Denk bij zieke kinderen bij wie uiteindelijk geen bevredigende diagnose wordt gesteld, aan een erfelijke stofwisselingsziekte

Klinische praktijk
H.D. Bakker
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:937-40
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 941 en 969.

Dames en Heren,

Het aantal erfelijke stofwisselingsziekten is in het afgelopen decennium aanzienlijk toegenomen. Hoewel de frequentie per ziekte laag is (1:10.000 tot 1:60.000), maakt het grote aantal het noodzakelijk dat de arts herkent dat er sprake kan zijn van een dergelijke aandoening. Met de huidige onderzoekmethoden en screeningsprogramma's blijkt dat er veel vaker een erfelijke stofwisselingsziekte aan ziektesymptomen ten grondslag ligt dan vroeger werd verondersteld. Bovendien zijn er veel kinderen bij wie de aandoening nog niet gediagnostiseerd werd. Wanneer bij een kind een erfelijke stofwisselingsziekte wordt vastgesteld, blijkt namelijk dat de ouders soms één of meer kinderen hebben gehad, die op jonge leeftijd zonder duidelijke diagnose zijn overleden. Ook wanneer obductie is verricht, blijken de bevindingen in zulke gevallen vaak weinig specifiek. Vaak wordt als oorzaak van overlijden een infectie vermoed, maar sepsis is een algemeen bijkomende complicatie bij erfelijke stofwisselingsziekten.

Erfelijke stofwisselingsdefecten manifesteren zich meestal door aspecifieke symptomen. Dit is er mede de oorzaak van dat de identificatie van deze ziekten moeilijk is. Door het ontbreken van scherpe criteria is de vraag òf een patiënt voor speciaal biochemisch onderzoek naar stofwisselingsaandoeningen in aanmerking komt, vaak het moeilijkste onderdeel van de besluitvorming over het uiteindelijke diagnostische onderzoek. Aan de hand van 5 ziektegeschiedenissen worden problemen die zich hierbij kunnen voordoen, behandeld.

Patiënt A, een jongen, eerste kind van niet-consanguïne ouders, werd op de zevende levensdag opgenomen wegens hyperbilirubinemie. Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke, sterk icterische neonatus gezien met een vergrote lever. Het laboratoriumonderzoek toonde behalve een hoge bilirubineconcentratie ook een sterk toegenomen serumactiviteit van leverenzymen en stollingsstoornissen. Er waren geen aanwijzingen voor congenitale infecties. Tijdens de opname verslechterde de leverfunctie en patiënt overleed 8 dagen na opname met het klinische beeld van sepsis, hoewel geen pathogene micro-organismen konden worden gekweekt.

Omdat er geen diagnose was gesteld, werden enkele ml nog aanwezig plasma voor nader onderzoek in het gespecialiseerde laboratorium voor stofwisselingsziekten onderzocht. Hierin bleek de concentratie van tyrosine en van een aantal andere aminozuren sterk verhoogd te zijn, hetgeen een mogelijke aanwijzing was voor een erfelijke stofwisselingsziekte, namelijk tyrosinemie type I. Door verder onderzoek werd echter dragerschap bij de ouders voor deze aandoening uitgesloten, daar de activiteit van het enzym fumarylacetoacetaathydrolase in fibroblasten uit huidbiopten normaal was. Daar de klinische symptomen ook zouden kunnen passen bij de ziekte galactosemie, werden ook erytrocyten en fibroblasten onderzocht op deze ziekte. De vader bleek heterozygoot te zijn en de moeder zelfs ‘compound’-heterozygoot voor galactosemie (dat wil zeggen dat zij voor meer dan 1 type galactosemie heterozygoot was).1 Vanaf het begin van de volgende zwangerschap werd de moeder om die reden behandeld met lactosevrije voeding en werd door middel van amniocentese vastgesteld of de foetus galactosemie had, hetgeen het geval was. Ernstige verschijnselen treden bij deze aandoening pas na de geboorte op als de voeding lactose bevat.

Na de geboorte werd het kind, een meisje, behandeld met lactosevrije voeding. Er is bij haar, op inmiddels 5,5-jarige leeftijd, sprake van een normale ontwikkeling. Daarna is er nog een mannelijke tweeling geboren, die heterozygoot is.

Commentaar

Galactosemie is een stoornis in de koolhydraatstofwisseling door deficiëntie van het enzym galactose-1-fosfaat-uridyltransferase.2 Bij gebruik van lactose-bevattende voeding ontstaat galactosemie en galactosurie, met vorming van galactitol, dat cataract veroorzaakt. Afhankelijk van het lactoseaanbod en van de eventuele restactiviteit van het enzym overlijden de patiënten binnen enkele weken met het beeld van een sepsis en een ernstige leveraandoening. Blijven zij in leven dan ontstaan mentale retardatie, voedingsstoornissen, hypoglykemie, leverafwijkingen, cataract en op latere leeftijd insufficiëntie van de ovaria.

Patiënt B, een jongen, werd als derde kind à terme geboren met een normaal gewicht en een normale lengte. Hij kreeg borstvoeding en dronk goed, maar na 2,5 week begonnen zijn hoofdharen uit te vallen. Ruim een week later kreeg hij vervellingen en bij opname op de leeftijd van 5 weken was er sprake van totale alopecia capitis, met vervellingen over het gehele lichaam. De lichaamstemperatuur bedroeg 34°C, hij maakte onwillekeurige bewegingen, was convulsief en hypotoon. Bij uitgebreid laboratoriumonderzoek werden geen afwijkende waarden gevonden en ook was er geen sprake van congenitale, bacteriologische en virologische infecties. Het EEG was symmetrisch zonder focale of epileptische activiteit, maar de CT-scan toonde in het gehele cerebrum diffuus ter plaatse van de witte stof hypodensiteiten, passend bij een witte-stofaandoening. Daar hiervoor geen verklaring was, werd stofwisselingsonderzoek verricht.

Bij gaschromatografisch onderzoek van 24-uursurine op organische zuren werd een sterk afwijkend excretiepatroon gevonden, wijzend op multipele carboxylasedeficiëntie, vermoedelijk ten gevolge van biotinidasedeficiëntie. De uitslag van enzymatisch onderzoek van de biotinidase-activiteit in het serum van de patiënt bevestigde de diagnose. Onmiddellijk werd gestart met 10 mg biotine per os per dag, waarna binnen 2 weken de huidaandoening en de neurologische afwijkingen verdwenen. Het organische-zurenprofiel in de urine was na een week therapie geheel normaal geworden. De controle-CT-scan op de leeftijd van bijna 3 maanden toonde geen witte-stofafwijkingen meer en de alopecia was 4 maanden later verdwenen.

Commentaar

Biotinidase-deficiëntie is één van de organoacidemieën t.g.v. een gestoorde aminozuurafbraak. Bij de mens zijn 2 defecten bekend in de cyclus van biotine-utilisatie, die beide resulteren in zogenaamde multipele carboxylase-deficiëntie: de vroeg-neonatale vorm ten gevolge van holocarboxylasesynthetase-deficiëntie, en de wat later optredende vorm ten gevolge van biotinidase-deficiëntie. De verschijnselen zijn convulsies, huidafwijkingen, haaruitval, N. opticus-atrofie en doofheid. Bijna alle patiënten reageren gunstig op hoge doses biotine, die blijvend moeten worden gegeven.

Patiënt C, een jongen, inmiddels 3,5 jaar oud, werd na een ongecompliceerde zwangerschap à terme poliklinisch geboren met een normaal gewicht. Perinataal waren er geen bijzonderheden. Thuis wilde hij niet drinken, spuugde en was hij toenemend onrustig. Bij opname op de 4e levensdag was er sprake van een ernstige neurologische aandoening. Het EEG was sterk afwijkend met multifocale epileptische ontladingen en de CT-scan toonde een uitgesproken hypodense witte stof: onderscheid tussen witte en grijze stof was niet meer waarneembaar. Dit beeld kan passen bij cerebrale hypoxie ten gevolge van hersenoedeem. De diagnose luidde aanvankelijk: ernstige post-anoxische encefalopathie, vermoedelijk ante partum opgelopen. Hoge doseringen anti-epileptica waren noodzakelijk en voor instelling van de epilepsie volgden regelmatig ziekenhuisopnamen. Sinds een jaar verblijft hij wegens ernstige psychomotore retardatie in een instituut voor geestelijk gehandicapten. Hierna werd in het gezin nog een jongen geboren, die nu 2 jaar is, zonder ziekteverschijnselen.

Naar aanleiding van een kranteartikel, waarin werd gewezen op de grotere kans op een erfelijke aandoening bij consanguïniteit, deelden de ouders mede dat zij achterneef en -nicht zijn. In het kader van verdere erfelijkheidsadvisering werd onder meer van de jongen urine ingestuurd voor onderzoek op het vóórkomen van een erfelijke stofwisselingsziekte. Dit onderzoek werd echter bemoeilijkt door de grote hoeveelheid medicijnen die hij kreeg. Bij een tweede onderzoek van 24-uursurine kon de diagnose ‘molybdeencofactor-deficiëntie’ gesteld worden. Enzymonderzoek in een leverbiopt bevestigde de diagnose. De genoemde cofactor is essentieel voor de enzymen sulfietoxidase, xanthinedehydrogenase en aldehydoxidase.

Commentaar

Molybdeencofactor-deficiëntie is een gecombineerde deficiëntie van sulfietoxidase (de laatste stap in het metabolisme van zwavelhoudende aminozuren) en xanthinedehydrogenase (de laatste stap in het purinemetabolisme, waardoor geen urinezuur kan worden gevormd).2 In 1978 werd deze ziekte voor het eerst beschreven. De literatuur vermeldt 16 patiënten, maar er zijn nu 24 bekend, van wie 8 in Nederland. Bij deze ziekte treden in de neonatale periode voedingsproblemen, ernstige neurologische aandoeningen en lensluxaties op. Er bestaat verder een dysmorfie van het hoofd. De ziekte is uiteindelijk fataal en behandeling is tot nu toe onmogelijk. Inmiddels bleek ten tijde van de diagnose de moeder opnieuw 5 weken in verwachting te zijn. In de 11e zwangerschapsweek werd prenatale diagnostiek in een chorionbiopt verricht; de foetus bleek niet aangedaan te zijn.

Patiënt D betreft een jongen, het derde kind van Marokkaanse ouders, die in zijn 4e levensjaar dermate vaak met fracturen werd opgenomen dat als oorzaak kindermishandeling werd overwogen. Anamnestisch waren daar geen aanwijzingen voor. Hij was al vanaf de geboorte bij de kinderarts bekend vanwege een matige start, met braken, en vervolgens op de leeftijd van ruim 2 jaar in verband met achterstand in motorische ontwikkeling, hypotonie, bolle buik, slecht voedingspatroon en anemie. Spierziekten werden door nader onderzoek uitgesloten. Bij laboratoriumonderzoek werden uitsluitend een anemie en een verhoogde serum-lactaatdehydrogenase-activiteit gevonden. Verhoudingsgewijs bleef patiëntje klein: zijn 1,5 jaar jongere zusje was even groot als hij op de leeftijd van 4 jaar. Omdat een metabole ziekte werd vermoed, werd urine onderzocht op erfelijke stofwisselingsziekten. Hierbij werd de diagnose ‘lysine-eiwitintolerantie’ gesteld.

Commentaar

Lysine-eiwitintolerantie is een transportstoornis voor het essentiële aminozuur lysine en voor de ureumcyclus-intermediairen ornithine en arginine.2 De uitscheiding en de klaring van lysine in de nier zijn bij de aandoening vergroot en de opname uit de darm verminderd, waardoor een lage plasmaconcentratie wordt gevonden. Het functionele tekort van ornithine veroorzaakt intermitterend optreden van hyperammoniëmie, met als gevolg verminderde eetlust, braken en aversie tegen eiwitrijke voeding. Er zijn een verminderde groei, lever- en miltvergroting en osteoporose. Zo'n 80 patiënten zijn beschreven, van wie 40 in Finland, waar deze autosomaal-recessieve aandoening voorkomt in een frequentie van 1:60.000. De behandeling bestaat uit een eiwitarm dieet met lysinebeperking, aangevuld met citrulline om de ureumcyclus na ornithine- en argininestappen te substitueren.

De jongen kreeg een lysinebeperkt eiwitarm dieet voorgeschreven; gedurende een jaar heeft hij geen fracturen meer gehad en is hij niet meer hypotoon.

Patiënt E, een meisje, thans 8,5 jaar werd à terme geboren als 2e kind van niet-consanguïne ouders. Op de leeftijd van ruim anderhalf jaar werd zij gedurende twee weken klinisch behandeld voor een Haemophilus influenzae-meningitis, waarvan zij zonder complicaties herstelde. Het EEG, 4 weken na opname, was normaal. Drie jaar later kwam zij opnieuw bij de kinderarts wegens op absences lijkende aanvallen en anamnestisch driemaal een convulsie tijdens koorts. Het EEG toonde thans irritatieve activiteit, passend bij epilepsie, waarna anti-epileptische medicatie werd voorgeschreven. De CT-scan van het cerebrum toonde geen afwijkingen.

Daar er perioden van niet-verklaarbaar verminderd bewustzijn bleven bestaan, werd op de leeftijd van 8 jaar onderzoek op stofwisselingsziekten verricht. Bij gaschromatografisch onderzoek van de urine op organische zuren werden sterke aanwijzingen gevonden voor een stoornis in de mitochondriale ?-oxydatie van vetzuren. Deze is een belangrijke energiebron voor de cel en tijdens vasten cruciaal voor de vorming van de intracellulaire brandstof acetyl-CoA.3 Acetyl-CoA is ook de grondstof in de vorming van acetoacetaat (ketogenese), een essentiële energiebron van de hersenen tijdens hypoglykemie en van het hart. Defecten in de ?-oxydatie en de ketogenese resulteren in cerebrale en cardiale problemen tijdens koolhydraatgebrek, die zelfs kunnen leiden tot het fatale Reye-syndroom. Drie enzymen katalyseren de afbraak van vetzuren: de acetyl-CoA-dehydrogenasen voor de lange-keten-, de middellange-keten- en de korte-ketenvetzuren.

Met behulp van belastingsproeven, gaschromatografisch massaspectrometrisch onderzoek van urine en enzymatisch onderzoek van gekweekte huidfibroblasten werd vastgesteld dat patiëntje een middellange-keten-acetyl-CoA-dehydrogenase (MADH)-deficiëntie heeft.2

Commentaar

Van de defecten in de ?-oxidatie komt MADH-deficiëntie verreweg het meeste voor en de diagnose is thans ook bij een aantal patiënten in Nederland gesteld. De patiënten hebben alleen symptomen (hypoglykemische verschijnselen) bij koolhydraatgebrek. Zij kunnen overlijden met het beeld van wiegedood. De behandeling bestaat uit een koolhydraatrijk en vetarm dieet, waarbij een goede spreiding over de dag essentieel is. Hierop kunnen de patiëntjes geheel zonder aanvallen zijn. Ook onze patiënt heeft geen aanvallen meer gehad sinds de diagnose gesteld is en zij op de aangegeven wijze wordt behandeld.

De symptomen van erfelijke stofwisselingsziekten kunnen acuut, chronisch of intermitterend zijn en kunnen op elke leeftijd voorkomen. Bij acute en levensbedreigende symptomen is snelle diagnostiek vereist.4 Chronische symptomen houden het gevaar in van een te late diagnose en irreversibele schade, vooral bij ontwikkelingsstoornissen. Bij intermitterende symptomen zijn er behalve episoden van metabole ontregeling ook perioden zonder enige aanwijzing van ziekte. Vooral hier dreigt het niet onderkennen van de mogelijkheid van een erfelijke stofwisselingsziekte.

De belangrijkste klinische symptomen van erfelijke stofwisselingsziekten kunnen in 4 groepen worden ingedeeld.5

Acute symptomen in de neonatale periode

Twee derde van de thans bekende aandoeningen doet zich voor in de neonatale periode met niet-specifieke symptomen zoals ademhalingsproblemen, hypotonie, slechte zuigreflex, braken, wisselend bewustzijn of convulsies, die alle gemakkelijk geduid kunnen worden als zouden ze een gevolg zijn van een infectie.6 Typerend is dat er vaak sprake is van een voldragen neonatus, geboren na een ongecompliceerde zwangerschap en bevalling, die aanvankelijk geen symptomen heeft en volledig normaal aandoet, maar geleidelijk slechter gaat drinken en de voeding weigert. Ten slotte kan een onverklaarbaar coma optreden, dat niet op behandeling reageert. Het interval tussen de geboorte en de klinische symptomen varieert van uren tot weken, afhankelijk van de aard van het metabole defect.

Wanneer bij een zieke neonatus het gebruikelijke onderzoek niet tot een diagnose heeft geleid en er sprake is van onverklaarbare achteruitgang, behoort onderzoek plaats te vinden naar een stofwisselingsziekte. Aanvankelijk bestaat dit uit eenvoudig laboratoriumonderzoek van urine: onderzoek naar geur, aceton, reducerende suikers, ketonzuren, sulfiet en pH, en van bloed: onderzoek naar calcium, glucose, zuur-base-evenwicht, ammoniak, melkzuur, ketonzuren en urinezuur. Bij laboratoriumafwijkingen kan onmiddellijk een aantal therapeutische maatregelen worden genomen en meer geavanceerd onderzoek op erfelijke stofwisselingsziekten worden ingezet.

Saudubray et al. komen tot een indeling in 5 verschillende typen van acute verschijnselen die zich in de neonatale periode het meeste bij deze patiënten voordoen (tabel).7

Herhaalde aanvallen van coma

Deze hebben de volgende kenmerken:

– acuut begin; soms treden de aanvallen echter later op, na 6 maanden, of zelfs pas in de adolescentie of op volwassen leeftijd,

– snel beloop met of herstel of onverklaarbaar overlijden ondanks ondersteunende maatregelen op een afdeling voor intensieve zorg,

– geen voor de hand liggende oorzaak,

– regelmatig terugkerende aanvallen,

– patiënt kan tussen aanvallen geheel normaal zijn.

Alle vormen van coma op de kinderleeftijd kunnen het gevolg zijn van een erfelijke stofwisselingsziekte en noch de leeftijd van optreden, noch de bijkomende klinische symptomen (hepatische, neurologische of andere) sluiten een dergelijke stoornis uit. Stofwisselingsziekten kunnen zich manifesteren als de volgende klinische aandoeningen: encefalitis, intoxicaties, hersentumor, koemelk-eiwitintolerantie, intestinale malabsorptie, onverklaarbare en recidiverende hypoglykemie, Reye-syndroom, ketoacidosis na vasten, recidiverend braken, migraine en tetanie.

Chronische en progressieve algemene symptomen

Hierbij zijn 3 groepen te onderscheiden:

– Symptomen van de tractus digestivus: de verschijnselen van langdurige anorexie, chronisch braken, onvoldoende groei en osteoporose kunnen gemakkelijk verkeerd worden geïnterpreteerd als uitingen van koemelk-eiwitintolerantie, coeliakie, laat optredende pylorusstenose of andere intestinale aandoeningen.2

– Neurologische symptomen: deze omvatten vertraagde ontwikkeling en progressieve psychomotore retardatie, insulten en een groot aantal neurologische stoornissen, afkomstig uit zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel. De belangrijkste sleutel voor de diagnose ‘erfelijke stofwisselingsziekte’ bij dergelijke niet-specifieke symptomen is dat er geen duidelijke verklaring is voor de symptomen; dat ze progressief zijn; dat ze gepaard gaan met andere extraneurologische symptomen; dat ze uitgelokt worden door of optreden tijdens perioden van katabolisme, bijvoorbeeld tijdens virale infecties en langdurig vasten. Vaak blijkt bovendien een metabole ontregeling (bijvoorbeeld een lage concentratie bicarbonaat in het plasma, een verhoogde concentratie melkzuur of ketonurie).3

– Symptomen van de spieren: vele erfelijke stofwisselingsziekten hebben als verschijnselen ernstige hypotonie, spierslapte en weinig spiermassa. Ernstige neonatale gegeneraliseerde hypotonie en progressieve myopathie, al of niet gepaard gaande met congestieve cardiomyopathie, kunnen wijzen op een aantal erfelijke stoornissen in de energiehuishouding.

Overige specifieke symptomen

Een groot aantal zeer speciale klinische of biologische symptomen kan direct wijzen op erfelijke stofwisselingsziekten. Dit geldt bijv. voor cardiomyopathie, alopecia, ichtyosis, aangeboren afwijkingen en dysmorfieën, chronische diarree, anemieën, levercirrose, nierstenen, cataract, retinitis pigmentosa en andere. Bij het zoeken naar de diagnose is het van groot belang niet te volstaan met het vaststellen van een syndroom, bijv. het Leigh- of het Reye-syndroom, en dit als de werkelijke diagnose te beschouwen.

Dames en Heren, aan de hand van de ziektegeschiedenissen van 5 patiënten die na korte of langere tijd van klachten een erfelijke stofwisselingsziekte bleken te hebben, is getracht u duidelijk te maken dat vele niet goed te rangschikken symptomen of niet samenhangende factoren op een dergelijke aandoening kunnen duiden. Toch had bij de patiënten A en C, beiden behorende tot groep I volgens Saudubray et al., eenvoudig laboratoriumonderzoek van urine (onderzoek naar reducerende suikers en een sulfietreactie) tot een snelle diagnose kunnen leiden. De indicatie, op een juist tijdstip, tot stofwisselingsonderzoek bij patiënt B (groep II) bestond daarin dat er geen verklaring was voor de klinische verschijnselen en de afwijkingen op de CT-scan. Bij patiënt D (groep IV) gingen de gedachten – na zekere tijd – terecht uit naar een metabole ziekte, terwijl bij patiënt E (groep III) de aanvallen van hypoglykemie, met als gevolg epileptische afwijkingen op het EEG, pas op een relatief laat tijdstip onderzoek naar een erfelijke stofwisselingsstoornis werd ingezet.

Gezien het grote aantal thans bekende erfelijke afwijkingen (bijna 4500) moeten wij altijd, bij niet-verklaarbare symptomen, bedacht zijn op een erfelijke stofwisselingsziekte.

Literatuur
  1. Wijk-Hoek JM van, Klerk JBC de, Cats BP, Gerards LJ,Heiden C van der. Galactosemie; variabiliteit in klinisch beeld en problemenbij de diagnostiek. Ned TijdschrGeneeskd 1985; 129: 1836-40.

  2. Segal S, Robinson BH, Johnson JL, Wadman SK. In: ScriverCR, Beaudat AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic basis of inheriteddisease. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 1989: 453-80, 869-88, 1463-78,2083-106, 2497-514.

  3. Meijer AJ, Noorden CJF van. Celbiologie in medischperspectief. VI. Energievoorziening van de cel.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:2164-70.

  4. Wiltse HE. Assessment of the infant with acute metabolicproblems. Ann Clin Lab Sci 1991; 21: 40-55.

  5. Saudubray JM, Ogier H. In: Fernandes J, Saudubray JM, TadaK, eds. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment 1990. Berlin:Springer, 1990.

  6. Burton BK. Inborn errors of metabolism: the clinicaldiagnosis in early infancy. Pediatrics 1987; 79: 359-69.

  7. Saudubray JM, Ogier H, Bonnefont JP, et al. Clinicalapproach to inherited metabolic diseases in the neonatal period: a 20-yearsurvey. J Inherit Metab Dis 1989; 12 (Suppl 1): 25-41.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum-Emma Kinderziekenhuishet Kinder AMC, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Dr.H.D.Bakker, kinderarts.

Gerelateerde artikelen

Reacties