Diagnostiek en behandeling van gedifferentieerde schildkliercarcinomen
Open

Stand van zaken
11-03-1989
L.J.D.M. Schelfhout, B.M. Goslings, J.F. Hamming, H.A. Bruining, E.P. Krenning en C.J.H. van de Velde
Zie ook de artikelen op bl. 489 en 491.

INLEIDING

In januari 1985 werd door het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing een consensus-bijeenkomst gehouden over de diagnostiek van de solitaire schildkliernodus.1 Toen werd de ervaring in Nederland met cytologisch onderzoek van schildkliernoduli nog te beperkt gevonden om dit al de belangrijkste plaats toe te kennen in het stroomdiagram voor de diagnostiek van nodulaire schildklierafwijkingen. Sindsdien heeft dit onderzoek steeds meer toepassing gevonden. Daarom werd in maart 1987 het belang van verschillende onderzoeken opnieuw getoetst op een consensus-bijeenkomst waarop ook de behandeling van patiënten met een gedifferentieerd (papillair of folliculair) schildkliercarcinoom is besproken.

DIAGNOSTIEK VAN NODULAIRE SCHILDKLIERAFWIJKINGEN

Gedifferentieerde schildkliercarcinomen doen zich meestal als nodulaire afwijkingen voor. De moeilijkheid is patiënten met dergelijke kwaadaardige aandoeningen te selecteren uit de grote groep van patiënten met schildkliernoduli, zodat patiënten met benigne noduli niet nodeloos geopereerd worden. Schildkliernoduli komen bij minstens 4 van de volwassenen voor, bij vrouwen 3 tot 4 maal zo frequent als bij mannen.2 Ook gedifferentieerde schildkliercarcinomen komen bij vrouwen vaker voor (2 tot 3 maal) dan bij mannen.

Van het totaal tijdens het leven vastgestelde aantal schildkliercarcinomen is in Nederland circa 60 papillair, 25-30 folliculair, 5-10 anaplastisch en 5-10 medullair. Bij ongeveer 65 van de patiënten die een kwaadaardige aandoening van de schildklier blijken te hebben, wordt bij palpatie een solitaire nodus aangetroffen die bij scintigrafisch onderzoek zogenaamd koud en bij echografisch onderzoek solide is. De kans op maligniteit in een dergelijke solitaire, koude, solide nodus is 5-20, afhankelijk van de mate waarin patiënten zijn voorgeselecteerd. Een schildkliercarcinoom kan ook uit meerdere noduli bestaan als het carcinoom verder is uitgebreid of als het is ontstaan in een multinodulair struma. Ook kan een carcinoom zich bij scintigrafie als een zogenaamde indifferente of zelfs hete nodus voordoen. De kans op carcinoom in een solitaire, hete nodus bedraagt 1-2.3 Zelden veroorzaakt een carcinoom een thyreotoxicose. Wel wordt de combinatie hyperthyreoïdie en carcinoom vaker gezien.

De door middel van echografie aangetoonde cysteuze afwijkingen, die niet gladwandig zijn, kunnen op een (papillair) schildkliercarcinoom berusten. De kans op een carcinoom is echter erg klein (< 1) bij patiënten met een klassiek (familiair) multinodulair struma.2 Met echografie zijn bij ongeveer de helft van de patiënten met een bij palpatie normaal lijkende schildklier nodulaire afwijkingen gevonden.4 De betekenis hiervan is echter gering, ook als het een occult carcinoom zou betreffen.5 De kans op maligniteit in een bij palpatie solitaire nodus in een schildklier die bij verder onderzoek nog meer noduli blijkt te bevatten, is ongeveer even groot als de kans op maligniteit in een echt solitaire nodus.6 Nodulaire afwijkingen komen in een uitwendig bestraalde schildklier vaker voor dan in een niet-bestraalde schildklier, maar de kans op een carcinoom in een dergelijk struma is niet veel groter dan in een niet-bestraald nodulair struma.7

De anamnese en de palpatie van de hals zijn van groot belang bij de schatting of er wel of niet een maligniteit van de schildklier zou kunnen bestaan. Schildklierzwellingen die vastgegroeid zijn aan de omgeving of gepaard gaan met lymfkliervergrotingen, wijzen sterk in de richting van maligniteit. Ook heesheid en een snelle maar pijnloze toename van een bestaande schildklierzwelling doen het vermoeden van een maligniteit sterk toenemen. Ongeacht de bevindingen van verder onderzoek dienen dergelijke patiënten te worden geopereerd.

Laboratoriumonderzoek is bij de differentiële diagnostiek niet erg behulpzaam. De schildklierfunctie kan worden bepaald om een onverwachte hypo- of hyperthyreoïdie niet te missen. Bepaling van thyreoglobuline is niet zinvol bij de diagnostiek van schildkliercarcinoom, wel bij de follow-up na behandeling.

Scintigrafisch, echografisch en cytologisch onderzoek

zijn screeningsmethoden die toegepast kunnen worden bij het selecteren van patiënten voor een diagnostische halsexploratie. De sensitiviteit en specificiteit van technetium- en jodiumscintigrafie van de schildklier zijn erg gering, vooral wanneer de meer gevoelige (sensitieve) discriminatiegrens ‘koudindifferent’ ten opzichte van ‘heet’ wordt gehanteerd (figuur 1). Ook echografie draagt weinig bij aan het onderscheid van maligne en benigne noduli. Met scintigrafie en echografie kan men wel plaats en omvang van noduli vastleggen. De waarde van thalliumscintigrafie is voor het opsporen van carcinoom van de schildklier nog onzeker.910 Wel is de kans op maligniteit van een nodus die koud is bij thalliumscintigrafie zeer gering. Proefbehandeling met schildklierhormoon is in dat geval niet zinvol.11

De sensitiviteit van cytologisch onderzoek ten aanzien van carcinoom is ongeveer 90-95, indien de uitslagen ‘maligne’ en ‘onzeker’ beide als positieve uitslag van het onderzoek worden beschouwd.812-14 Bij deze discriminatiegrens is de specificiteit 70-80. Bij een prevalentie van carcinoom in de onderzochte groep patiënten van 10 komt dit neer op een voorspellende waarde bij een positieve uitslag van het onderzoek van 30-35. Dit betekent dat een carcinoom zal worden gevonden bij één op de drie tot vier operaties in plaats van bij één op de tien ingrepen, zoals het geval zou zijn indien alle patiënten met solitaire koude noduli zouden worden geopereerd. Bij cytologisch onderzoek van het materiaal verkregen bij punctie van een folliculaire nodus is de diagnose maligniteit meestal niet te stellen. De kans op maligniteit bij de uitslag ‘benigne’ is ongeveer 1-2, afhankelijk van de selectie van patiënten bij wie een punctie is verricht. Bij blijvende klinische onzekerheid is het nuttig het cytologische onderzoek bij de uitslag ‘benigne’ na bijvoorbeeld 3 tot 6 maanden te herhalen.15 Indien in een instituut weinig ervaring bestaat in de cytologische beoordeling van het punctiemateriaal of als de sensitiviteit en specificiteit van dit onderzoek aldaar laag blijken te zijn, dient de beoordeling plaats te vinden door een ervaren cyto-patholoog. Cytologisch onderzoek kan verder nuttig zijn bij het verkrijgen van bijkomende informatie over het type van de maligne schildklierafwijking.

Figuur 2 toont het stroomdiagram voor de diagnostiek van nodulaire schildklierafwijkingen, dat is opgesteld naar aanleiding van de consensus-bijeenkomst.

CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN SCHILDKLIERCARCINOOM

Diagnostische tegenover therapeutische operatie.

Het verkrijgen van weefsel voor histologische beoordeling vormt het sluitstuk van de diagnostiek van nodulaire schildklierafwijkingen. Hemithyreoïdectomie (lobectomie aan de aangedane zijde inclusief de isthmus) is de aangewezen ingreep bij enkelzijdige afwijkingen. Tijdens de operatie dient vriescoupe-onderzoek te worden verricht. Als bij dit onderzoek maligniteit blijkt, kan aansluitend een therapeutische ingreep volgen. Bestaat er geen maligniteit, dan moet de diagnostische operatie worden beëindigd en aanvullend onderzoek van paraffine-materiaal worden afgewacht. Indien bij een folliculaire nodus in zeer geringe mate ingroei in het tumorkapsel of in vaten wordt gevonden (‘minimally invasive’ of ‘well-encapsulated’ folliculair carcinoom), is een tweede aanvullende ingreep niet per se noodzakelijk. Bij meer dan minimale ingroei in vaten of doorgroei door het tumorkapsel, dient een therapeutische operatie te volgen, bij voorkeur binnen een week of anders ten minste zes weken later.16 Ook bij zeer klein (< I cm; vaak bij toeval gevonden) papillair carcinoom kan men met een hemithyreoïdectomie volstaan, tenzij er doorgroei is door het schildklierkapsel of er metastasen in regionale lymfklieren of op afstand zijn.

Het belangrijkste discussiepunt betreffende de chirurgische behandeling van schildkliercarcinomen is het al dan niet verrichten van een totale thyreoïdectomie. Hoe uitgebreider de ingreep immers is, hoe groter de kans is dat bijschildklieren en Nn. laryngei recurrentes worden beschadigd. Twee aspecten zijn van belang:

1. Kan een totale thyreoïdectomie worden verricht zonder veel complicaties?

2. Is een totale thyreoïdectomie noodzakelijk, zelfs als de kans op complicaties gering is?

Tijdens de bijeenkomst kwamen de volgende opvattingen naar voren:

Ad 1. In de literatuur zijn percentages van hypoparathyreoïdie en afwijkingen van de N. larynge recurrens na totale thyreoïdectomie te vinden van minder dan 1 tot meer dan 30 respectievelijk van 0,5 tot 11. De hoogste percentages van complicaties rechtvaardigen het verrichten van een totale thyreoïdectomie (meestal) niet. De laagste percentages zijn gepubliceerd door op dit gebied ervaren chirurgen. De ervaring van een chirurg bepaalt dus in hoge mate of de ingreep verantwoord is. Soms zal men zich beperken tot een bijna-totale thyreoïdectomie, waarbij zoveel schildklierweefsel wordt achtergelaten als nodig is (meestal één tot twee gram) om belangrijke weefsels niet te beschadigen.

Ad 2. Voor het verrichten van totale thyreoïdectomie worden drie argumenten aangevoerd:

– Totale thyreoïdectomie vergemakkelijkt de eventuele aanvullende behandeling met 131I. Het is echter niet noodzakelijk chirurgisch al het (normale) schildklierweefsel te verwijderen, om na de operatie persisterend tumorweefsel of metastasen op afstand met 131I te kunnen opsporen en behandelen. Met 131I kan een bij operatie achtergebleven schildklierrest worden uitgeschakeld.1718

Een grote schildklierrest kan echter de effectieve behandeling van een persisterende tumor vertragen.

– Bij totale thyreoïdectomie worden behalve de primaire schildkliertumor ook mogelijk aanwezige micrometastasen in de rest van de schildklier verwijderd. Dit is het belangrijkste argument om een totale thyreoïdectomie (eventueel gevolgd door behandeling met 131I) te verrichten.1920 Dit geldt met name bij papillaire carcinomen, die vaak (in 35-85 van de gevallen) ‘multifocaal’ voorkomen. Of de overlevingsduur van de patiënten hierdoor gunstig wordt beïnvloed, is op grond van de bestaande literatuur niet goed uit te maken. Wel lijkt het aantal lokale recidieven geringer.21 Cady gaf te kennen dat hij nooit een totale thyreoïdectomie verrichtte, omdat met een minder uitgebreide ingreep het aantal recidieven in de groep door hem behandelde patiënten laag was.22

– Totale thyreoïdectomie maakt de interpretatie van de uitslag van het thyreoglobulinegehalte in het serum eenvoudiger. Ook na subtotale thyreoïdectomie wijst evenwel een stijging van dit gehalte op hernieuwde activiteit van de tumor, zij het bij een hoger discriminatieniveau.23

Alles overwegend was de overgrote meerderheid van de aanwezigen op de consensus-bijeenkomst van oordeel dat een totale thyreoïdectomie wenselijk is maar niet altijd noodzakelijk is. Belangrijk is dat de chirurg ervaren is in het verrichten van deze ingreep, zodat de complicaties tot een minimum beperkt blijven.

CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN LYMFKLIERMETASTASEN

De chirurgische behandeling van regionale lymfkliermetastasen betreft vooral patiënten met een papillair carcinoom. Hoewel bij papillaire carcinomen in 30-90 van de gevallen (micro)metastasen in lymfklieren worden gevonden, is de klinische betekenis ervan beperkt.2425 Er wordt onderscheid gemaakt tussen lymfkliermetastasen in het centrale deel van de hals (de ruimte tussen de Aa. carotides en tussen het schildkraakbeen en het mediastinum superius) en metastasen meer lateraal in de hals. Wanneer het aantal lymfkliermetastasen centraal in de hals beperkt is, kunnen deze selectief worden verwijderd (‘node-picking’). Is het aantal lymfkliermetastasen centraal in de hals groot of zijn er lymfkliermetastasen lateraal in de hals, dan is een gemodificeerd-radicale halsklierdissectie aangewezen. Deze ingreep kan worden verricht in combinatie met een totale thyreoïdectomie of als hiervan losstaande behandeling via een verlenging van de kraagsnede van Kocher.26 Het routinematig klieven van het sternum wordt niet nuttig geoordeeld.

BEHANDELING MET 131I

Behandeling na operatie met alleen schildklierhormoon, terwijl er nog tumorresten in de hals of metastasen elders aanwezig zijn, wordt als volstrekt onvoldoende beschouwd. Folliculaire en papillaire carcinomen zijn vaak goed te behandelen met 131I. Na operatie kan met een zogenaamde speurdosis 131I worden vastgesteld of er bij operatie (normaal en (of) maligne) schildklierweefsel is achtergebleven. Is dat het geval dan kan met een hogere dosis 131I dit normale en (of) maligne weefsel worden uitgeschakeld. Hoewel deze behandeling veilig is, behandelen niet alle deelnemers als routine hun patiënten met 131I. Wel was men het er over eens dat een na de operatie gegeven zogenaamde ablatiedosis 131I zinvol is om nog niet ontdekte metastasen op afstand te kunnen opsporen. Patiënten met klinisch niet aan de dag tredende metastasen (alleen zichtbaar na hoge doses 131I) hebben een grotere kans op curatieve behandeling met 131I dan patiënten met macrometastasen.27 Tijdig onderzoek naar metastasen is dus geïndiceerd. Jonge patiënten blijken vaker met succes te kunnen worden behandeld dan oude patiënten.28 Desalniettemin is het zinvol ook oudere patiënten met metastasen die jodium opnemen met 131I te behandelen.29

De deelnemers waren van oordeel dat behandeling met 131I zeker is aangewezen bij patiënten met een folliculair carcinoom alsmede bij patiënten met een papillair carcinoom in een verder gevorderd stadium.

FACTOREN DIE INVLOED HEBBEN OP DE PROGNOSE

De behandeling van individuele patiënten dient bij voorkeur plaats te vinden op grond van risicofactoren. Voor gedifferentieerde schildkliercarcinomen zijn vooral van belang gebleken: stadium en histologisch type van de tumor, leeftijd (bij het stellen van de diagnose) en geslacht van de patiënt. Over het prognostische belang van leeftijd bestaat geen overeenstemming. In univariate onderzoeken blijkt de leeftijd vrij vaak een zeer belangrijke prognostische waarde te hebben; in een aantal meer recente multivariate onderzoeken daarentegen blijkt ze van aanmerkelijk minder belang te zijn.30-32 Niettemin is de prognose bij hogere leeftijd ongunstiger, mede omdat er een positieve correlatie blijkt te bestaan tussen het stadium van tumor en de leeftijd bij het stellen van de diagnose. Bij kinderen onder de 10 jaar is de prognose echter ongunstiger vergeleken met oudere kinderen en jonge volwassenen. Enkele deelnemers behandelen jonge patiënten terughoudender dan oudere. Aangezien schildkliercarcinoom ook bij jonge patiënten een mogelijk dodelijke ziekte is (soms echter pas na zeer lange tijd), was de meerderheid van mening dat hierdoor de kans bestaat op een onvoldoende behandeling van jonge patiënten.

ADVIEZEN VOOR BEHANDELING

Omdat de prognose van patiënten met een gedifferentieerd carcinoom relatief gunstig is, dienen de voor- en nadelen van uitgebreide behandeling goed te worden afgewogen.

Behandeling van een papillair of folliculair carcinoom in de schildklier.

Indien een chirurg ervaren is in het verrichten van een totale thyreoïdectomie, is deze ingreep (zonodig gevolgd door behandeling met 131I) de meest geschikte behandeling in alle gevallen van papillaire en folliculaire schildkliercarcinomen, met uitzondering van een klein (< 1 cm) papillair carcinoom zonder doorgroei door het schildklierkapsel en zonder lymfkliermetastasen.

Een chirurg met een te geringe ervaring in het verrichten van een totale thyreoïdectomie kan zich beperken tot een diagnostische hemithyreoïdectomie aan de kant van de tumor en zal de patiënt, in geval van een carcinoom, doorverwijzen voor een totale thyreoïdectomie in een tweede zitting.

Omdat de prognose bij patiënten met beperkte stadia van een goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom gunstig is, is het als tweede keus aanvaardbaar om zich te beperken tot een hemithyreoïdectomie aan de kant van de tumor in geval van:

– papillair carcinoom van geringe omvang, beperkt tot een kwab, zonder doorgroei door het schildklierkapsel en geen of slechts een gering aantal lymfkliermetastasen aan de kant van de tumor;

– goed omkapseld folliculair carcinoom van geringe omvang, beperkt tot een kwab, met niet meer dan minimale ingroei in tumorkapsel of vaten en zonder lymfkliermetastasen of metastasen op afstand.

In alle overige gevallen dient behalve hemithyreoïdectomie aan de aangedane zijde in ieder geval een contralaterale, subtotale lobectomie, of totale thyreoïdectomie verricht te worden, gevolgd door behandeling met 131I.

Behandeling van lymfkliermetastasen.

Centraal in de hals gelegen lymfkliermetastasen kunnen selectief worden verwijderd, als het aantal gering is. Als centraal in de hals meer lymfkliermetastasen en (of) lateraal in de hals lymfkliermetastasen worden gevonden, is een gemodificeerd-radicale halsklierdissectie geïndiceerd.

Samenwerking tussen internist-endocrinoloog, chirurg en patholoog-anatoom wordt unaniem van groot belang geacht voor een optimale behandeling van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom.

Wij danken vertegenwoordigers van academische ziekenhuizen en overige behandelingscentra bij de consensus-bijeenkomst voor het kritisch doorlezen van het manuscript.

Een uitgebreider verslag en individuele bijdragen aan deze bijeenkomst zijn gepubliceerd in EurJ Cancer Clin Oncol 1988; 287-350.

Literatuur

  1. Hennemann G, Snoek JA van der. Consensus-bijeenkomstdiagnostiek solitaire nodus in de schildklier.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:1878-82.

  2. Krenning EP. Nodus in de schildklier.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:1870-4.

  3. Rösler H, Wimpfheimer C, Ruchti Ch, Kinser J,Teuscher J. Hyperthyreose bei maligner Struma. Retrospektive Erhebung mit 54Fallen. Nuklearmedizin 1984; 23: 293-300.

  4. Horlocker TT, Hay ID, James EM, Charboneau JW. Prevalenceof incidental nodular thyroid disease detected by high-resolutionparathyreoid ultrasonography. In: Medeiros-Neta G, Gaitan E. eds. Frontiersin thyroidology. Vol 1. New York: Plenum Press, 1986: 1309-12.

  5. Hubert JP, Kiernan PD, Bearhs OH, et al. Occult papillarycarcinoma of the thyroid. Arch Surg 1980; 115: 394-8.

  6. Mortensen JD, Bennett WA, Woolner LB. Incidence ofcarcinoma in thyroid glands removed at 1000 consecutive routine necropsies.Surg Forum 1954; 5: 659-63.

  7. Daal WAJ van, Goslings BM, Hermans J, et al.Schildkliercarcinoom als laat gevolg van bestraling in het halsgebied.Ned Tijdschr Geneeskd 1983; 127:12-5.

  8. Herle AJ van, ed. The thyroid nodule. Ann Intern Med 1982:96: 221-31.

  9. Bleiehrodt RP, Vermey A, Piers DA, Langen ZJ de. Early anddelayed thallium-201 imaging. Diagnosis of patients with cold thyreoidnodules. Cancer 1987; 60: 2621-3.

  10. Krenning EP, Ausema HA, Bruining HA, Hennemann G.Clinical and radio-diagnostic aspects in the evaluation of thyroid noduleswith respect to thyroid cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;299-304.

  11. Gharib H, James EM, Charnabeau JW, Naessens JM, OffordKP, Gorman CA. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroidnodules. N Engl J Med 1987; 317: 70-5.

  12. Molitch ME, Beck JR, Dreisman M, et al. The cold thyroidnodule: an analysis of diagnostic and therapeutic options. Endocr Rev 1984;5: 185-99.

  13. Rojeski MT, Gharib H. Nodular thyroid disease –evaluation and management. N Engl J Med 1985; 313: 428-36.

  14. Steenis G van. Cytologisch onderzoek bijschildklierafwijkingen. In: Krans HMJ, ed. Ontwikkelingen in de klinischeendocrinologie. Boerhaave Cursus 6-7 februari 1986. Leiden: BoerhaaveCommissie PAOG, Rijksuniversiteit Leiden, 1986.

  15. Hamburger JI. Consistency of sequential needle biopsyfindings for thyroid nodules – management implications. Arch Intern Med1987; 147: 97-9.

  16. Lang W, Choritz H, Hundeshagen H. Risk factors infollicular thyroid carcinomas: a retrospective follow-up study covering a14-year period with emphasis on morphological findings. Am J Surg Pathol1986; 10: 246-55.

  17. Beierwaltes WH, Rabbani R, Dmuchowski C, et al. Ananalysis of ‘ablation of thyroid remnants’ with I-131 in 511patients from 1947-1984: experience at University of Michigan. J Nucl Med1984; 25: 1287-93.

  18. Goolden AWG. The indications for ablating normal thyroidtissue with 1311 in differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf)1985; 23: 8I-6.

  19. Clark OH. Total thyroidectomy: the treatment of choicefor patients with differentiated thyroid cancer. Ann Surg 1982; 196:361-70.

  20. Lennquist S. Surgical strategy in thyroid carcinoma: aclinical review. Acta Chir Scand 1986; 152: 321-38.

  21. Mazzaferri EL, Young RL, Oertel JE, et al. Papillarythyroid carcinoma: the impact of therapy in 576 patients. Medicine(Baltimore) 1977; 56: 171-96.

  22. Cady B, Rossi R, Rilerman M, Wool M. Further evidence ofthe validity of risk group definition in differentiated thyroid carcinoma.Surgery 1985; 6: 1171-8.

  23. Schlumberger M, Travagli JP, Fragu P, Gardet P, LumbrosoJ, Parmentier C. Follow-up of patients with differentiated thyroid cancer.Experience at Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Eur J Cancer Clin Oncol1988; 24: 345-50.

  24. Mazzaferri EL, Young RL. Papillary thyroid carcinoma: a10 year follow-up report of the impact of therapy in 576 patients. Am J Med1981; 70: 511-8.

  25. McConahey WM, Hay ID, Woolner LB, Heerden JA van, TaylorWF. Papillary thyroid cancer treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970:initial manifestations, pathologic findings, therapy, and outcome. Mayo ClinProc 1986; 61: 978-96.

  26. Attie JN, Khafif RA, Steckler RM. Elective neckdissection in papillary carcinoma of the thyroid. Am J Surg 1971; 122:465-71.

  27. Schlumberger M, Tubiana M, Vathaire F de, Hill C, et al.Long-term results of treatment of 283 patients with lung and bone metastasesfrom differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63:960-7.

  28. Leeper ED. The effect of 131-I therapy on survival ofpatients with metastatic papillary or follicular thyroid carcinoma. J ClinEndocrinol Metab 1973; 36: 1143-52.

  29. Beierwaltes WH, Nishiyama RH, Thompson NW, et al.Survival time and ‘cure’ in papillary and follicular thyroidcarcinoma with distant metastases: statistics following University ofMichigan therapy. J Nucl Med 1982; 23: 561-8.

  30. Tennvall J, Biörklund A, Möller T, Ranstam J,Akerman M. Is the EORTC prognostic index of thyroid cancer valid indifferentiated thyroid carcinoma? Cancer 1986; 57: 1405-14.

  31. Bacourt F, Asselain B, Savoie JC, Hubert E d‘,Massain JP, Doucet G, Leger A, Garnier H. Multifactorial study of prognosticfactors in differentiated thyroid carcinoma and a re-evaluation of theimportance of age. Br J Surg 1986; 73: 274-7.

  32. Schelfhout LJDM, Creutzberg CL, Hamming JF, Fleuren GJ,Hermans J, Smeenk D, Velde CJH van de, Goslings BM. Multivariate analysis ofprognostic factors in differentiated thyroid cancer: the importance of theage factor. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24: 331-7.