Diagnostiek en therapie van tumoren uitgaande van de neurale lijst met behulp van joodbenzylguanidine I 131
Open

Stand van zaken
21-07-1988
C.A. Hoefnagel, J. de Kraker, P.A. Voûte, F.C.A. den Hartog Jager, B.G. Taal en E. Engelsman

Joodbenzylguanidine I 131 (meta-131I-joodbenzylguanidine, JBG-131) werd gebruikt voor scintigrafische opsporing van tumoren uitgaande van de neurale lijst en voor de behandeling van enkele van deze tumoren. Gebaseerd op ervaring met scintigrafie met dit radiofarmacon bij 177 patiënten met neurale-lijsttumoren, van wie 48 meermaals met therapeutische hoeveelheden van deze stof behandeld werden, en op gegevens uit de literatuur, wordt de rol van scintigrafie en therapie met JBG-131 bij ieder van deze tumoren aangegeven. Als zeer sensitieve en specifieke methode neemt JBG-131-scintigrafie een belangrijke plaats in bij de diagnostiek, stagering en follow-up van feochromocytoom en neuroblastoom. Bij patiënten met deze aandoening kan behandeling met JBG-131 remissie bewerkstelligen. Bij het carcinoïd en het medullaire schildkliercarcinoom is de sensitiviteit geringer; indien deze diagnose bevestigd is, is het toch zinvol om aanvullend JBG-131-scintigrafie te verrichten, om te zien of de patiënt te eniger tijd in aanmerking komt voor therapie met dit radiofarmacon.

Joodbenzylguanidine I 131 (meta-131I-joodbenzylguanidine, JBG-131) is een combinatie van twee krachtige anti-adrenergica (bretylium en guanethidine), die aan de Universiteit van Michigan (V.S.) ontwikkeld werd voor hart- en bijniermerg-scintigrafie. In de praktijk bleek dit radiofarmacon bijzonder nuttig te zijn voor de scintigrafische opsporing van feochromocytomen, een te genezen oorzaak van hypertensie.

JBG-131 wordt selectief door chroomaffiene cellen opgenomen en opgeslagen in de neurosecretoire granulae in het cytoplasma van deze cellen. Het was daarom te verwachten dat ook andere tumoren uitgaande van de neurale lijst in staat moesten zijn dit radiofarmacon te concentreren. Veel van deze tumoren zijn metabool actief en tonen bij elektronenmicroscopisch onderzoek het karakteristieke beeld van granulae in het cytoplasma. Tabel I geeft een opsomming van deze tumoren. De samenhang van deze in plaats, histologisch beeld en klachten en verschijnselen onderling sterk variërende tumoren is te begrijpen vanuit de embryologie. Behalve in deze tumoren wordt JBG-131 enige tijd vastgehouden in een aantal normale structuren in het lichaam, waarvan de speekselklieren, het myocard en de lever op het scintigram het duidelijkst naar vorenkomen.1

DIAGNOSTIEK

Werkwijze

Totale-lichaamsscintigrafie wordt verricht gedurende verscheidene dagen tot een week na intraveneuze toediening van 18,5 MBq (0,5 mCi) JBG-131 voor kinderen of 37 MBq (1 mCi) JBG-131 voor volwassenen met een gammacamera die toegerust is met een collimator met hoge energie (364 keV). Een alternatief is scintigrafie 4-24 uur na toediening van 185-370 MBq (5-10 mCi) joodbenzylguanidine I 123 (JBG-123). Hoewel 123I door zijn halfwaardetijd van 13,2 uur en de 100 gammastraling voordelen heeft in de zin van stralingsbelasting en beeldvormende kwaliteiten, verdient 131I bij een aantal maligne tumoren de voorkeur om late opnamen en dosimetrie ten behoeve van eventuele therapie mogelijk te maken. Om de schildklier te beschermen tegen het in de tijd als jodide vrijkomende 131I, dient dit orgaan met kaliumjodide geblokkeerd te worden.

Resultaten

In het Nederlands Kanker Instituut (NKI) zijn tot op heden 495 scintigrammen na toediening van JBG-131 bij 177 patiënten met tumoren uitgaande van de neurale lijst uitgevoerd. De resultaten hiervan staan vermeld in tabel 2. Veelvuldig betrof het kinderen; door gebruik te maken van videoapparatuur met tekenfilms kon dit ruim een uur durende onderzoek steeds zonder sedatie of anesthesie geschieden (figuur 1). In het kort zullen onze bevindingen en de verzamelde gegevens uit de literatuur bij de belangrijkste uit deze groep van tumoren besproken worden.

Feochromocytoom.

Hoewel 85 der feochromocyto men van het bijniermerg uitgaat, kunnen ze overal in het sympathische zenuwstelsel, op multipele lokalisaties en zowel in benigne als in maligne vorm voorkomen. Indien op grond van de klachten en verschijnselen een feochromocytoom wordt vermoed, dient de diagnose in eerste instantie bevestigd te worden met biochemisch onderzoek van plasma en urine op catecholaminen en de afbraakprodukten daarvan. Vervolgens is het lokaliseren van het feochromocytoom van het grootste belang voor het slagen van de behandeling. Ten gevolge van verwijspatronen zijn in het NKI slechts 13 patiënten met een feochromocytoom, waarvan er 4 maligne bleken te zijn, onderzocht: de lokalisatie van alle tumoren werd juist aangetoond met scintigrafie.

Onderzoekingen bij grote aantallen patiënten laten een sensitiviteit zien van 81-96 en een specificiteit van 95-100, en benadrukken de betrouwbaarheid en veiligheid van het onderzoek.2-6 Hieruit wordt geconcludeerd, dat scintigrafie met JBG-131 of JBG-123 wegens kosten en beschikbaarheid weliswaar geen screeningtest bij hypertensie is, maar dat het wel het onderzoek van keuze is bij patiënten bij wie op grond van klinische verschijnselen of de familiegeschiedenis een feochromocytoom wordt vermoed en bij wie de waarden in het plasma en (of) de uitscheiding in de urine van catecholaminen en metabolieten ervan verhoogd zijn.

Bij vergelijking met computertomografie is gebleken dat scintigrafie bij feochromocytomen die in de bijnier zijn gelegen, weliswaar niet beter, maar wel specifieker wat betreft de diagnose is en dat scintigrafie superieur is in het lokaliseren van recidiverende, buiten de bijnier gelegen, multifocale en maligne feochromocytomen.2-5

Neuroblastoom.

Het neuroblastoom is een voornamelijk op de kinderleeftijd voorkomende tumor, uitgaande van de in de bijnier of in het gehele traject van de sympathische grensstreng voorkomende sympathogonia, met in het algemeen een slechte prognose. Ook deze tumor kan excessief veel catecholaminen produceren.

In het NKI werd scintigrafie met JBG-131 verricht bij 81 patiënten met een neuroblastoom, van wie 76 kinderen (0-14 jaar). Bij 13 patiënten, die in een complete remissie verkeerden met normale excretie van catecholaminenmetabolieten in de urine, was het scintigram normaal. Het JBG-131-scintigram was positief bij 65 van de 68 patiënten met een aangetoond neuroblastoom. Onder hen bevonden zich 8 patiënten met een normale excretie van catecholaminenmetabolieten en 7 patiënten met een negatieve uitkomst van de beenmergpunctie, bij wie het scintigram toch uitgebreide beenmerginfiltratie liet zien (figuur 2). JBG-131-scintigrafie toonde zowel primaire tumoren als recidieven, skeletmetastasen, beenmerginvasie, lymfeklier-, lever- en weke-delenmetastasen aan.7

Met een sensitiviteit van meer dan 90 is JBG-131-scintigrafie bij het neuroblastoom een der gevoeligste onderzoekmethoden. Daarom heeft dit onderzoek binnen de Werkgroep Kindertumoren een zeer belangrijke plaats gekregen in de diagnostiek, stagering en follow-up van patiënten met een neuroblastoom en is de routinematige skeletscintigrafie voor dit doel komen te vervallen.

Carcinoïd.

Carcinoïden zijn, veelal in de darm voorkomende, tumoren uitgaande van enterochroomaffiene cellen, die eveneens afkomstig zijn uit de neurale lijst en beschikken over secretoire granulae in het cytoplasma. Veel van deze tumoren produceren serotonine, waarvan het afbraakprodukt, 5-hydroxy-indolazijnzuur, in de urine kan worden aangetoond en verantwoordelijk is voor de voornaamste verschijnselen, de zgn. flushes en hardnekkige diarree.

Bij 34 in het NKI onderzochte patiënten met een carcinoïd toonde JBG-131-scintigrafie deze tumor aan bij 22 van de 32 bij wie de diagnose was bevestigd; de overige 2 patiënten waren in een complete remissie en hadden een normaal scintigram. Aangezien de metastasen van het carcinoïd vaak in de lever gelokaliseerd zijn, is het hierbij essentieel om late opnamen (na 3-7 dagen) te maken en dus JBG-131 in plaats van JBG-123 te gebruiken, opdat het verschil in retentie tussen metastasen en normaal leverweefsel scintigrafisch duidelijk gemaakt kan worden.

Ook studies van andere centra geven aan dat ca. 60 der carcinoïden JBG-131 opneemt.89 Met deze sensitiviteit kan JBG-131-scintigrafie, anders dan bij het feochromocytoom en het neuroblastoom, niet gebruikt worden voor het met zekerheid stellen van de diagnose carcinoïd of om deze ziekte uit te sluiten. Wel is het zinvol om bij patiënten met een bewezen carcinoïd JBG-131-scintigrafie te verrichten om te weten te komen of de tumor het radiofarmacon opneemt, aangezien te eniger tijd therapie met JBG-131 ter palliatie overwogen kan worden.10

Medullair schildkliercarcinoom.

Anders dan folliculaire en papillaire schildkliercarcinomen, die de schildklierhormomen T3 en T4 produceren, gaat het medullaire schildkliercarcinoom uit van de C-cellen, voorheen parafolliculaire cellen genoemd, die verantwoordelijk zijn voor de produktie van calcitonine. Deze tumor kan zowel op zich zelf voorkomen (de zgn. sporadische vorm) als familiair, in samenhang met andere endocriene tumoren, vooral met feochromocytoom (multipele endocriene neoplasie (MEN)-syndroom).

JBG-131-scintigrafie bij 13 patiënten met medullair schildkliercarcinoom in het NKI was positief in slechts 3 gevallen (2 sporadische vormen en 1 familiair voorkomende tumor). Ook de Franse studiegroep voor medullair schildkliercarcinoom beschreef, dat ca. 30 der bewezen medullaire schildkliercarcinomen JBG-131 opneemt, en dat de uitslag bij familiaire tumoren relatief vaker positief is.11 Ook hier geldt dat JBG-131-scintigrafie geen eerste keus is voor het aantonen dan wel uitsluiten van deze tumor, maar dat het bij patiënten met een bewezen medullair schildkliercarcinoom van nut kan zijn om te zien of JBG-131 voor therapie van deze tumor, die in het algemeen geen 131I als jodide opneemt, te gebruiken is.12

Andere tumoren van de neurale lijst.

Naast bovenstaande vaak JBG-131 opnemende tumoren zijn er incidentele meldingen van andere tumoren die dit soms doen: het ganglioneuroom, paragangglioom, chemodectoom, schwannoom, Merckelceltumor, chorioncarcinoom, ‘oat cell’-carcinoom van de long, en een eilandjesceltumor van het pancreas.

Emissietomografie

Aangezien scintigrafie met JBG-131 tevens activiteit in normale weefsels als myocard en lever en (ten gevolge van renale en biliaire excretie) blaas- en soms darmactiviteit laat zien, en recidieven dan wel metastasen van bovengenoemde tumoren zich niet zelden in of in de nabijheid van deze structuren ophouden, kan ‘single photon’-emissietomografie(SPECT) een bijdrage leveren aan de opsporing en juiste lokalisering van deze tumoren.

De fysische eigenschappen van JBG-123 lenen zich bij uitstek voor deze techniek, maar ook met JBG-131 is het mogelijk emissietomografie te verrichten. Inmiddels werden in het NKI 45 patiënten op deze wijze onderzocht. Bij 1 patiënt kon een neuroblastoom achter de blaas alleen met SPECT zichtbaar gemaakt worden, bij 5 patiënten werden meer tumorhaarden aangetroffen dan op het conventionele scintigram; bij verreweg de meeste patiënten werd met SPECT een beter inzicht gekregen in de juiste lokalisatie en uitgebreidheid van de tumor (figuur 3). Hierbij blijkt vooral de dynamische afbeelding van roterende, niet gereconstrueerde beelden nuttig te zijn.13

THERAPIE

De goede opneming van JBG-131 door en retentie in verscheidene tumoren uitgaande van de neurale lijst en het verschil in farmacokinetiek van deze stof tussen tumoren en gezonde weefsels maken het in een aantal gevallen mogelijk dit radiofarmacon voor therapie te gebruiken.14

Werkwijze

Voor therapeutische doeleinden wordt JBG-131 met een hogere specifieke activiteit (30-40 mCimg i.p.v. 1 mCi mg) gebruikt. In het NKI worden patiënten voor deze behandeling geselecteerd op grond van de bevindingen van het traceronderzoek en de beschikbaarheid van ander behandelingsmogelijkheden. De patiënten worden opgenomen op een isolatieafdeling met bewaakte zone, doorgaans gedurende 5-6 dagen. Gedurende 4 uur wordt 100-200 mCi JBG-131 intraveneus toegediend via een infuus, dat zich in een voor straling afgeschermde opstelling bevindt. De netto toegediende dosis wordt berekend, opdat de opneming in de tumor kan worden uitgedrukt in dosispercentage door middel van vergelijking met een standaarddosis.

De patiënten gebruiken gedurende 14 dagen kaliumjodide ter blokkering van de schildklier, beginnend op de dag voor therapie. Indien een kind in de isolatiekamer wordt opgenomen, wordt een der ouders, die gedurende de isolatieperiode in een aangrenzende kamer verblijft en eveneens kaliumjodide gebruikt, bij de verpleging en verzorging betrokken. De stralingsdosis die deze ouders oplopen, wordt nauwkeurig geregistreerd; de dosis blijkt gemiddeld de 60 mrem per behandeling niet te overschrijden, hetgeen acceptabel geacht wordt.

Resultaten

In het NKI zijn 132 behandelingen bij 48 patiënten uitgevoerd: 34 patiënten met een neuroblastoom, 3 met een maligne feochromocytoom, 10 met een gemetastaseerd carcinoïd en 1 met een medullair schildkliercarcinoom.

In het algemeen kunnen twee groepen patiënten onderscheiden worden:

– patiënten met een beperkt, goed JBG-131 opnemend tumorresidu, bij wie de behandeling een curatieve intentie heeft (figuur 4), en

– patiënten met een progressieve, chemotherapie-resistente aandoening, aan wie I-13I-JBG-131-behandeling uit palliatieve overweging gegeven wordt.

Nadat kinderen met een neuroblastoom aanvankelijk met 50 mCi en vervolgens met 100 mCi behandeld werden, wordt thans initieel 200 mCi toegediend, gevolgd door doses van 100 mCi met een interval van 4-6 weken. De volgende resultaten werden geboekt (15):

– complete remissies bij 5 patiënten; bij 4 van hen werd inmiddels een tumorrecidief vastgesteld na een interval van 3 tot 23 maanden; de 5e patiënt overleed 3 maanden na therapie aan een hersenbloeding op grond van trombocytopenie: bij obductie werd geen tumor gevonden;

– partiële remissie bij 14 patiënten, d.w.z. > 50 afname van het tumorvolume bij 7 (figuur 5) en duidelijke scintigrafische verbetering bij 7 patiënten;

– geen verandering bij 7 patiënten (stabiel);

– progressie bij 5 patiënten;

– 2 patiënten zijn onlangs met JBG-131-behandeling begonnen en van 1 zijn geen nadere gegevens bekend.

Bij deze resultaten dient men te bedenken, dat het in het algemeen om patiënten gaat bij wie de andere behandelingsmogelijkheden zijn uitgeput.

Bij de overige tumoren werden de volgende resultaten bereikt:

– maligne feochromocytoom: 1 goede, langdurige partiële remissie; 1 goed palliatief resultaat (pijnbestrijding) en geen essentiële verandering bij de 3e patiënt;

– gemetastaseerd carcinoïd: geen objectieve tumorregressie maar wel palliatie, hetgeen voor sommige patiënten zeer van belang is;

– medullair schildkliercarcinoom: de bestaande snelle progressie is na 1 dosis JBG-131 afgenomen en stabiel gebleven gedurende 3 jaar.

Bijwerkingen

Bij 27 van de 33 kinderen met neuroblastoom werden hematologische effecten van JBG-131-therapie geconstateerd, vooral trombocytopenie. De toestand van het beenmerg bleek van grote invloed op de ernst der bijwerkingen: bij 12 van de 13 patiënten bij wie het beenmerg ten tijde van de therapie met JBG-131 geïnfiltreerd was met neuroblastoomcellen, ontwikkelde zich een ernstige beenmergdepressie. JBG-131-behandeling bij deze patiënten lijkt daarom alleen gerechtvaardigd, indien mogelijkheden van beenmergtransplantatie of -stimulatie voorhanden zijn.

Bij 2 patiënten werd verslechtering van de nierfunctie geconstateerd, maar omdat de meesten van deze kinderen tevoren met hoge doses cisplatine behandeld zijn, staat niet vast of enig nefrotoxisch effect aan JBG-131 kan worden toegeschreven. Behalve misselijkheid, die soms op de eerste dag na de infusie optrad, kwamen geen gastro-intestinale en cardiale bijwerkingen voor, er deden zich geen leverfunctiestoornissen voor.

Bij de 14 volwassenen die therapie met JBG-131 ondergingen, deden zich geen hematologische bijwerkingen voor, behalve bij 1 patiënt met uitgebreide beenmerginvasie door carcinoïd. Enkele patiënten met een carcinoïd kregen flushes tijdens of kort na de infusie.

Bij 3 patiënten werd het klinische beloop tijdens of kort na de isolatieperiode gecompliceerd door een intercurrente aandoening.

CONCLUSIE

Joodbenzylguanidine I 131 is een uitermate nuttig radiofarmacon gebleken voor de scintigrafische diagnostiek, de follow-up en de therapie van feochromocytoom en neuroblastoom. Bij de overige tumoren afkomstig van de neurale lijst is de diagnostische sensitiviteit wat geringer, maar kan gebruik van JBG-131 voor een aantal patiënten een nieuwe behandelwijze met goede palliatie betekenen.

Wij danken de Audiovisuele Dienst (hoofd: J.M.Lomecky) van het Nederlands Kanker Instituut voor het vervaardigen van de illustraties bij deze publikatie. Het onderzoek kon mede worden uitgevoerd door subsidies van de Stichting Kindergeneeskundig Kankeronderzoek en de Seligson Foundation.

Literatuur

  1. Mc Ewan AJ, Shapiro B, Sisson JC, Beierwaltes WH, AckeryDM. Radio-iodobenzylguanidine for the scintigraphic location and therapy ofadrenergic tumors. Semin Nucl Med 1985; 15: 132-53.

  2. Shapiro B, Copp JE, Sisson JC, Eyre PL, Wallis J,Beierwaltes WH. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine for the locating ofsuspected pheochromocytoma: experience in 400 cases. J Nucl Med 1985; 26:576-85.

  3. Fisher M, Galanski M, Winterberg B, Vetter H. Localizationprocedures in pheochromocytoma and neuroblastoma. Cardiology 1985; 72 (suppl1): 143-6.

  4. Mahlstedt J. Klinische Wertigkeit derNebennierenmarkszintigraphie (NNMS) mit 131J-meta-Benzylguanidin(MIBG).Nuclear Compact 1983; 6: 318.

  5. Chatal JF, Charbonnel B. Comparison of Iodobenzylguanidineimaging with computed tomography in locating pheochromocytoma. J ClinEndocrinol Metab 1985; 61: 769-72.

  6. Ackery DM, Tippett PA, Condon BR, Sutton HE, Wyeth P. Newapproach to the localization of pheochromocytoma: imaging withiodine-131-meta-iodobenzylguanidine. Br Med J 1984; 288: 1587-91.

  7. Hoefnagel CA, Voûte PA, Kraker J de, Marcuse HR.Radionuclide diagnosis and therapy of neural crest tumors using iodine-131metaiodobenzylguanidine. J Nucl Med 1987; 28: 308-14.

  8. Feldman JM, Blinder RA, Lucas KJ, Coleman RE. Iodine-131meta-iodobenzylguanidine scintigraphy of carcinoïd tumors. J Nucl Med1986; 27: 1691-6.

  9. McEwan AJ, Catz Z, Fields AL, et al.I-131-meta-iodobenzylguanidine(mIBG) in the diagnosis and treatment ofcarcinoïd syndrome. (Abstract). J Nucl Med 1987; 28: 658.

  10. Hoefnagel CA, Hartog Jager FCA den, Taal BG, AbelingNGGM, Engelsman EE. The role of I-131-MIBG in the diagnosis and therapy ofcarciniods. Eur J Nucl Med 1987; 13: 187-91.

  11. Baulieu JL, Guilloteau D, Calmettes C, et al. MIBG uptakein medullary thyroid carcinoma(MTC): a feature of multiple endocrineneoplasia(MEN) (Abstract). J Nucl Med 1986; 27: 1009.

  12. Hoefnagel CA, Delprat CC, Zanin D, Schoot JB van de. Newradionuclide tracers for diagnosis and therapy of medullary thyroidcarcinoma. Clin Nucl Med 1988; 13: 159-65.

  13. Hoefnagel CA, Voûte PA, Kraker J de, Klumper A.Single photon emission tomography using I-131-MIBG in neural crest tumors.In: Schmidt HAE, Emrich D, eds. Nuclear medicine – Clinical demands onnuclear medicine. Stuttgart: Schattauer, 1987: 370-2.

  14. Sisson JC, Shapiro B, Beierwaltes WH, et al.Radiopharmaceutical treatment of malignant pheochromocytoma. J Nucl Med 1984;25: 197-206.

  15. Hoefnagel CA, Kraker J de, Voûte PA. Radionuclidetreatment of neuroblastoma using Iodine-131-meta-iodobenzylguanidine. In:Sluyser M, Voûte PA, eds. Neuroblastoma: New approaches to diagnosisand therapy. Chicester: Ellis Horwood, 1988. Ter perse.