Diagnostiek en behandeling van primaire hemochromatose

Klinische praktijk
D.W. Swinkels
J.J.M. Marx
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1404-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Chronische vermoeidheid, artralgieën, infertiliteit, impotentie, hartritmestoornissen, decompensatio cordis, leverfunctiestoornissen en diabetes mellitus kunnen wijzen op hemochromatose.

- Een patiënt met een of meer van deze symptomen, een normale hemoglobineconcentratie, maar een verhoogde ijzerverzadigingsfractie en serumferritinewaarde, heeft zeer waarschijnlijk primaire hemochromatose.

- Primaire hemochromatosen hebben doorgaans een genetische achtergrond. De diagnose ‘HFE-gerelateerde hemochromatose’ wordt gesteld bij aanwezigheid van een homozygote Cys282Tyr-mutatie in het HFE-gen. Bij ongeveer 10 van de patiënten met het klinisch beeld van primaire hemochromatose ontbreekt deze mutatie echter.

- De therapie bij primaire hemochromatose bestaat uit frequente aderlatingen.

- Leverbiopsie is geïndiceerd bij vermoeden van fibrose, cirrose of een andere leverziekte.

- Familieonderzoek bij eerstegraadsverwanten is geïndiceerd bij alle patiënten met primaire hemochromatose.

Primaire hemochromatose, ook wel hereditaire hemochromatose of hemochromatose genoemd, is de vorm van overmatige ijzerstapeling die niet het gevolg is van extra- of intramedullaire hemolyse, herhaalde erytrocytentransfusies of niet-geïndiceerde ijzertherapie; in al deze gevallen spreekt men van secundaire hemochromatose. De overmatige ijzerstapeling vindt plaats in de vorm van ferritine (diffuus in het cytoplasma) of hemosiderine (korrelig). De aandoening wordt vaak gemist en kan dan leiden tot irreversibele orgaanschade.

Primaire hemochromatose is de meest voorkomende autosomaal recessieve ziekte bij personen van Noord-Europese afkomst.1 2 Indien een puntmutatie, de zogenaamde Cys282Tyr-mutatie, van het op chromosoom 6 gelegen en in 1996 ontdekte HFE-gen in homozygote vorm aanwezig is, spreekt men van ‘HFE-gerelateerde hemochromatose’. Dit is het geval bij 64-100 van de hemochromatosepatiënten van Europese afkomst;3-5 het percentage wordt voor ons land op 90 geschat.6 Als deze puntmutatie bij deze patiënten niet gevonden wordt, is er sprake van een ‘niet-HFE-gerelateerde hemochromatose’. Er zijn aanwijzingen dat de His63Asp-mutatie in hetzelfde gen in het ene chromosoom, in combinatie met de Cys282Tyr-mutatie op het andere chromosoom, de kans op ijzerstapeling vergroot.7-11 (‘Cys282Tyr’ betekent dat het 282e aminozuur in het eiwit tyrosine is in plaats van cysteïne en ‘His63Asp’ dat op de 63e plaats histidine is vervangen door asparaginezuur.)

IJzerstapeling bij hemochromatose is het gevolg van een toegenomen ijzerresorptie door de darmmucosacellen. Stapeling van ijzer is toxisch voor cellen in meerdere organen en kan chronische moeheid, gewrichtsklachten, libidoverlies, infertiliteit, hepatomegalie, diabetes mellitus en huidpigmentaties veroorzaken.12-15 Levercirrose, decompensatio cordis en aritmieën zijn late symptomen en vormen belangrijke oorzaken van de met hemochromatose samenhangende sterfte.12-15 Bij laboratoriumonderzoek worden in plasma bijna altijd een verhoogde ijzerverzadigingsfractie en een verhoogde ferritineconcentratie gevonden.16

De behandeling bij hemochromatose bestaat uit aderlatingen, waarmee complicaties van ijzerstapeling grotendeels voorkomen kunnen worden. Familieonderzoek van verwanten in de eerste graad is steeds geïndiceerd omdat familieleden van patiënten een sterk vergrote kans op ijzerstapeling hebben.1213 17 De prevalentie van de Cys282Tyr-mutatie in ons land is niet exact bekend, maar wordt geschat op ongeveer 1 op 8 voor het dragerschap en 1 op 180 voor homozygotie.1 518

Veel artsen hebben ten onrechte de indruk dat hemochromatose een zeldzaam ziektebeeld is. De diagnose wordt dan ook veelvuldig niet gesteld, zelfs bij gevorderde stadia van de aandoening.14 Daarnaast bestaat er een incomplete penetrantie van de Cys282Tyr-mutatie: geschat wordt dat niet meer dan 50-70 van de mannen en 40 van de vrouwen die homozygoot zijn voor deze mutatie ook daadwerkelijk symptomen krijgt van ijzerstapeling,19 20 dat wil zeggen 1 op de 360 mannen en vrouwen.

De genetische test voor hemochromatose, een eenvoudige bloedtest met de polymerasekettingreactie (PCR), is in ons land thans voor elke medicus beschikbaar en vraagt om inbedding in een diagnostische en therapeutische strategie. Door diverse auteurs uit verschillende landen is hier recentelijk aandacht aan besteed.35 1621-25 In dit artikel komen wij tegemoet aan de behoefte die er bestaat aan een revisie van de strategie voor de diagnostiek en behandeling van hemochromatose.

wanneer moet men denken aan hemochromatose?

De medicus moet attent zijn op hemochromatose bij chronische vermoeidheid,26 artralgieën en artrose,27 infertiliteit en impotentie,28 hartritmestoornissen, decompensatio cordis en afwijkende uitslagen van leverfunctiebepalingen.12-15 29 De kans dat hemochromatose in het spel is, wordt groter indien deze symptomen langer voortduren en de oorzaak onverklaard blijft. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 zonder andere symptomen die passen bij hemochromatose is de kans op de laatstgenoemde aandoening niet groter gebleken dan in een controlepopulatie,30-35 maar wanneer afwijkende leverenzymwaarden worden gevonden is deze kans aanzienlijk vergroot. Patiënten met porphyria cutanea tarda hebben een vergrote kans op ijzerstapeling.36-38 De hoge prevalentie van HFE-mutaties bij deze groep van porfyriepatiënten suggereert zelfs dat het HFE-gen bij de pathogenese van porphyria cutanea tarda betrokken is. Eerstegraadsverwanten van patiënten met primaire hemochromatose dienen steeds op deze aandoening te worden gescreend.

diagnostiek en behandeling van hemochromatose

In de strategie kunnen drie fasen worden onderscheiden. De eerste fase bestaat uit het onderzoek naar ijzerstapeling bij alle patiënten bij wie op grond van klinische symptomen hemochromatose wordt vermoed. Indien men tevens een verhoogde ijzerverzadigingsfractie met een te hoge serumferritinewaarde en een normale hemoglobine(Hb)-uitslag vindt, bestaat er zeer waarschijnlijk primaire hemochromatose. In de tweede fase dient het genetische karakter van de ijzerstapeling te worden bepaald met de DNA-test voor hemochromatose en dienen, op indicatie, de ernst en prognose onderzocht te worden door middel van een leverbiopsie. Tevens dient men te beginnen met aderlaten. In de derde fase vindt familiescreening bij eerstegraadsverwanten plaats.

fase 1: onderzoek op ijzerstapeling

Oriënterend bloedonderzoek

Bij het oriënterend bloedonderzoek bepaalt men: Hb, ‘mean corpuscular volume’ (MCV), serumferritine, ijzerverzadigingsfractie, ?-glutamyltranspeptidase (?GT), alanineaminotransferase (ALAT) en BSE of C-reactieve proteïne (CRP). Hiermee kan men veelal een primaire of secundaire ijzerstapeling opsporen en een indicatie van eventuele leverschade verkrijgen. Een ontstekingsgraadmeter, BSE of CRP, is nodig om de betrouwbaarheid van de gemeten ferritineconcentratie en van het ijzerspectrum als maat voor ijzerstapeling in te schatten.

De ijzerverzadigingsfractie

De gevoeligste laboratoriumgraadmeter bij hemochromatose is de ijzerverzadigingsfractie.16 39 Deze berekent men door de serumijzerconcentratie te delen door de totale ijzerbindingscapaciteit (TIJBC), een indirecte maat voor de hoeveelheid serumtransferrine. Bij gezonde mensen treden grote schommelingen op in de serum-Fe-concentratie en in de ijzerverzadigingsfractie. Bij twijfel over de diagnose dient het onderzoek herhaald te worden, bij voorkeur als de patiënt nuchter is. De ijzerverzadigingsfractie is bij hemochromatose bijna steeds verhoogd, ook als de ferritinewaarde in het plasma nog normaal is, zoals bij vrouwen met veel menstrueel bloedverlies en bij kinderen.16 39 De ijzerverzadigingsfractie kan echter ook verhoogd zijn bij het gebruik van ijzertabletten, vitamine C of multivitaminepreparaten en bij overmatig gebruik van alcohol. 1640 Bij chronisch bloedverlies, infecties en maligniteiten kan de ijzerverzadigingsfractie dalen.16 Een bij herhaling gevonden nuchtere ijzerverzadigingsfractie van meer dan 45 duidt op een sterk verhoogd risico op ijzerstapeling bij patiënten met primaire hemochromatose.39

Ferritine

De bepaling van de ferritineconcentratie in plasma is minder sensitief voor de identificatie van hemochromatose,16 39 maar de ferritinespiegel correleert sterk met de mate van ijzerstapeling.3 Men dient erop bedacht te zijn dat de ferritinewaarde ook verhoogd is bij ontstekingen, infecties en maligniteiten. Bovendien is de hoeveelheid serumferritine, ook zonder ijzerstapeling, toegenomen bij leverschade die gepaard gaat met een transaminasestijging en bij alcoholisten.16 41 Soms wordt bij patiënten met ijzerstapeling een verhoging van de ferritinespiegel gevonden bij een normale ijzerverzadigingsfractie.42 Een bij herhaling gevonden serumferritinewaarde van meer dan 280 ?g/l moet bij volwassenen doen denken aan hemochromatose en vormt een indicatie voor behandeling.1617

fase 2: genetisch onderzoek

DNA-test op hemochromatose

Het DNA-onderzoek naar de aanwezigheid van de Cys282Tyr- en de His63Asp-mutatie heeft een beperkte rol in de diagnostiek van hemochromatose bij patiënten met symptomatische ziekte. Wel kan de aanwezigheid van homozygotie voor de Cys282Tyr-mutatie de diagnose ‘hemochromatose’ bevestigen. Een samengestelde Cys282Tyr-His63Asp-mutatie en de homozygote His63Asp-mutatie gaan gepaard met een grotere kans op ijzerstapeling.8-11 2343 44 Een homozygote Cys282Tyr-mutatie vormt steeds een indicatie voor genetische familiescreening. De leeftijd waarop en de mate waarin een Cys282Tyr-mutatie tot klinische expressie leidt, kan echter per individu sterk verschillen.

Voor heterozygoten is het risico op complicaties door ijzerstapeling klein,45 maar er bestaat een relatie met porphyria cutanea tarda,36 37 chronische hepatitis C,46 en de ernst van ijzerstapeling bij secundaire hemochromatose. Er bestaan tevens aanwijzingen dat Cys282Tyr-heterozygoten een toegenomen kans hebben op atherosclerose.47

De aanwezigheid van een His63Asp-mutatie kan bij Cys282Tyr-heterozygoten van belang zijn voor de bevestiging van ziekte-door-ijzerstapeling bij patiënten met hemochromatose, omdat samengestelde heterozygotie bij hemochromatose 30-50 maal zo vaak voorkomt als combinatie van hemochromatose met andere niet-gemuteerde genotypen. Dit geldt in mindere mate (2-4 maal zo vaak) ook voor homozygotie van de His63Asp-mutatie. De kans dat zich ijzerstapeling ontwikkelt bij het samengestelde Cys282Tyr-His63Asp-genotype is overigens klein en wordt geschat op ongeveer 1.8-1144 4849

Leverbiopsie

Leverbiopsie was tot voor kort de gouden standaard in de diagnostiek van hemochromatose. De ontdekking van het HFE-gen heeft daarin verandering gebracht. Leverbiopsie heeft momenteel vooral betekenis voor de prognose, aangezien hiermee leverfibrose en -cirrose vastgesteld kunnen worden, waardoor de kans op het ontstaan van portale hypertensie en een primair levercelcarcinoom kan worden ingeschat, en voor de diagnostiek van bijkomende pathologische afwijkingen, zoals leverziekte door alcoholabusus en virale hepatitis.5 21-2325 Een biopsie is zelden nodig bij normale transaminasewaarden, een serumferritinespiegel 50

Behandeling van ijzerstapeling

De behandeling van een patiënt met primaire hemochromatose bestaat uit wekelijkse aderlatingen van 500 ml bloed (die hoeveelheid bevat circa 250 mg ijzer) op geleide van de eenmaal in de 3 maanden te bepalen serumferritinespiegel en de ijzerverzadigingsfractie. Soms is een aderlatingsfrequentie van 2 maal per week haalbaar. De periode van intensieve ontijzering kan worden beëindigd zodra de serumferritineconcentratie 2122 Elders wordt soms een lagere waarde nagestreefd;1 516 dan is er echter een grote kans op doorschieten en op het ontstaan van ijzergebreksanemie. Normalisatie van de serumferritinespiegel gaat sneller dan die van de ijzerverzadigingsfractie.1 Bepaling van de Hb-concentratie voorafgaand aan de flebotomie moet het ontstaan van anemie voorkomen. De flebotomie dient uitgesteld te worden als de Hb-waarde voor respectievelijk mannen en vrouwen daalt onder de 8,5 mmol/l en 7,5 mmol/l en de behandeling dient voorlopig gestopt te worden wanneer binnen 2 weken geen herstel van de Hb-waarde optreedt.

Na een initiële intensieve ontijzeringstherapie is bijna altijd een levenslange preventieve behandeling door middel van flebotomieën nodig. Patiënten zonder leverfibrose en -cirrose dienen eenmaal per jaar gecontroleerd te worden. De individuele behandeling moet zo afgestemd worden dat de serumferritinespiegel onder de 50 ?g/l gehouden wordt. De onderhoudsfrequentie van flebotomieën ligt voor de meeste patiënten tussen 2 en 8 keer per jaar.

Door een effectieve behandeling kan de progressie van weefselschade door hemochromatose voorkomen worden en bij een preventieve behandeling is de levensverwachting zelfs normaal. Aspecifieke klachten als moeheid en zwakte blijken tijdens de behandeling met flebotomieën vaak te verdwijnen. Andere patiënten zijn echter juist moe na de aderlating en soms persisteert de moeheid na afsluiting van de intensieve therapie. Hepatomegalie (zonder cirrose), leverfunctiestoornissen en huidpigmentatie blijken goed op de behandeling te reageren. Reeds bestaande cirrose is echter irreversibel en er is weinig effect waargenomen op gewrichtsproblemen.51 Diabetes mellitus wordt vaak eenvoudiger behandelbaar, maar impotentieklachten vereisen aanvullende diagnostiek en eventueel behandeling met androgenen. Van belang is dat het verhoogde risico op een hepatocellulair carcinoom bij patiënten met ernstige leverfibrose en -cirrose ook na effectieve ontijzering blijft bestaan. Bij deze patiënten dient men tweemaal per jaar de hoeveelheid ?-foetoproteïne te bepalen en echografisch onderzoek van de lever te verrichten.

fase 3: familieonderzoek

Bij alle patiënten met primaire hemochromatose bestaat de indicatie tot biochemisch onderzoek (BSE/CRP, ijzerverzadigingsfractie, serumferritinespiegel) bij eerstegraadsverwanten (> 18 jaar), ook wanneer de Cys282Tyr-mutatie bij de patiënt ontbreekt, omdat niet uitgesloten is dat er nog onbekende genen in het spel zijn met invloed op de pathogenese van hemochromatose.52-57 Wij adviseren om de eerstegraadsfamilieleden van een patiënt die homozygoot is voor de Cys282Tyr-mutatie behalve biochemisch ook genetisch te onderzoeken.17 Homozygote familieleden die (nog) geen verhoogde serumferritinewaarde hebben, raden wij aderlatingen aan volgens het schema dat in ons land voor donoren wordt gebruikt: tweemaal per jaar een donatie van 500 ml bloed. Omdat homozygote en heterozygote eerstegraadsverwanten een vergrote kans op ijzerstapeling hebben, wordt hun geadviseerd eenmaal in de 3 respectievelijk 5 jaar de serumferritinewaarde en de ijzerverzadigingsfractie te laten bepalen.17 25

In dit artikel zijn opmerkingen verwerkt van dr.R.A.Raymakers en mw.M.E.Smeets, hematologen, mw.dr.P.Barrera, reumatoloog, prof.dr.H.G.Brunner, klinisch geneticus, mw.dr. L.D.Elving, internist, mw.M.L.Verhulst, gastro-enteroloog (Academisch Ziekenhuis Nijmegen), dr.W.W.van Solinge, klinisch chemicus (Academisch Ziekenhuis Utrecht), dr.C.T.van Deursen, internist, en dr.J.ten Kate, klinisch chemicus (Atrium Medisch Centrum, Brunssum en Heerlen), dr.R.A.de Vries, internist (Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem), en drs.P.de Sterke, Werkgroep Hemochromatose van de Nederlandse Leverpatiëntenvereniging.

naschrift

De door ons beschreven classificatie van primaire hemochromatose in een HFE- en niet-HFE-gerelateerde vorm is voorgesteld door L.W.Powell et al. tijdens de EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis op 27 mei 1999 in Sorrento, Italië

Als er homozygotie voor de 282-mutatie gevonden wordt met gebruik van de originele ‘reverse primer’ van Feder et al.,8 kan er toch nog sprake zijn van heterozygotie omdat er zich in het niet-gemuteerde allel een polymorfisme kan bevinden (5569 adenine/guanine) dat binding van de reverse primer bemoeilijkt en aldus amplificatie van dit allel in de PCR verhindert (G.P.Jeffrey, S.Chakrabarti, P.C.Adams. HFE polymorphism causes overestimation of C282Y homozygote frequency in hemochromatosis abstract nr. 70. World Congress on Iron Metabolism BIOIRON'99, 23-28 mei 1999).

Literatuur

  1. Edwards CQ, Kushner JP. Screening for hemochromatosis. NEngl J Med 1993;328:1616-20.

  2. Barton JC, Bertoli LF. Hemochromatosis: the geneticdisorder of the twenty-first century. Nat Med 1996;2:394-5.

  3. Adams PC. Hemochromatosis: new insights in pathogenesisand diagnosis following the discovery of the gene. Crit Rev Clin Lab Sci1998;35:239-73.

  4. Swinkels DW, Cooreman MP, Solinge WW van. Hereditairehemochromatose: recente ontwikkelingen in de diagnostiek. Ned TijdschrGeneeskd 1997;141:1373-4.

  5. Worwood M. Haemochromatosis. Clin Lab Haematol1998;20:65-75.

  6. Gottschalk R, Seidl C, Loffler T, Seifried E, Hoelzer D,Kaltwasser JP. HFE codon 63/282 (H63D/C282Y) dimorphism in German patientswith genetic hemochromatosis. Tissue Antigens 1998;51:270-5.

  7. Beutler E. Genetic irony beyond haemochromatosis: clinicaleffects of HLA-H mutations. Lancet 1997;349:296-7.

  8. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA,Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients withhereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399-408.

  9. Risch N. Haemochromatosis, HFE and genetic complexityletter. Nat Genet 1997;17:375-6.

  10. Fairbanks VF, Brandhagen DJ, Thibodeau SN, Snow K, WollanPC. H63D is an haemochromatosis associated allele letter. Gut1998; 43:441-2.

  11. Worwood M, Bowen DJ, Burnett AK, Jackson HA, Lawless S,Raha Chowdhury R, et al. Reply letter. Gut1998;43:441-2.

  12. Adams PC, Kertesz AE, Valberg LS. Clinical presentationof hemochromatosis: a changing scene. Am J Med 1991;90:445-9.

  13. Adams PC, Deugnier Y, Moirand R, Brissot P. Therelationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410patients with genetic hemochromatosis. Hepatology 1997;25:162-6.

  14. Salm E, Hart W. Hemochromatose: verschillendepresentaties van een veranderend ziektebeeld. Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:1697-700.

  15. Bacon BR, Sadiq SA. Hereditary hemochromatosis:presentation and diagnosis in the 1990s. Am J Gastroenterol1997;92:784-9.

  16. Witte DL, Crosby WH, Edwards CQ, Fairbanks VF, Mitros FA.Practice guideline development task force of the College of AmericanPathologists. Hereditary hemochromatosis. Clin Chim Acta1996;245:139-200.

  17. Powell LW, Summers KM, Board PG, Axelsen E, Webb S,Halliday JW. Expression of hemochromatosis in homozygous subjects.Implications for early diagnosis and prevention. Gastroenterology1990;98:1625-32.

  18. Niederau C, Niederau CM, Lange S, Littauer A, Abdel-JalilN, Maurer M, et al. Screening for hemochromatosis and iron deficiency inemployees and primary care patients in Western Germany. Ann Intern Med1998;128:337-45.

  19. Bradley LA, Haddow JE, Palomaki GE. Population screeningfor haemochromatosis: a unifying analysis of published intervention trials. JMed Screen 1996;3:178-84.

  20. Bradley LA, Haddow JE, Palomaki GE. Population screeningfor haemochromatosis: expectations based on a study of relatives ofsymptomatic

  21. Bacon BR. Diagnosis and management of hemochromatosis.Gastroenterology 1997;113:995-9.

  22. George DK, Powell LW. Review article: the screening,diagnosis and optimal management of haemochromatosis. Aliment Pharmacol Ther1997;11:631-9.

  23. Brissot P, Moirand R, Guyader D, Loreal O, Turlin B,Deugnier Y. Hemochromatosis after the gene discovery: revisiting thediagnostic strategy. J Hepatol 1998;28 Suppl 1:14-8.

  24. Adams PC. Hemochromatosis: clinical implications ofgenetic testing editorial. CMAJ 1998;159:156-8.

  25. Powell LW, Bassett ML. Haemochromatosis: diagnosis andmanagement after the cloning of the HFE gene. Aust N Z J Med1998;28:159-63.

  26. George DK, Evans RM, Gunn IR. Familial chronic fatigue.Postgrad Med J 1997;73:311-3.

  27. Sinigaglia L, Fargion S, Fracanzani AL, Binelli L,Battafarano N, Varenna M, et al. Bone and joint involvement in genetichemochromatosis. J Rheumatol 1997;24:1809-13.

  28. Tweed MJ, Roland JM. Haemochromatosis as an endocrinecause of subfertility. BMJ 1998;316:915-6.

  29. Charlton RW, Abrahams C, Bothwell TH. Idiopathichemochromatosis in young subjects. Clinical, pathological, and chemicalfindings in four patients. Arch Pathol 1967;83:132-40.

  30. Turnbull AJ, Mitchison HC, Peaston RT, Lai LC, BennettMK, Taylor R, et al. The prevalence of hereditary haemochromatosis in adiabetic population. QJM 1997;90:271-5.

  31. George DK, Evans RM, Crofton RW, Gunn IR. Testing forhaemochromatosis in the diabetic clinic. Ann Clin Biochem 1995; 32(Pt6):521-6.

  32. Dubois-Laforgue D, Caillat-Zucman S, Djilali-Saiah I,Larger E, Mercadier A, Boitard C, et al. Mutations in HFE, thehemochromatosis candidate gene, in patients with NIDDM. Diabetes Care 1998;21:1371-2.

  33. Conte D, Manachino D, Colli A, Guala A, Aimo G,Andreoletti M, et al. Prevalence of genetic hemochromatosis in a cohort ofItalian patients with diabetes mellitus. Ann Intern Med1998;128:370-3.

  34. Frayling T, Ellard S, Grove J, Walker M, Hattersley AT.C282Y mutation in HFE (haemochromatosis) gene and type 2 diabetesletter. Lancet 1998;351:1933-4.

  35. Aldersley MA, Allgar V, Howdle PD, Markham AF.Haemochromatosis and type 2 diabetes letter. Lancet1998;352:1067-8.

  36. Roberts AG, Whatley SD, Morgan RR, Worwood M, Elder GH.Increased frequency of the haemochromatosis Cys282Tyr mutation in sporadicporphyria cutanea tarda. Lancet 1997;349:321-3.

  37. Santos M, Clevers HC, Marx JJ. Mutations of thehereditary hemochromatosis candidate gene HLA-H in porphyria cutanea tardaletter. N Engl J Med 1997;336:1327-8.

  38. Elder GH, Worwood M. Mutations in the hemochromatosisgene, porphyria cutanea tarda, and iron overload. Hepatology1998;27:289-91.

  39. McLaren CE, McLachlan GJ, Halliday JW, Webb SI, LeggettBA, Jazwinska EC, et al. Distribution of transferrin saturation in anAustralian population: relevance to the early diagnosis of hemochromatosis.Gastroenterology 1998;114:543-9.

  40. Ford C, Wells FE, Rogers JN. Assessment of iron status inassociation with excess alcohol consumption. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt6):527-31.

  41. Chapman RW, Morgan MY, Laulicht M, Hoffbrand AV, SherlockS. Hepatic iron stores and markers of iron overload in alcoholics andpatients with idiopathic hemochromatosis. Dig Dis Sci1982;27:909-16.

  42. Moirand R, Mortaji AM, Loreal O, Paillard F, Brissot P,Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrinsaturation. Lancet 1997;349:95-7.

  43. Carella M, D'Ambrosio L, Totaro A, Grifa A,Valentino MA, Piperno A, et al. Mutation analysis of the HLA-H gene inItalian hemochromatosis patients. Am J Hum Genet 1997;60:828-32.

  44. Burke W, Press N, McDonnell SM. Hemochromatosis: geneticshelps to define a multifactorial disease. Clin Genet 1998;54:1-9.

  45. Bulaj ZJ, Griffen LM, Jorde LB, Edwards CQ, Kushner JP.Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous forhemochromatosis. N Engl J Med 1996;335:1799-805.

  46. Smith BC, Gorve J, Guzail MA, Day CP, Daly AK, Burt AD,et al. Heterozygosity for hereditary hemochromatosis is associated with morefibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 1998;27:1695-9.

  47. Valk B de, Marx J. Iron, atherosclerosis and ischemicheart disease. Arch Intern Med 1999 ter perse.

  48. Beutler E, Gelbart T, West C, Lee P, Adams M, BlackstoneR, et al. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis. Blood Cells MolDis 1996;22:187-94.

  49. Aguilar Martinez P, Biron C, Blanc F, Masmejean C,Jeanjean P, Michel H, et al. Compound heterozygotes for hemochromatosis genemutations: may they help to understand the pathophysiology of the disease?Blood Cells Mol Dis 1997;23:269-76.

  50. Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, Turlin B, MendlerMH, Chaperon J, et al. Noninvasive prediction of fibrosis in C282Y homozygoushemochromatosis. Gastroenterology 1998;115:929-36.

  51. Schumacher HR, Straka PC, Krikker MA, Dudley AT. Thearthropathy of hemochromatosis. Recent studies. Ann N Y Acad Sci 1988;526:224-33.

  52. Crawford DH, Jazwinska EC, Cullen LM, Powell LW.Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous orheterozygous for the C282Y mutation. Gastroenterology1998;114:1003-8.

  53. Adams PC, Campion ML, Gandon G, LeGall JY, David V,Jouanolle AM. Clinical and family studies in genetic hemochromatosis:microsatellite and HFE studies in five atypical families. Hepatology1997;26:986-90.

  54. Barton JC, Shih WW, Sawada-Hirai R, Acton RT, Harmon L,Rivers C, et al. Genetic and clinical description of hemochromatosis probandsand heterozygotes: evidence that multiple genes linked to the majorhistocompatibility complex are responsible for hemochromatosis. Blood CellsMol Dis 1997;23:135-45.

  55. Rhodes DA, Raha-Chowdhury R, Cox TM, Trowsdale J.Homozygosity for the predominant Cys282Tyr mutation and absence of diseaseexpression in hereditary haemochromatosis. J Med Genet1997;34:761-4.

  56. Shaheen NJ, Bacon BR, Grimm IS. Clinical characteristicsof hereditary hemochromatosis patients who lack the C282Y mutation.Hepatology 1998;28:526-9.

  57. Pietrangelo A. Hemochromatosis 1998: is one gene enough?J Hepatol 1998;29:502-9.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Mw.dr.D.W.Swinkels, klinisch chemicus-arts.

Academisch Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Utrecht.

Prof.dr.J.J.M.Marx, internist.

Contact mw.dr.D.W.Swinkels

Reacties