Diagnostiek van leverfibrose en -cirrose

Klinische praktijk
J.E. Arends
R.J. de Knegt
K.J. van Erpecum
I.M. Hoepelman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1502-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Leverbiopsie is de gouden standaard in de diagnostiek van leverziekten, ondanks beperkingen zoals ‘sampling error’ en het invasieve karakter.

- Gelet op de toenemende prevalentie van leverfibrose en -cirrose, zijn er nieuwe niet-invasieve methoden in ontwikkeling die mogelijk de leverbiopsie gaan vervangen.

- De Fibroscanmethode, die echografisch de stijfheid van de lever meet als maat van fibrose of cirrose, is eenvoudig uitvoerbaar en de inter- en intra-observervariabiliteit zijn klein. De accuratesse, ten opzichte van leverbiopsie, is hoog voor het onderscheid tussen cirrose en fibrose, maar is minder voor de verschillende stadia van fibrose.

- De Fibrotest is de meest onderzochte combinatie van serummerkers voor fibrose. De accuratesse is lager dan die van de leverbiopsie.

- In de komende jaren moeten verschillende onafhankelijke onderzoeksgroepen de Fibroscanmethode en de combinatie van serummerkers onderzoeken in verschillende patiëntenpopulaties en met gestandaardiseerde afkappunten en deze vergelijken met leverbiopten van voldoende lengte. Op die manier is de waarde van deze niet-invasieve methoden te beoordelen.

- Een mogelijke toekomstige rol voor serummerkers ligt in de combinatie ervan met de Fibroscan, waarbij een discrepantie tussen de beide uitslagen zou kunnen leiden tot het doen van een leverbiopsie.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1502-6

Zie ook het artikel op bl. 1500.

Leverbiopsie neemt nog steeds een centrale plaats in bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met leverziekte.1 Het is nog steeds de gouden standaard voor het bepalen van de oorzaak en de ernst van de ziekte (mate van fibrose of aanwezigheid van cirrose). Leverbiopsie heeft echter beperkingen. Naast de risico’s voor en pijnklachten van de patiënt is de lengte van het leverbiopt een van de meest bepalende factoren voor een goede beoordeling ervan. De lengte voor een optimale beoordeling is circa 25 mm.2 Omdat dit vaak niet in één keer lukt, moet veelal twee maal worden gepuncteerd.

De virale leverziekten hepatitis B en C behoren samen met alcoholische leverziekte en non-alcoholische steatosis hepatis tot de belangrijkste oorzaken van levercirrose.3 4 Als gevolg van de toenemende prevalentie van diabetes mellitus type 2 en adipositas en de stijging van het aantal patiënten besmet met hepatitis B- of C-virus, zullen er in de toekomst meer leverbiopsieën worden verricht.

Gelet op de beperkingen van de leverbiopsie is er in de afgelopen jaren gezocht naar niet-invasieve methoden. De twee belangrijkste ontwikkelingen op dit gebied zijn de Fibroscan en de biochemische serummerkers. In dit artikel bespreken wij de achtergronden van deze beide nieuwe technieken.

beperkingen en nadelen van leverbiopsie

Een leverbiopsie is een voor de patiënt belastende ingreep en is kostbaar.5 De kans op complicaties is weliswaar beperkt, maar een ziekenhuisopname ten gevolge van complicaties die met de ingreep samenhangen (pijn, hypotensie en bloeding) is noodzakelijk bij 1-3 van de patiënten.1 6 7 Het overlijdensrisico wordt geschat op 1 op 10.000 tot 12.000 biopsieën. Gelet op de grootte van het histologische preparaat ten opzicht van de totale lever (1/50.000) is de kans op een ‘sampling error’ reëel. Volgens sommige auteurs is deze 10-35.2 8 9 Voorts is bekend dat het verschil tussen pathologen bij de histologische classificatie van een leverbiopsie groot is. Dit geldt overigens niet voor de diagnose ‘cirrose’.

Indien leverbiopsie in studies als gouden standaard dient, moeten de genoemde beperkingen zoveel mogelijk geminimaliseerd worden. Daarom includeert men in de meeste studies alleen biopten met meer dan 10 portale velden en met een lengte langer dan 15 mm. Verder worden de biopten vaak beoordeeld door 2 onafhankelijke pathologen.

fibroscanmethode

Het is bekend dat de stijfheid van de lever samenhangt met de mate van fibrose. De Fibroscanmethode (Echosens, Parijs, Frankrijk; www.echosens.com) maakt hiervan gebruik.

Techniek

Deze nieuwe, niet-invasieve techniek meet eendimensionaal de snelheid waarmee laagfrequente, elastische golven zich voortplanten door de lever (figuur). De snelheid van voortplanting door het leverweefsel (= de elasticiteitswaarde, uitgedrukt in kPa) is een maat voor de ernst van de fibrose. Afhankelijk van het apparaattype wordt de elasticiteit van het leverweefsel bepaald op een diepte van 25 tot 65 mm onder de huid. Hierdoor wordt vermeden dat de metingen verstoord worden door subcutaan vet of leverkapsel. Per meting wordt er een cilinder leverweefsel gemeten (1 bij 4 cm), waardoor het volume 100 keer zo groot is als dat van een gemiddeld leverbiopt. Als uitslag geldt de mediaan van 10 goede metingen. In totaal duurt het op deze wijze uitgevoerde onderzoek tussen de 5 en 10 minuten. Bij meer dan 95 van de patiënten is het mogelijk meer dan 1 × een goede Fibroscanmeting te verrichten, terwijl falen van de metingen samenhangt met een ‘body mass index’ (BMI) groter dan 28 kg/m2.10

Studies

De meeste onderzoeken waarin de Fibroscanmethode wordt vergeleken met een leverbiopsie, zijn uitgevoerd bij patiënten met chronische hepatitis C.11-16 Ook zijn er enkele kleine studies gepubliceerd bij patiëntengroepen met andere aandoeningen.17 18

In alle studies wordt fibrose histologisch geclassificeerd aan de hand van de semikwantitatieve METAVIR-score (F0 = geen fibrose, F1 = stervormige vergroting van de portale velden zonder septa, F2 = vergroting van de portale velden met enkele septa, F3 = vele septa zonder cirrose en F4 = cirrose).11-17 19

Diagnostische betrouwbaarheid

De diagnostische betrouwbaarheid van de Fibroscanmethode wordt bepaald door het berekenen van de ‘receiver operating characteristics’(ROC)-curve en de ‘Area under the ROC curve’ (AUC of AUROC). De hieruit voortvloeiende waarden liggen tussen 0 en 1, waarbij de betrouwbaarheid van de methode groter is naarmate deze waarde dichter de 1 nadert, terwijl een waarde rond de 0,50 dezelfde betrouwbaarheid heeft als ‘een muntje opgooien’.

Uit bijna alle studies blijkt dat een toename van de elasticiteitswaarde correleert met een toename van fibrose.11-16 De Fibroscanmethode is accuraat in het onderscheiden van cirrose (score F4) ten opzichte van geringe tot matige fibrose (score F3 of minder). Deze accuratesse is beduidend minder bij het onderscheiden van de verschillende stadia van fibrose.

Voordelen

Als voordelen van de Fibroscanmethode kunnen worden genoemd dat deze (poli)klinisch eenvoudig te implementeren is, dat het onderzoek goed reproduceerbaar is en dat het weinig tijd kost om het uit te voeren. Ook lijkt de techniek toepasbaar voor de follow-up van patiënten met fibrose of cirrose, al zijn hier tot op heden geen publicaties over.

Bezwaren

Betekent de komst van de Fibroscanmethode het einde van de leverbiopsie? Vooralsnog niet. Er zijn namelijk enkele wezenlijke bezwaren tegen de gedane onderzoeken.

Allereerst worden in de studies verschillende elasticiteitswaarden gebruikt als afkappunt voor de METAVIR-scores. Hierdoor zijn de uitkomsten moeilijk met elkaar te vergelijken. Voor alle categorieën patiënten moeten vaste elasticiteitswaarden worden gedefinieerd die vervolgens gevalideerd dienen te worden.

Een ander punt is de lengte van het leverbiopt. Voor de juiste classificatie van het histologische biopt volgens de METAVIR-score is een bioptlengte van 25 mm optimaal.2 De lengte van het leverbiopt wordt in enkele artikelen niet genoemd en indien deze wel genoemd wordt, dan wordt deze lengte niet gehaald. Wel is vaak het minimale aantal portale velden in het biopt aanwezig. Wanneer de Fibroscanmethode vergeleken wordt met de leverbiopsie als de gouden standaard, dan moet deze laatste wel zo betrouwbaar mogelijk worden uitgevoerd.

De meeste onderzoeken zijn uitgevoerd bij grote groepen patiënten met hepatitis C. Hoewel de verdeling van de stadia van fibrose binnen de studies adequaat is, wordt de mate van steatose niet of onvoldoende vermeld. Dit kan de metingen van de Fibroscanmethode beïnvloeden en zal dus eerst uitgezocht moeten worden.

Bovendien zijn de meeste onderzoeken verricht door Franse onderzoeksgroepen, waarbij er een overlap lijkt te bestaan van geïncludeerde patiënten.

Ook waren er in de studies weinig of geen patiënten met ernstig overgewicht. De mate van subcutaan vet, en daarmee dus ook de afstand van de probe tot de lever, is hiermee vergroot. Ook dit kan de metingen, en dus de reproduceerbaarheid, nadelig beïnvloeden.

Een algemeen nadeel van de Fibroscanmethode is dat er niets bekend is over de invloed van hepatotoxiciteit ten gevolge van antiretrovirale therapie op de metingen van de Fibroscanmethode. Ook is de grootte van de intercostale ruimte een limiterende factor. De huidige probe is namelijk 9 mm, maar dunnere echokoppen zijn in ontwikkeling.

biochemische merkers voor fibrose

De ontwikkeling van fibrose naar cirrose is een complex ontstekingsproces waarbij specifieke eiwitten zoals collageen, fibronectine en proteoglycanen een rol spelen. Omdat het bepalen van biochemische merkers in serum betrekkelijk eenvoudig is en tijdens routinematig laboratoriumonderzoek kan worden uitgevoerd, zijn de laatste jaren vele combinaties van biochemische bepalingen geëvalueerd, waarmee men de ernst van leverfibrose en cirrose zou kunnen vaststellen.20-24 Onderzocht zijn onder andere hyaluronzuur, ‘tissue inhibitor of metalloproteinase’(TIMP)-1, ?2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoproteïne A1, ?-glutamyltransferase (?GT), totaalbilirubine, protrombine en trombocyten. De sensitiviteit en de specificiteit van de verschillende gecombineerde bepalingen bleken niet voldoende hoog om het histologische onderzoek als gouden standaard te verdringen.

Fibrotest

Poynard en medewerkers hebben veel onderzoek verricht naar de waarde van een combinatie van deze serummerkers en zo is uiteindelijk de Fibrotest ontwikkeld. In het aantal publicaties over serummerkers is de Fibrotest de meest gevalideerde test.21 22 24-28 Echter, de meeste publicaties zijn van één en dezelfde onderzoeksgroep. Bovendien zijn sommigen van deze onderzoekers tevens patenthouder en aandeelhouder van de firma die deze test tegen betaling aanbiedt.

De Fibrotest bestaat uit een combinatie van bepalingen van alanineaminotransferase (ALAT), ?GT, haptoglobine, ?2-macroglobuline en apolipoproteïne A1. De uitslagen van deze biochemische serumbepalingen worden samen met de leeftijd en het geslacht van de patiënt ingevoerd in een gepatenteerd model waarvoor een licentie vereist is, op een website (www.biopredictive.com), waarna een fibrosescore gegenereerd wordt.

De Franse onderzoeksgroep heeft recent verscheidene studies gepubliceerd over de Fibrotest bij patiënten met chronische hepatitis C, maar ook bij HIV-HCV-coïnfecties en bij chronische hepatitis B.21 25-28 Dezelfde onderzoeksgroep concludeert in een meta-analyse dat de Fibrotest gelijkwaardig is aan leverbiopsie en deze dus kan vervangen als eerste keuze in het diagnosticeren van fibrose.27

Er is een duidelijk verschil in gepubliceerde resultaten tussen deze Franse onderzoeken naar de Fibrotest en de resultaten van andere onderzoeksgroepen. Bij 125 patiënten met hepatitis C is de Fibrotest onderzocht door een Italiaanse onderzoeksgroep. Deze concludeerde dat de Fibrotest niet betrouwbaar is in het vaststellen van de aan- of afwezigheid van cirrose.29 De Franse onderzoeksgroep concludeerde enkele jaren later echter dat een combinatie van de Fibroscanmethode en de Fibrotest een leverbiopsie overbodig maakt.11 Een combinatie van deze twee tests leidde in dit onderzoek tot een iets hogere AUC-waarde voor het onderscheid tussen de verschillende stadia van fibrose, maar niet voor het onderscheid tussen fibrose en cirrose. De toegevoegde waarde van het combineren van beide tests zou kunnen zijn dat, wanneer er geen overeenstemming is in de mate van fibrose (uitgedrukt in METAVIR-score) tussen beide tests, er dan een leverbiopsie moet worden verricht. Dit stellen de auteurs ook voor in hun stroomschema.11

Apri

De meeste onderzoeken die zijn verricht naar de waarde van de ‘aspartaataminotransferase (ASAT) to platelet ratio index’ (APRI = (ASAT/bovengrens van normaal)/trombocyten × 100) en de ASAT/ALAT-ratio laten een lage sensitiviteit en specificiteit zien.30 De beperking van deze bepalingen is dat deze stoffen niet alleen verhoogd zijn bij leveraandoeningen, maar ook bij andere pathologische condities, zoals hemolyse en cholestase. Het zijn dan ook geen merkers van fibrose, maar surrogaatmerkers hiervan. Als voordeel van de APRI-score geldt dat er buiten deze standaardbepalingen geen extra kosten gemaakt hoeven worden.

‘Glycomics’

Een nieuwe ontwikkeling betreft de zogenaamde ‘glycomics’. Callewaert et al. toonden aan dat het elektroferetische profiel van het eiwit glycaan bij patiënten met leverfibrose correleert met de mate van fibrose en cirrose, indien het wordt vergeleken met het profiel bij gezonde controlepersonen (sensitiviteit van 79 en een specificiteit van 86).31 Echter, deze techniek dient in toekomstige studies nader te worden geëvalueerd. Ook is de eiwitbepaling niet overal beschikbaar of eenvoudig implementeerbaar.

conclusie

Vanwege de beperkingen van leverbiopsie in diagnostisch, praktisch en financieel opzicht, zijn niet-invasieve methoden ter bepaling van de mate van leverfibrose of cirrose sterk in opkomst.

De Fibroscanmethode is accuraat in het onderscheiden van cirrose ten opzichte van fibrose, maar minder accuraat dan de leverbiopsie in het onderscheiden van de verschillende stadia van leverfibrose. De combinatie van serummerkers (Fibrotest) is niet beter dan leverbiopsie in het vaststellen van leverfibrose of cirrose. Echter, de implementatie van de Fibroscanmethode en de combinatie van serummerkers in de kliniek is betrekkelijk eenvoudig en de kosten zijn laag.

Verder onderzoek naar de Fibroscanmethode en de Fibrotest is nodig bij patiënten met diverse leveraandoeningen met gestandaardiseerde afkappunten. Daarbij dienen de leverbiopten voldoende lang te zijn. Ook zijn er onafhankelijke onderzoekers nodig om de toekomstige waarde van de Fibroscanmethode en de Fibrotest voor de klinische praktijk te bepalen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med. 2001;344:495-500.

  2. Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;38:1449-57.

  3. Leon DA, McCambridge J. Liver cirrhosis mortality rates in Britain from 1950 to 2002: an analysis of routine data. Lancet. 2006;367:52-6.

  4. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis. 2004;24:3-20.

  5. Castera L, Negre I, Samii K, Buffet C. Pain experienced during percutaneous liver biopsy. Hepatology. 1999;30:1529-30.

  6. Garcia-Tsao G, Boyer JL. Outpatient liver biopsy: how safe is it? Ann Intern Med. 1993;118:150-3.

  7. Janes CH, Lindor KD. Outcome of patients hospitalized for complications after outpatient liver biopsy. Ann Intern Med. 1993;118:96-8.

  8. Afdhal NH, Nunes D. Evaluation of liver fibrosis: a concise review. Am J Gastroenterol. 2004;99:1160-74.

  9. Regev A, Berho M, Jeffers LJ, Milikowski C, Molina EG, Pyrsopoulos NT, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol. 2002;97:2614-8.

  10. Foucher J, Castera L, Bernard PH, Adhoute X, Laharie D, Bertet J, et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using Fibroscan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006;18:411-2.

  11. Castera L, Vergniol J, Foucher J, le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005;128:343-50.

  12. Colletta C, Smirne C, Fabris C, Toniutto P, Rapetti R, Minisini R, et al. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases. Hepatology. 2005;42:838-45.

  13. De Ledinghen V, Douvin C, Kettaneh A, Ziol M, Roulot D, Marcellin P, et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;41:175-9.

  14. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castera L, le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fibroscan): a prospective study. Gut. 2006;55:403-8.

  15. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol. 2003;29:1705-13.

  16. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2005;41:48-54.

  17. Corpechot C, el Naggar A, Poujol-Robert A, Ziol M, Wendum D, Chazouilleres O, et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC. Hepatology. 2006;43:1118-24.

  18. Laharie D, Zerbib F, Adhoute X, Boue-Lahorgue X, Foucher J, Castera L, et al. Diagnosis of liver fibrosis by transient elastography (Fibroscan) and non-invasive methods in Crohn’s disease patients treated with methotrexate. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1621-8.

  19. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Lancet. 1997;349:825-32.

  20. Gebo KA, Herlong HF, Torbenson MS, Jenckes MW, Chander G, Ghanem KG, et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology. 2002;36(5 Suppl 1):S161-72.

  21. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y, Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. MULTIVIRC Group. Lancet. 2001;357:1069-75.

  22. Myers RP, de Torres M, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Charlotte F, Poynard T. Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin time, platelet count, and age-platelet index. MULTIVIRC Group. Dig Dis Sci. 2003;48:146-53.

  23. Patel K, Gordon SC, Jacobson I, Hezode C, Oh E, Smith KM, et al. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. J Hepatol. 2004;41:935-42.

  24. Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Chevret S, Jardel C, Moussalli J, et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial. GERMED cyt04 group. J Viral Hepat. 2002;9:128-33.

  25. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, Piton A, Thibault V, Imbert-Bismut F, et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2003;39:222-30.

  26. Myers RP, Benhamou Y, Imbert-Bismut F, Thibault V, Bochet M, Charlotte F, et al. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus co-infected patients. AIDS. 2003;17:721-5.

  27. Poynard T, Imbert-Bismut F, Munteanu M, Messous D, Myers RP, Thabut D, et al. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver fibrosis (Fibrotest, HCV fibrosure) and necrosis (actitest) in patients with chronic hepatitis C. Comp Hepatol. 2004;3:8.

  28. Thabut D, Simon M, Myers RP, Messous D, Thibault V, Imbert-Bismut F, et al. Noninvasive prediction of fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;37:1220-1.

  29. Rossi E, Adams L, Prins A, Bulsara M, Boer B de, Garas G, et al. Validation of the Fibrotest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients. Clin Chem. 2003;49:450-4.

  30. Rockey DC, Bissell DM. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology. 2006;43(2 Suppl 1):S113-20.

  31. Callewaert N, van Vlierberghe H, van Hecke A, Laroy W, Delanghe J, Contreras R. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomics. Nat Med. 2004;10:429-34.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.K.J.van Erpecum, maag-darm-leverarts.

Erasmus MC, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.R.J.de Knegt, maag-darm-leverarts.

Contact Afd. Inwendige Geneeskunde en Infectieziekten: hr.J.E.Arends, assistent-geneeskundige; hr.prof.dr.I.M.Hoepelman, internist-infectioloog (j.e.arends@umcutrecht.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties