo-embolie uit te sluiten binnen 48 h na een trauma.25 26

DIS-score

Geen van de laboratoriumbepalingen protrombinetijd, APTT, trombocytenaantal en fibrinogeenconcentratie geeft een eenduidige aanwijzing voor naderend onheil in de vorm van coagulopathie. Deze tests zijn echter snel, reproduceerbaar en goedkoop. Een samenvoeging van de testuitslagen in de vorm van de genoemde DIS-score kan worden gebruikt als een evaluatie van de initiële stollingsstatus van de patiënt (zie tabel 2). Men spreekt van coagulopathie bij een DIS-score ? 5. Er bestaat een duidelijke relatie tussen de totale DIS-score en een fataal beloop, met name bij patiënten met schedel-hersentrauma en letsel van het hersenparenchym. Een DIS-score ? 4 blijkt een goede voorspeller voor sterfte te zijn en heeft in de meeste studies zelfs een hogere sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende en negatief voorspellende waarde dan een verschuiving van de mediaanlijn van ? 15 mm op een CT-scan van de hersenen of dan de aanwezigheid van lichtstijve pupillen beiderzijds.6 10 11 18 19 Bepaling van de DIS-score bij presentatie in het ziekenhuis en regelmatige herbepaling kunnen samen met de klinische beoordeling van de patiënt de behandeling van de meest voorkomende bloedingsproblemen bij cerebrotraumapatiënten helpen sturen.

behandeling van coagulopathie bij cerebrotrauma

Coagulopathiegerelateerde diffuse bloedingen zijn moeilijk te behandelen. De huidige behandeling is voornamelijk gebaseerd op de transfusie van versbevroren plasma, trombocyten, stolfactorenconcentraat, zoals concentraat van fibrinogeen en protrombinecomplex, en eventuele toediening van recombinante factor VIIa. Wanneer naast coagulopathie eveneens hypothermie en acidose bestaan, kan zelfs adequate transfusie de bloeding niet controleren, hetgeen resulteert in verbloeding van de patiënt.23

De richtlijnen voor therapie met bloedcomponenten, zoals ook voorgesteld door de American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy, zijn samengevat in tabel 3.27 Deze richtlijnen zijn echter niet evidence-based en berusten op de mening van experts. Recent deden Frölke et al. in het Tijdschrift een voorstel voor een ‘blind’ transfusiebeleid bij patiënten met acuut, ernstig bloedverlies.28

Deze behandelingsprotocollen vormen een leidraad, maar hebben alle ook hun tekortkomingen. Klinisch aanwezige, al dan niet microvasculaire bloedingen als uiting van coagulopathie worden op occulte plaatsen, bijvoorbeeld intracraniële, vaak moeilijk ontdekt. Daarnaast vragen laboratoriumtests van de stollingsstatus vaak 30-60 min tijd. De hemostatische status van een traumapatiënt met ernstig bloedverlies kan echter snel veranderen, waardoor de laboratoriumresultaten niet de actuele stollingsstatus van de patiënt weerspiegelen. Daarbij wordt door deze laboratoriumtests, die bij 37°C worden uitgevoerd, niet de hypothermiegerelateerde coagulopathie gedetecteerd. Het uitleveren van de vereiste bloedcomponenten voor transfusie veroorzaakt daarbij nog een extra vertraging. Gedurende deze tijd kan de stollingsstatus van de patiënt weer verder veranderd zijn. Voor een adequate bloedstelping is tevens een voldoende hoge hemoglobineconcentratie noodzakelijk, namelijk ? 5 mmol/l. Lagere Hb-waarden kunnen de trombocytenfunctie nadelig beïnvloeden.

Hieronder volgen de twee belangrijkste vuistregels bij de behandeling van coagulopathie bij cerebrotraumapatiënten.

Primaire en secundaire preventie van coagulopathie

Het gaat om het tijdig herkennen van coagulopathie of het ontstaan daarvan – alles moet gedaan worden om dit te voorkomen. In de praktijk betekent dit het voorkómen van hypothermie en acidose, en het beperken van het infusievolume tot een systolische tensie van ongeveer 90 mmHg is bereikt. Tevens is implementatie van principes van ‘oppakken en wegwezen’ (‘scoop and run’) door ambulancediensten en ‘damage control’-chirurgie in de operatiekamer nodig om de patiënt snel te stabiliseren en verdere fysiologische verslechtering te voorkomen. Hierbij wordt de patiënt in de prehospitale setting zo snel mogelijk naar het ziekenhuis vervoerd en wordt op de operatiekamer de kortst mogelijke procedure gebruikt om met name bloedingen te controleren. Damage-controlchirurgie is in feite een trifasische benadering, die de cascade van gebeurtenissen bij een traumapatiënt doorbreekt en de kans op overleven vergroot.29 In de eerste fase worden de noodzakelijke operaties verricht om bloedingen te stoppen en contaminatie te voorkomen. De tweede fase bestaat uit resuscitatie op de Intensive Care en de derde uit secundaire ingrepen.

Tijdige en doelmatige interventie

Tijdige toediening van plasma 10-15 ml/kg en trombocytenconcentraat 1-2 standaardeenheden, zo nodig in combinatie met hemostatische therapie, bijvoorbeeld met tranexaminezuur en recombinante factor VIIa, is van vitaal belang om verdere progressie van de coagulopathie te voorkomen. Frequente laboratoriumbepalingen van stollingsparameters en trombocytenaantal zijn noodzakelijk, bijvoorbeeld na elke 4 eenheden erytrocytenconcentraat of bij het ontstaan van een klinische bloedingsneiging. Zodoende kan men de juiste bloedproducten geven en worden verlies en verspilling zoveel mogelijk voorkomen.

Bij patiënten met schedel-hersentrauma en coagulopathie wordt in sommige studies een empirische behandeling gepropageerd.30-33 Hierdoor zou een vertraging in verdere diagnostiek en eventuele neurochirurgische behandeling voorkomen kunnen worden. Als richtlijn is in deze studies de glasgowcomascore gebruikt. Bij volwassenen met een score ? 6 wordt directe empirische behandeling met versbevroren plasma geadviseerd. Bij kinderen wordt een score ? 8 gehanteerd. Of deze aanpak het interval tot neurochirurgische behandeling verkort en tot een betere uitkomst leidt dient nog prospectief onderzocht te worden.

Vierfactorenconcentraat, ook wel ‘protrombineconcentraatcomplex’ genoemd, is in het algemeen niet aan te bevelen, daar dit niet alle essentiële stollingsfactoren bevat en de tegen trombose beschermende factoren als proteïne C en S en antitrombine ontbreken.

Bij patiënten met een coagulopathie door een schedel-hersentrauma is tot op heden geen positief effect van antitrombineconcentraat aangetoond.30 Geactiveerd-proteïne C-concentraat is meestal gecontraïndiceerd, gezien de diepe trombopenie. Hemostatica als 1-deamino-8-D-arginine-vasopressine en tranexaminezuur hebben, mede gezien de bijwerkingen, slechts een beperkte rol in dit soort situaties.

Recombinante factor VIIa (rFVIIa) is een veelbelovend hemostaticum.34 Na toediening in een adequate dosering leidt de supranormale farmacologische factor VIIa-concentratie tot een acute trombine-uitstoot, fibrinevorming en remming van de fibrinolyse. Voor de werking van rFVIIa is complexvorming met weefselfactor en fosfolipiden essentieel. Daardoor veroorzaakt rFVIIa primair lokaal hemostase op de plaats van de vaatwandbeschadiging, met theoretisch een geringere trombosekans dan bij gebruik van protrombineconcentraatcomplex. Mits opgewarmd tot > 35°C, en mits er geen acidose in het spel is, kan rFVIIa een belangrijk hulpmiddel zijn indien conventionele middelen falen, zoals recentelijk is aangetoond in een grote patiëntengroep met traumatische coagulopathie.35

Behandeling met rFVIIa leidde tot een directe vermindering van het noodzakelijke bloedverbruik en een beduidende verbetering van de hemostaseparameters. Van de totaal 81 patiënten hadden er 20 ernstig schedel-hersentrauma. Ondanks dat 18 van deze 20 patiënten een goede respons hadden op rFVIIa, was de sterfte in deze groep toch 75.

In de nabije toekomst worden mogelijk de remmers van de weefselfactorroute in de stolling, zoals het recent ontwikkelde recombinante nematode-anticoagulante proteïne c2 en geïnactiveerde recombinante factor VIIa (rFVIIia), een therapeutische optie bij patiënten met DIS.20 22 Vooralsnog zijn deze stoffen geen therapeutische optie bij patiënten met traumatische coagulopathie.

conclusie

De combinatie van schedel-hersentrauma en coagulopathie komt relatief frequent voor en heeft een potentieel fataal beloop. Het al of niet optreden van coagulopathie is vaak gecorreleerd met de ernst van het schedel-hersentrauma. Penetrerend of stomp schedel-hersentrauma met hersenparenchymschade gaat bij meer dan 40 van de patiënten samen met vroege stollingsstoornissen. Een tweede belangrijke factor voor het optreden van verworven stollingsstoornissen bij cerebrotraumapatiënten is de trias shock met weefselanoxie, acidose en hypothermie.

De mate van coagulopathie en het beloop kunnen enigszins voorspeld worden door herhaalde bepaling van eenvoudige stollingsparameters en het frequent bepalen van de DIS-score in de vroege fase na een schedel-hersentrauma. Acute ernstige DIS is een levensbedreigende aandoening, die snelle en agressieve behandeling behoeft. Het stollingspotentieel dient zo snel mogelijk hersteld te worden met bloedproducten op geleide van de stollingsparameters of zelfs ‘profylactisch’ bij een klinische bloedingsneiging, met name bij een glasgowcomascore ? 6 (bij kinderen ? 8).

De plaats van recombinante factor VIIa in de behandeling heeft een potentieel gunstig effect, maar dient nader onderzocht te worden. Verder verdient het aandacht en soms zelfs prioriteit om andere corrigeerbare factoren, zoals hypothermie en acidose, te behandelen onder andere door implementatie van ‘scoop and run’- en damage-controlprincipes.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.