Jobenguaan-131-therapie als eerste keus bij het niet gemetastaseerde neuroblastoom

Inleiding

Het neuroblastoom is een vorm van kanker die optreedt op de kinderleeftijd. Op het moment dat de diagnose gesteld wordt, is de helft van de patiënten jonger dan 2 jaar en 75 jonger dan 4 jaar. In Nederland wordt de aandoening bij ongeveer 20 nieuwe patiënten per jaar gediagnosticeerd. De ziekte heeft een zeer wisselend beloop, dat twee uitersten kent: enerzijds is een spontane regressie mogelijk, anderzijds kan het neuroblastoom ondanks zeer intensieve therapie binnen enkele weken nadat de diagnose gesteld is tot de dood leiden.

Tot voor kort waren de leeftijd van de patiënt en het stadium van de ziekte de enige belangrijke graadmeters voor de prognose. Er is in het laatste decennium veel veranderd. Wat betreft de diagnostiek werd het onderzoek naar de catecholamineconcentratie in serum en urine verfijnd. Het visualiserend onderzoek werd aangevuld met computertomografie en beeldvorming door middel van magnetische resonantie. Vooruitgang in de epidemiologie en statistiek ontsluierde dat een hoge ferritine-serumconcentratie en een hoge lactaatdehydrogenase-serumactiviteit ongunstige prognostische factoren waren.1 Moleculair-biologisch onderzoek toonde aan dat ook amplificatie van het N-myc-gen en een deletie op de korte arm van chromosoom 1 op een ongunstige prognose wezen.2 Het therapeutisch arsenaal werd uitgebreid met nieuwe, effectievere chemotherapiecombinaties. Ondersteuning van de medicamenteuze behandeling met reïnfusie van autologe stamcellen uit beenmerg of perifeer bloed maakte hogere doses en intensievere schema's mogelijk.

De ontdekking van de hoogselectieve opname van jobenguaan (metajoodbenzylguanidine; MIBG) door cellen van het sympathische zenuwstelsel en ook door neuroblastoomcellen vormde opnieuw een doorbraak op zowel diagnostisch als therapeutisch gebied.3 ¹³¹I-MIBG-scintigrafie heeft een sensitiviteit van meer dan 90 en een specificiteit van circa 98. Het toedienen van een hogere dosis leidt tot beschadiging van de celkern en kan als zodanig therapeutisch worden gebruikt.4 Deze ontwikkelingen hebben echter tot nu toe het genezingspercentage nog niet wezenlijk doen stijgen.

Het scenario voor de komende jaren is er dan ook op gericht de behandeling van het neuroblastoom fijner af te stemmen op de prognose, die nu immers ten tijde van de diagnosestelling nauwkeuriger bekend is. Patiënten met een gunstige prognose zal men terughoudend behandelen om toxiciteit en late gevolgen van de therapie te beperken met behoud van overlevingskansen. Bij een kind jonger dan 18 maanden met een neuroblastoom zonder metastasen bestaat de behandeling in principe alleen uit chirurgie en zorgvuldige controle daarna. Soms is een operatie echter niet mogelijk zonder het risico van mutilaties die bepalend kunnen zijn voor de kwaliteit van het verdere leven. De vraag rijst dan of preoperatieve chemotherapie wenselijk is. In ons centrum betrekken wij op grond van eigen ervaring ook tumorverkleining door middel van ¹³¹I-MIBG-therapie bij deze overweging.5 Wij rapporteren hier over 3 kinderen bij wie op grond van de genoemde overwegingen voor preoperatieve therapie met ¹³¹I-MIBG werd gekozen.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een meisje, had vanaf de leeftijd van 17 maanden een zwelling op de stuit; in verband hiermee werd zij naar de kinderchirurg verwezen. Bij lichamelijk onderzoek werden geen andere afwijkingen gevonden. De arts dacht in eerste instantie aan een presacraal teratoom met doorgroei naar de rugzijde. Normale serumwaarden voor ?-foetoproteïne en humaan choriongonadotrofine ? (?-hCG) en een sterk toegenomen excretie van catecholaminen in de 24-uursurine wezen in de richting van een neuroblastoom. De MRI-scan liet een deels solide, deels cysteuze tumor zien met uitbreiding in het spinale kanaal en naar dorsaal in het subcutane vet. Het diagnostisch ¹³¹I-MIBG-scintigram liet een pathologische concentratie zien achter de blaas zonder lokalisaties elders. Er werd besloten tot een incisiebiopsie van het sacrococcygeale deel van de tumor. De histologische diagnose was ‘ganglioneuroblastoom met partijen ongedifferentieerd neuroblastoom’. Het N-myc-gen was niet geamplificeerd en er was geen chromosoom 1p-deletie in de tumor. De algemeen aanvaarde behandeling voor deze tumor op deze plaats is een chirurgische. Gezien de te verwachten neurogene uitval ten gevolge van deze ingreep werd in overleg met de kinderchirurg en de neurochirurg gekozen voor een behandeling met ¹³¹I-MIBG.

Patiënt A kreeg 5 behandelingen met steeds een interval van 4 weken. Er was een duidelijke regressie van de tumor (figuur 1). Biopten die werden genomen na deze behandeling wezen op een lokalisatie van een ganglioneuroblastoom (de catecholamine-excretie was afgenomen). Aanvullende lokale therapie was niet aangewezen. Na 30 maanden was zij in goede gezondheid zonder tekenen van de ziekte.

Patiënt B, een jongen, was 7 maanden toen hij werd doorverwezen naar de kinderarts in verband met een progressieve zwelling van de linker bil. Deze schemerde wat blauw door en er was een asymmetrische bilplooi. Er waren geen neurologische uitvalsverschijnselen. In de 24-uursurine werd een toegenomen excretie van catecholaminen gevonden, passend bij een neuroblastoom. Een transrectaal genomen biopt toonde een kleincellige tumor die positief was wat betreft neuronspecifiek enolase; deze bevinding paste het meest bij een neuroblastoom. Er waren geen beenmergmetastasen; evenmin waren er aanwijzingen voor lokalisaties elders. Bij MRI-onderzoek bleek er een grote, voornamelijk presacraal gelegen tumor te bestaan die zich uitbreidde tot achter het os coccygis (figuur 2a). Rectum en blaas waren naar voren verplaatst. De onderste sacrale wervels en het os coccygis waren aangetast. ¹²³I-MIBG-scintigrafie liet een goede opname van de isotoop in de tumor zien zonder aanwijzingen voor lokalisaties op een andere plaats. Gezien de progressieve groei, de lokalisatie en de verdringing van rectum en blaas werd chirurgie overwogen. Om de kans op mutilatie te verkleinen werd de voorkeur gegeven aan een behandeling met een therapeutische dosis ¹³¹I-MIBG.

Patiënt B kreeg 2 behandelingen. Na de tweede behandeling werd een regressie van meer dan 50 van het tumorvolume waargenomen (figuur 2b). Een daling van de catecholamine-excretie in de urine en een verminderde opname van de isotoop wezen eveneens op een regressie van de tumor. Na 17 maanden was de jongen in goede gezondheid zonder tekenen van de ziekte.

Patiënt C, een meisje, was slechts enkele dagen oud toen bij haar een urosepsis werd vastgesteld. Bij rectaal onderzoek werd een presacrale tumor gevoeld. Bij nader visualiserend onderzoek werd een subvesicale obstructie gezien die bleek te berusten op een grote, presacraal gelegen tumor. Blaas en rectum waren verplaatst; mictie en defecatie werden bemoeilijkt. Er bestond een toegenomen excretie van catecholaminen in de urine en het ¹²³I-MIBG-scintigram liet een groot gebied met stapeling zien dat alleen op de dwarse opname onderscheiden kon worden van de stapeling in de blaas. Er waren geen aanwijzingen voor metastasen van dit neuroblastoom in stadium III. Gezien de zeer jonge leeftijd van de patiënte werd voor functiesparende, niet radicale operatieve therapie gekozen, in de wetenschap dat bij een recidief een ¹³¹I-MIBG-behandeling op iets oudere leeftijd eenvoudiger uitvoerbaar zou zijn. Er was sprake van een neuroblastoom zonder verdere tekenen van differentiatie. Bij onderzoek 6 maanden na de ingreep bleek dat de tumor weer uitgegroeid was tot zijn volume op het moment van operatie; inmiddels was bekend dat er geen N-myc-amplificatie was en evenmin een chromosoom 1p-deletie. De catecholamine-excretie was weer duidelijk toegenomen. Er werd besloten om ook deze patiënte thans met ¹³¹I-MIBG in therapeutische dosering te behandelen.

Patiënt C kreeg 2 behandelingen. De reactie op de therapie was vrijwel identiek aan die bij patiënt B; er werd een respons van meer dan 50 gemeten. Ook hier werd een expectatief beleid gevoerd na de tweede behandeling. Er waren 5 maanden na het stoppen van de behandeling geen aanwijzingen voor een recidief. Alle graadmeters voor tumoractiviteit waren op dat moment aan het afnemen; verschillende waarden waren inmiddels normaal geworden.

Beschouwing

Bij alle patiënten werd gebruikgemaakt van ¹³¹I-MIBG met een specifieke activiteit van 30-40 mCimg. De eerste toediening bevatte 5,5 GBq ¹³¹I-MIBG opgelost in 100 ml glucose 5 en werd intraveneus in 2 h toegediend. Na 4 weken werd bij de volgende behandeling 3,7 GBq ¹³¹I-MIBG toegediend. De patiënten verbleven in een daartoe bestemde isolatiekamer. Het merendeel van de zorg werd door de ouders of grootouders gegeven. Op de dag voor de behandeling werd begonnen met de toediening van kaliumjodide per os ter preventie van de opneming van radioactief jood in de schildklier; deze behandeling werd gedurende 2 weken gecontinueerd. Ook de ouders namen kaliumjodidecapsules gedurende de isolatieperiode. Bij de ouders of verzorgels werd de opgelopen stralingsdosis geregistreerd.

Tijdens het verblijf in de stralingsbeschermende ruimte deden zich geen problemen voor. Eén patiënt had een trombopenie van voorbijgaande aard. Bij de anderen bleef het bloedbeeld ook tussen de kuren door normaal. De creatinineconcentratie in het serum en de schildklierfuncties toonden evenmin afwijkingen. De door de ouders opgelopen hoeveelheid straling bleef ver beneden de wettelijk toegestane grenzen.

Gezien het onvoorspelbare beloop van het niet gemetastaseerde inoperabele neuroblastoom is ook de behandeling zeer wisselend. Naast resectie en observatie komt behandeling met chemotherapie gevolgd door resectie in aanmerking.67 Resectie kan ook worden gevolgd door chemotherapie of zelfs radiotherapie. De leeftijd van de patiënt en de lokalisatie en biologische eigenschappen van de tumor zijn belangrijke prognostische factoren gebleken die een richtlijn kunnen vormen voor het beleid. Bij de 3 beschreven kinderen waren hun jonge leeftijd, de lokalisatie van de tumor en het ontbreken van N-myc-amplificatie en van een deletie van chromosoom 1p gunstige factoren. De progressieve groei met complicaties door druk op de omliggende structuren maakte behandelen noodzakelijk.

MIBG-scintigrafie neemt al jaren een belangrijke plaats in bij de diagnostiek, stadiëring en follow-up van het neuroblastoom. Dit is te danken aan de hoge sensitiviteit (> 90) en specificiteit (bijna 100) van dit middel voor deze tumor. De eerste therapeutische ervaringen werden opgedaan bij patiënten met een recidief of een residuale ziekte na voorgaande therapie voor wie er geen curatieve mogelijkheden meer waren.8 Bij het kiezen van de therapeutische dosis ¹³¹I-MIBG zijn wij uitgegaan van een gefixeerde aanvangsdosis die soms werd aangepast, afhankelijk van de stralingsbelasting van het totale lichaam. Deze totale gemeten stralingsbelasting van het lichaam varieerde van 1,05 tot 2,39 Gy bij onze patiënten. De resultaten wezen op een maximale effectiviteit bij een groot tumorvolume. In een volgend onderzoek was dit aanleiding tot het therapeutisch gebruik van MIBG bij alle patiënten met een tumor in stadium III of IV direct na het stellen van de diagnose. Hierbij waren tumorverkleining en bevordering van operabiliteit de primaire doelen. Daarnaast was de behandeling effectief tegen metastasen en gezien de geringe toxiciteit bleven de patiënten in een goede conditie voor de volgende fase van de behandeling.5 Bij analyse van de respons bij 40 kinderen viel op dat vooral bij jonge patiënten met een tumor in stadium III volgens het ‘International neuroblastoma staging system’,9 de reactie zodanig was dat van aanvullende behandeling kon worden afgezien. Dit beleid biedt een vergelijkbare overlevingskans, terwijl de toxiciteit van de behandeling gering is. Ten aanzien van de toxiciteit op lange termijn wijzen de ervaringen bij behandeling van het schildkliercarcinoom niet in de richting van noemenswaardige late gevolgen van de therapie.

Door een zeer selectieve opname in de tumorcel, een goede klinische respons van de tumor en eventuele metastasen en weinig bijwerkingen is ¹³¹I-MIBG-therapie een goede behandelingswijze bij kinderen met een neuroblastoom.

Radionuclidetherapie als eerste keus bij de behandeling van kinderen met een lokaal neuroblastoom is een nog niet eerder gemelde behandelmethode, die vaker overwogen dient te worden.