De ziekte van Behçet en de mogelijkheden van moderne tumornecrosisfactor-remmende medicatie
Open

Klinische les
01-04-2006
J.A.M. van Laar, A. Jamnitski, G.S. Baarsma, P.L.A. van Daele en P.M. van Hagen

Dames en Heren,

In de 5e eeuw voor Christus werd door Hippocrates een syndroom met orogenitale ulcera en oogafwijkingen beschreven. De Turkse dermatoloog Hulusi Behçet, naar wie het ziektebeeld werd vernoemd, publiceerde hierover in 1937.1 De ziekte van Behçet is vanouds een aandoening die vooral voorkomt in landen aan de Middellandse Zee en langs de zijderoute naar het Verre Oosten. Door de immigratie vanuit deze gebieden zien wij nu ook in West-Europa steeds meer patiënten met dit ziektebeeld. Geregeld worden patiënten met de ziekte van Behçet doorverwezen naar de polikliniek Klinische Immunologie van het Erasmus MC en naar Het Oogziekenhuis Rotterdam. Eerder verschenen in dit tijdschrift enkele artikelen over de aandoening bij volwassenen.2 3 In deze les demonstreren wij u twee illustratieve casussen en wij geven een overzicht van ziekteverschijnselen en behandelingen. Daarbij gaan wij in op veelbelovende nieuwe therapeutische mogelijkheden, met de nadruk op tumornecrosisfactor-?(TNF?)-remmende middelen.

Patiënt A, een 25-jarige Kaapverdiaanse vrouw, wordt opgenomen met een beeld van sinds 1 maand bestaande koorts, hoofdpijn, misselijkheid, braken, dysartrie en een hemiparese rechts. Bij laboratoriumonderzoek worden alleen licht verhoogde ontstekingsparameters gevonden. Bacteriële en virale verwekkers worden uitgesloten. Bij immunologisch onderzoek worden geen antinucleaire antistoffen of lupusanticoagulans aangetoond. Een CT-scan van de hersenen toont geen afwijkingen. Wel worden in de liquor een celreactie (1040/3 cellen; 50 monocyten, 50 polymorfonucleaire cellen) en een licht verhoogde eiwitconcentratie gevonden. Het beeld wordt geduid als een virale meningitis en het wordt als zodanig behandeld.

Patiënte krijgt echter in korte tijd hoge koorts, orale en vaginale ulcera, artritis van de knieën, ellebogen en schouders, ernstige oesofageale ulceraties en panuveïtis. Bij navraag blijkt dat zij al geruime tijd last heeft van aften en recidiverende huidwondjes. De mantouxtest en de pathergietest hebben een negatieve uitslag (bij de pathergietest wordt met een steriele 20-gauge-naald in de huid van de onderarm geprikt; de reactie is positief als zich ter plaatse na 1-2 dagen een hyperemische papel of een pustel ontwikkelt). Op basis van de bevindingen wordt de diagnose ‘ziekte van Behçet met levensbedreigende cerebrale en gastro-intestinale manifestaties’ gesteld en er wordt een behandeling ingesteld met dexamethason 4 mg 4 dd en met cyclofosfamide. Hierna knapt patiënte zienderogen op; er blijven alleen nog enige neurologische verschijnselen over. De immunosuppressieve behandeling moet onderbroken worden vanwege een slecht reguleerbare diabetes mellitus, pneumonie met pleura-empyeem en een door steroïden geïnduceerde psychose. Deze afwijkingen worden behandeld; tijdens het afbouwen van de steroïden recidiveren de aften.

Aanvankelijk worden nu colchicine en thalidomide gegeven, maar vanwege terugkerende neurologische symptomen en absolute contra-indicaties tegen langdurige toepassing van hoge doses steroïden en cyclofosfamide wordt na een halfjaar opname de behandeling geïntensiveerd door toevoeging van een TNF?-remmer (etanercept), waarna een langdurige remissie bereikt wordt. De medicatie wordt dan stopgezet.

Circa 2 jaar na het staken van de medicatie maakt patiënte een ongecompliceerde zwangerschap door. Post partum echter krijgt zij aften en 8 maanden later treedt een cerebraal recidief van de ziekte van Behçet op. Behandeling met thalidomide gevolgd door maandelijkse infusie van infliximab resulteert in een complete respons. Vanwege ernstige obstipatie en hardnekkige eczemateuze huidafwijkingen van de handpalmen en de hoofdhuid wordt er gestopt met thalidomide en infliximab na respectievelijk 17 en 9 maanden; er wordt een onderhoudsbehandeling ingesteld met ciclosporine.

Bij patiënte doen zich na 1 jaar wederom cerebrale manifestaties van de ziekte voor. Zij krijgt daarvoor poliklinisch een kortdurende inductiebehandeling met steroïden, gevolgd door een andere vorm van TNF?-remming (adalimumab) om opnieuw het goede effect te bereiken dat infliximab op de cerebrale verschijnselen had, maar nu met minder bijwerkingen. Patiënte reageert vooralsnog goed op deze behandeling, zonder recidief van de eczemateuze huidafwijkingen.

Patiënt B, een 35-jarige man, wordt opgenomen in verband met dreigend visusverlies. Zijn voorgeschiedenis vermeldt een opname elders, 17 jaar eerder, met een focale retinochoroïditis in het rechter oog; destijds werd de diagnose ‘oculaire toxoplasmose’ gesteld en patiënt werd behandeld met clindamycine en sulfadiazine. Na 7 jaar had patiënt een heftige panuveïtis aan het linker oog met een granulomateuze afwijking passend bij een parasitaire infectie in de perifere retina. Na vitrectomie en een lensextractie werd noch Toxocara, noch lokale productie van antilichamen tegen Toxoplasma aangetoond. Op basis van de oogsymptomen, een positieve uitslag van de pathergietest, recidiverende orogenitale ulcera en folliculaire huidklachten werd de diagnose ‘ziekte van Behçet’ gesteld. Patiënt kreeg 3 jaar na de panuveïtis links ook een panuveïtis rechts, die aanvankelijk afdoende werd behandeld met lokale therapie. Na 1 jaar volgde een progressieve uveïtis van het linker oog, die systemisch werd behandeld met ciclosporine en prednison. Alhoewel de ziekte aanvankelijk goed reageerde op deze therapie, lukte het niet de steroïden voldoende af te bouwen. Na 1 jaar werd de behandeling uitgebreid met interferon alfa, hetgeen resulteerde in een langdurige remissie.

Wanneer zich na 5 jaar opnieuw een verslechtering voordoet, wordt patiënt naar onze polikliniek verwezen. Daar krijgt hij een TNF?-remmer (infliximab). Al na de eerste gift merkt hij een sterke verbetering op, waarna in totaal 6 maandelijkse infusies gegeven worden. De respons duurt 8 maanden en wordt hierna gedurende korte tijd onderhouden met steroïden. Na een halfjaar echter verslechtert het beeld ernstig en begint patiënt met adalimumab in de thuissituatie. Zowel de uveïtis als de aften verminderen al na de eerste gift. Patiënt ervaart deze behandeling tot nu toe als zeer geslaagd en weinig belastend.

De ziekte van Behçet heeft de hoogste prevalentie in Turkije: 110-420 patiënten per 100.000 inwoners. Het laatste decennium is de prevalentie in West-Europese landen verdubbeld tot 2,2:100.000.4 5 De aandoening wordt het meest gediagnosticeerd in de adolescentie en komt iets vaker voor bij mannen.5 De patiëntenpopulatie in onze ziekenhuizen bestaat ook uit meer mannen dan vrouwen, respectievelijk 55 en 34.

Veel systemische of infectieuze ziekten kunnen aangezien worden voor de ziekte van Behçet en moeten eerst overwogen of uitgesloten worden alvorens men deze diagnose kan stellen en tot de bijpassende behandeling kan overgaan. Oogheelkundig moet men denken aan sarcoïdose, acute retinale necrose en diverse infectieuze oorzaken.2 De ziekte van Behçet is als multifactoriële auto-immuunziekte zeer waarschijnlijk het gevolg van afwijkingen op T-celniveau, waarbij ??-T-cellen een belangrijke rol lijken te spelen.6-8 Deze gestimuleerde T-cellen produceren onder andere TNF?, waardoor andere ontstekingscellen worden aangezet tot de productie van de pro-inflammatoire cytokinen interleukine(IL)-1 en IL-6; die veroorzaken migratie en activatie van leukocyten, met als gevolg een lokale ontstekingsreactie.9 Sinds kort staan ook regulatoire T-cellen bij auto-immuunziekten erg in de belangstelling. Deze T-cellen zijn essentieel voor de immunologische homeostase waarbij de T-cel-effectorrespons geremd wordt.10

Kliniek.

De ziekte van Behçet wordt gediagnosticeerd volgens de criteria van de International Study Group for Behçet’s Disease.11 Er moeten orale aften aanwezig zijn en 2 van de volgende andere kenmerken: recidiverende genitale ulcera, oogafwijkingen, huidafwijkingen of een positieve uitslag van de pathergietest. Een goed uitgevoerde pathergietest heeft een specificiteit van bijna 100 voor de ziekte van Behçet.12 De sensitiviteit van de test varieert echter aanzienlijk: deze ligt tussen de 5 en 80. Actieve systemische ziekte kan gepaard gaan met een lichte stijging van de infectieparameters C-reactieve proteïne en bloedbezinking. Ulcera en huidafwijkingen komen het meest voor. In onze populatie zien wij naast de patiënten met mucocutane manifestaties ook een relatief grote hoeveelheid patiënten met oftalmologische (64) en neurologische (20) symptomen, hetgeen waarschijnlijk samenhangt met het verwijzingspatroon.

In de praktijk wordt de diagnose ‘ziekte van Behçet’ vaak laat gesteld omdat het symptomenbeeld wisselt in de tijd en omdat de differentiaaldiagnose uitgebreid is. Het is in sommige situaties van belang dat men snel een diagnose stelt om irreversibele schade te voorkomen, getuige de casus van patiënt A. Een cerebrale of retinale vasculitis kan namelijk snel progressief en destructief verlopen. In de praktijk is een scherpe controle gewenst als een patiënt met de ziekte van Behçet opvallende migraineachtige klachten heeft. Gezien de vaak moeilijke diagnostiek bij subtiele afwijkingen moet een neuroloog met specifieke kennis van cerebrale vasculitiden geconsulteerd worden.

Behandeling.

In de tabel wordt een beknopt overzicht van medicamenteuze behandelingen en indicaties gegeven. Orale aften kunnen vaak lokaal worden behandeld door middel van steroïden, lidocaïnegel en mondspoelingen met steroïden, sucralfaat en soms ciclosporine. Colchicine wordt vaak als eerste behandeling gegeven bij de ziekte van Behçet, maar is meestal alleen effectief bij vrouwen.13 Steroïden worden bij voorkeur gedurende korte tijd als inductie gegeven. Als steroïdsparend middel wordt ciclosporine het meest gebruikt.

Een van de effectiefste middelen bij mucocutane ziekte van Behçet is thalidomide. Het werkingsmechanisme is onbekend, maar waarschijnlijk berust het voor een belangrijk deel op remming van de TNF?-productie.14 Uiteraard dient men bij gebruik van thalidomide te zorgen voor effectieve anticonceptie bij zowel man als vrouw. Wij hebben inmiddels meer dan 15 patiënten met thalidomide behandeld, waarbij vooral het goede effect op de orogenitale ulcera en de huidafwijkingen opvalt. Het middel kan, zoals bij patiënt A, ook in combinatie met infliximab gegeven worden, al zijn eventuele additionele effecten vooralsnog niet meer dan anekdotisch.

Ciclosporine en interferon alfa zijn effectief bevonden bij oculaire ziekte.15 Indien deze middelen bij een patiënt ineffectief blijken, wordt er begonnen met TNF?-remmende therapie. Sinds enige jaren worden etanercept en de monoklonale antilichamen infliximab (een chimerische antistof) en adalimumab (een volledig humane antistof) gebruikt bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Bechterew en de ziekte van Crohn.9 Etanercept is een humaan TNF-receptorfusie-eiwit. De monoklonale antilichamen werken specifiek TNF?-remmend en induceren ook apoptose, terwijl etanercept zowel TNF? als TNF? remt. Er zijn gunstige resultaten bij patiënten met de ziekte van Behçet beschreven, met name bij uveïtis, maar ook bij intestinale ziekte.16-19 Patiënt A was in juli 2000 de eerste patiënt met de ziekte van Behçet die met een TNF?-remmer werd behandeld. Vanwege latere ongunstige publicaties over etanercept bij deze ziekte hebben wij de volgende patiënten met infliximab behandeld.20 Er is nog geen literatuur over adalimumab bij patiënten met de ziekte van Behçet.

Het is onbekend hoelang de behandeling met een TNF?-remmer moet duren en met welke intervallen deze moet plaatsvinden. Wij pogen een zo lang mogelijke remissie te bereiken, waarbij wij de TNF?-remmer vaak – analoog aan de behandeling bij patiënten met reumatoïde artritis – combineren met effectieve middelen zoals methotrexaat, ciclosporine of thalidomide.9 De TNF?-remmende behandeling wordt gestaakt indien er een complete respons is bereikt die geruime tijd duurt. De behandeling met immunosuppressiva wordt als onderhoudsmedicatie gecontinueerd.

Over combinatietherapie bij patiënten met de ziekte van Behçet is weinig bekend, maar onze ervaring is dat er weinig tot geen bijkomende toxiciteit optreedt bij de genoemde combinaties. Wij behandelden 16 patiënten met infliximab, meestal vanwege refractaire uveïtis. Gemiddeld werden 7 doses van dit middel gegeven (uitersten: 1-19). Infliximab wordt, wegens het ontbreken van relevante studiegegevens, verstrekt in een dosering van ongeveer 3 mg/kg (200 mg) eenmalig i.v. per 1-2 maanden. In het algemeen wordt er al na de eerste gift een respons gezien en deze kan ook na het staken van de behandeling langdurig aanhouden. Doordat sinds kort adalimumab (voor toediening s.c.) beschikbaar is, hebben wij ook daarmee patiënten met refractaire ziekte van Behçet kunnen behandelen bij wie TNF?-remmende therapie geïndiceerd was. In totaal worden momenteel 7 patiënten met adalimumab behandeld. Bij allen is de respons goed en de behandeling wordt goed verdragen.

Patiënten die worden behandeld met een TNF?-remmer moeten goed geïnstrueerd worden omtrent bijwerkingen zoals koorts of andere tekenen van infectie. Daar de meeste patiënten ook vanwege hun herkomst een verhoogd risico op tuberculose hebben, dient de aanwezigheid van deze ziekte eerst uitgesloten te worden of dient ze adequaat behandeld te zijn, alvorens TNF?-remmers kunnen worden toegepast. Bij een positieve uitslag van de mantouxtest, een thoraxröntgenfoto met oude tuberculoseafwijkingen, contact met een tuberculoselijder of onvolledig behandelde tuberculose dient men de patiënt tenminste gedurende 9-12 maanden met isoniazide te behandelen. Met deze behandeling dient men 2 maanden vóór de anti-TNF?-therapie aan te vangen.

Andere, minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn hypertensie, leverenzymstoornissen en eczemateuze afwijkingen.

Momenteel zijn TNF?-remmers nog niet geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Behçet. Deze nieuwe, specifiek immunoregulerende therapieën lijken echter in de toekomst wél een belangrijke rol te gaan spelen bij de behandeling van patiënten met deze ziekte.

Dames en Heren, zoals u in deze casussen heeft kunnen zien, is de ziekte van Behçet een fluctuerende multiorgaanziekte waarvan de ernst en het beloop vaak onvoorspelbaar zijn. De meeste patiënten presenteren zich op adolescente leeftijd en zijn afkomstig uit het Middellandse Zeegebied of uit Azië. Zij hebben vaak een lang traject van diagnostiek achter de rug alvorens de diagnose wordt gesteld. De specifiekste test blijkt vooralsnog de pathergietest, maar de sensitiviteit daarvan is vaak laag. De oorzaak van de ziekte is onbekend. Waarschijnlijk maakt een genetische predispositie mensen gevoeliger voor een (infectieuze) trigger, waardoor een verstoring van het immuunsysteem optreedt. Mogelijk spelen ??-T-cellen die TNF? produceren een belangrijke etiologische rol. De schadelijke inflammatoire gevolgen van dit cytokine kunnen door TNF?-blokkerende therapie specifiek geremd worden. Inmiddels is ruime ervaring met infliximab opgedaan. Deze TNF?-remmer heeft bij vrijwel al onze patiënten direct een goed resultaat. Per patiënt dient zorgvuldig overwogen te worden wanneer met de behandeling moet worden gestopt. Als de ziekte hierna refractair is of als patiënten ongunstig op infliximab reageren, kan adalimumab overwogen worden. Wij hebben u hier voor het eerst behandeling met adalimumab en met een combinatie van infliximab en thalidomide bij patiënten met de ziekte van Behçet beschreven. Nieuwere behandelingsvormen en combinaties met specifieke moleculaire medicatie zijn veelbelovend, maar moeten eerst nog verdere klinische evaluatie ondergaan voordat ze geïntroduceerd kunnen worden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: P.M.van Hagen is betrokken bij een Europese trial van infliximab bij patiënten met uveïtis, ondersteund door Centocor.

Literatuur

  1. Dilsen N. History and development of Behcet’s disease. Rev Rhum Engl Ed. 1996;63:512-9.

  2. Hoopen-Neumann H ten, Meijden WI van der, Hagen PM van. De ziekte van Behçet. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:177-80.

  3. Hulscher JBF, Berg HP van den, Siegert CEH, Steller EP. Een Turkse man met de ziekte van Behçet en een recidiverende acute buik. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1969-71.

  4. Idil A, Gurler A, Boyvat A, Caliskan D, Ozdemir O, Isik A, et al. The prevalence of Behcet’s disease above the age of 10 years. The results of a pilot study conducted at the Park Primary Health Care Center in Ankara, Turkey. Ophthalmic Epidemiol. 2002;9:325-31.

  5. Zouboulis CC, Kotter I, Djawari D, Kirch W, Kohl PK, Ochsendorf FR, et al. Epidemiological features of Adamantiades-Behcet’s disease in Germany and in Europe. Yonsei Med J. 1997;38:411-22.

  6. Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behcet’s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284-91.

  7. Benoist C, Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? Nat Immunol. 2001;2:797-801.

  8. Verjans GM, Hagen PM van, Kooi A van der, Osterhaus AD, Baarsma GS. Vgamma9Vdelta2 T cells recovered from eyes of patients with Behcet’s disease recognize non-peptide prenyl pyrophosphate antigens. J Neuroimmunol. 2002;130:46-54.

  9. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Doria A, Iaccarino L, Capsoni F. Potential off-label use of infliximab in autoimmune and non-autoimmune diseases: a review. Autoimmun Rev. 2005;4:144-52.

  10. Jiang H, Chess L. An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation. J Clin Invest. 2004;114:1198-208.

  11. International Study Group for Behcet’s Disease. Criteria for diagnosis of Behcet’s disease. Lancet. 1990;335:1078-80.

  12. Chang HK, Cheon KS. The clinical significance of a pathergy reaction in patients with Behcet’s disease. J Korean Med Sci. 2002;17:371-4.

  13. Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Hamuryudan V, Uysal O, et al. A double-blind trial of colchicine in Behcet’s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:2686-92.

  14. Franks ME, Macpherson GR, Figg WD. Thalidomide. Lancet. 2004;363:1802-11.

  15. Feron EJ, Rothova A, Hagen PM van, Baarsma GS, Suttorp-Schulten MS. Interferon-alpha 2b for refractory ocular Behcet’s disease. Lancet. 1994;343:1428.

  16. Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A, Katsilambros N, Theodossiadis PG, Papaefthimiou S, et al. Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Behcet disease. Ann Intern Med. 2004;140:404-6.

  17. Melikoglu M, Fresko I, Mat C, Ozyazgan Y, Gogus F, Yurdakul S, et al. Short-term trial of etanercept in Behcet’s disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol. 2005;32:98-105.

  18. Travis SP, Czajkowski M, McGovern DP, Watson RG, Bell AL. Treatment of intestinal Behcet’s syndrome with chimeric tumour necrosis factor alpha antibody. Gut. 2001;49:725-8.

  19. Lindstedt EW, Baarsma GS, Kuijpers RW, Hagen PM van. Anti-TNF-alpha therapy for sight threatening uveitis. Br J Ophthalmol. 2005;89:533-6.

  20. Estrach C, Mpofu S, Moots RJ. Behcet’s syndrome: response to infliximab after failure of etanercept. Rheumatology (Oxford). 2002;41:1213-4.