De problemen rond hoge-doses-oestrogeen/progestativumcombinaties, zoals Menstrogen, in India

Perspectief
I. Wolffers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:29-2
Download PDF

In mei 1975 waarschuwde de Geneeskundige Hoofdinspectie in Nederland voor het gebruik van hormonale zwangerschapstests, omdat werd gevreesd voor de invloed ervan op de foetus. Een middel met mogelijke teratogene werking dient uiteraard niet tijdens zwangerschap te worden gebruikt, zeker niet wanneer dat middel geen enkele verbetering van de gezondheid van de vrouw oplevert. Dat was in overeenstemming met ontwikkelingen in Noorwegen, de Verenigde Staten, Groot-Brittannië, Oostenrijk, België, Italië en andere landen waar deze produkten verboden werden.1 In Nederland verdwenen de preparaten met een combinatie van een oestrogeen en een progestativum in hoge doses min of meer uit de dagelijkse medische praktijk en er is vermoedelijk geen enkele arts in ons land die dat betreurt. Indicaties voor het gebruik van dergelijke middelen zijn er immers nauwelijks.

Hoge-doses-oestrogeenprogestativumcombinaties in india

In ontwikkelingslanden liggen dergelijke zaken anders. Daar blijken de autoriteiten niet altijd in staat om daadwerkelijke controle op de kwaliteit van het geneesmiddelengebruik uit te oefenen en bovendien zijn enkele fabrikanten geneigd minder zorgzaamheid te betrachten bij de aanprijzing en marketing van hun produkten.2-4 Daarbij komt de nadruk van de kritiek op de handelwijze van fabrikanten steeds meer te liggen op de indicaties die zij voor hun middelen geven.

In India worden hoge-doses-oestrogeenprogestativumcombinaties op grote schaal gebruikt. De volgende produkten zijn in India verkrijgbaar: Disecron Forte en Orasecron Forte van het bedrijf Nicholas; E.P. Forte van Unichem; Lut-Estron Forte van het bedrijf Mac; Osterone van Lyka; en Menstrogen, Menstrogen Forte en Orgalutin van het bedrijf INFAR, een dochteronderneming van het Nederlandse Organon. Met name Menstrogen mag zich in een grote populariteit verheugen.

Menstrogentabletten bevatten 0,01 mg ethinylestradiol en 10,0 mg ethisteron. De injicieerbare vorm bevat per ampul van 1 ml 0,02 mg ethinylestradiol en 12,5 mg progesteron. In India wordt Menstrogen nog altijd als zwangerschapstest door de producent geadviseerd. Hoewel zwangerschap als contra-indicatie voor Menstrogen wordt vermeld in de MIMS (Monthly Index of Medical Specialities), komen we in de Doctors‘ desk reference 1986-87, een door de farmaceutische industrieën samengesteld handboek, het volgende tegen: ’Pregnancy test: 1 ml by intramuscular injection daily for 2 consecutive days or 4 tablets daily for 5 days. Failure to induce withdrawal bleeding within 3-5 days confirms a pregnancy diagnosis, provided menstruation has previously been regular.‘5

Teratogene effecten van geslachtshormonen

In de jaren zeventig ontstond terughoudendheid ten aanzien van hormonale zwangerschapstests wegens de mogelijke teratogene werking. Enkele onderzoekers publiceerden artikelen waaruit bleek dat ernstig rekening gehouden moest worden met een schadelijk effect op de vrucht.6-10 Omdat het middel uiteraard vooral door zwangeren geslikt werd, nam geen enkel zichzelf respecterend land met georganiseerde controle op geneesmiddelen onnodige risico's. In België werd aanvankelijk geprobeerd te volstaan met een waarschuwing, maar toen artsen de hoge-doses-oestrogeenprogestativumcombinatie als zwangerschapstest bleven gebruiken, volgde daar uiteindelijk eveneens een verbod.

Ook in India besloten de medische autoriteiten in 1982 tot een dergelijk verbod op basis van 4 argumenten: (1) het betrof niet-noodzakelijke middelen, waarvoor goede alternatieven bestaan; (2) het waren middelen met potentieel schadelijke werking; (3) er bestond een enorm misbruik van die middelen en (4) de middelen waren al in andere landen verboden of het gebruik was er aan strikte regels gebonden.

Misbruik

De fabrikanten INFAR en Nicholas stapten daarop naar de burgerrechter. In hun klacht stelden de woordvoerders van de fabrikanten dat het om een essentieel geneesmiddel bij de behandeling van secundaire amenorroe, pijnlijke menstruatie en inwendige bloedingen ging. Het verbod van de Indiase ‘drug controller’ werd door de burgerrechter opgeschort in afwachting van 4 publieke hoorzittingen, die in 1987 zouden worden gehouden. Op 5 februari, 10 april, 10 juli en 14 juli werden hoorzittingen gehouden respectievelijk in Madras, New Delhi, Calcutta en Bombay, die soms vrij tumultueus verliepen. De algemene verwachting is dat de ‘drug controller’ tot een compromis zal komen en een maximale dosis zal vaststellen voor oestrogeenprogestativumcombinaties in de hoop zo alle partijen tevreden te stellen. Dat is echter niet in het belang van de patiënten, omdat de preparaten met hoge doses oestrogeenprogestativum op grote schaal misbruikt worden en dat misbruik is alleen te bestrijden door de betreffende middelen te laten verdwijnen.

Menstrogeen en dergelijke oestrogeenprogestativumcombinaties zijn voor iedereen die dat wil in de apotheek verkrijgbaar. De Voluntary Health Association of India schat op basis van eigen onderzoek en verkoopcijfers dat jaarlijks 600.000 tot 1.200.000 vrouwen deze preparaten gebruiken als zwangerschapstests of als abortiva. In India bestaat namelijk de mare dat het middel ook doeltreffend tegen ongewenste zwangerschap zou zijn. Greenhalgh beschreef in 1986 dat de populariteit van de hoge-doses-oestrogeenprogestativumcombinaties in India voor een deel te wijten is aan het genoemde misbruik.11 Nichter beschrijft hoe schoolmeisjes in Zuid-India bij het uitblijven van de menstruatie snel hun toevlucht ertoe zoeken en zo een zwangerschap voorkomen.12 Het zou daarom zeer verstandig van de Indiase medische autoriteiten zijn om zulke middelen te verbieden. In een samenleving waarin een groot deel van de bevolking analfabeet is (van de vrouwen was in 1981 slechts 64 ooit voor lager onderwijs ingeschreven), hebben geschreven waarschuwingen (meestal nog in kleine lettertjes en in een onbekende taal) in bijsluiters geen enkel effect.13

Informatiestrijd

Het conflict tussen de medische autoriteiten en de farmaceutische producenten lijkt zich te hebben toegespitst op de ‘onmisbaarheid’ van de betreffende middelen. De producenten deden het in hun acties voorkomen alsof het om een verbod van alle sterkten van oestrogeenprogestativumcombinaties ging en dat zou inderdaad onaanvaardbaar zijn. Aangespoord door de producent schreven vooraanstaande Indiase gynaecologen brieven aan de rechter, waarin zij wezen op de onmisbaarheid van middelen als Menstrogen. In al die brieven wordt beweerd dat de vaste combinatie van hoge doses oestrogenen en progestativa van grote waarde is bij de behandeling van gynaecologische aandoeningen en dat de gynaecologische praktijk zonder deze produkten onmogelijk is. Er worden geen wetenschappelijke argumenten aangevoerd om de beweringen te staven en die ontbreken dan ook in de internationale wetenschappelijke literatuur.

Hoewel Menstrogen een Nederlands produkt is, komt het in ons geneesmiddelenpakket niet voor. In ons land zou ook niemand durven beweren dat het een onmisbaar middel voor de gynaecologische praktijk is. In het overzichtsartikel over ‘menstruatiestoornissen’ dat onlangs in dit tijdschrift gepubliceerd werd, lezen wij helemaal niets over toepassing van een vaste combinatie van oestrogenen en progestativa in hoge doses en in Franks‘ artikel in het British Medical Journal dit jaar over primaire en secundaire amenorroe worden dergelijke middelen evenmin genoemd.1415 Er is geen plaats voor dit type middelen in de moderne gynaecologie en de populariteit ervan in India moet als een anomalie worden beschouwd die te wijten is aan langdurige marketing-activiteiten van fabrikanten in combinatie met lokale factoren. In ontwikkelingslanden bestaan lang niet altijd duidelijke denkbeelden over vroege zwangerschap. ’Over tijd‘ is wel een denkbeeld dat vrouwen kennen en zij weten dat dit op een zwangerschap kan uitlopen. Indien zo'n zwangerschap ongewenst is, zal de vrouw proberen een menstruatie te ’forceren‘. Dat gebeurt op vele manieren en een van de methoden (overigens helemaal niet als dusdanig effectief) is het gebruik van hoge-doses-oestrogeen progestativumcombinaties. Dit is bevorderd door de marketing van deze middelen als ’menstruatie regulerende middelen‘. Daarom is het waanidee dat het om aborteermiddelen gaat begrijpelijk en misbruik voorspelbaar.

De verantwoordelijkheid van de producent

De argumenten van geneesmiddelenproducenten die geconfronteerd worden met vragen van hun critici zijn inmiddels bekend. Zij voelen zich niet verantwoordelijk voor het misbruik en menen dat een verbod niet de methode is om het probleem op te lossen, maar daarmee gaan zij volledig voorbij aan de omstandigheden in het betreffende land. Verder wijst men telkens weer op culturele verschillen (zonder overigens te definiëren wat men daarmee bedoelt), maar het lijkt toch op z'n minst vreemd om te beweren dat voor hetzelfde doel Indiase vrouwen wel Menstrogen nodig hebben, terwijl er voor vrouwen in Nederland, Engeland en de Verenigde Staten bij dezelfde indicaties middelen beschikbaar zijn zonder het risico dat kinderen aangeboren afwijkingen krijgen en in die andere landen alles wordt gedaan om zulke gevolgen te voorkomen.

Bedrijven die door het rondsturen van hun produktinformatie en door beïnvloeding van artsen via artsenbezoekers bijgedragen hebben aan het ontstaan van misvattingen (of opvattingen die in de jaren veertig en vijftig wel werden geaccepteerd, maar ruimschoots achterhaald zijn), hebben de zware verantwoordelijkheid mee te werken aan het ongedaan maken van deze misvattingen. Organon zorgt via haar dochterbedrijf INFAR voor onethetische wijze van geneesmiddelenaanwijzing. Een aankondiging zoals in het eerder geciteerde Doctors‘ desk reference kan op grond van wetenschappelijke criteria nauwelijks verdedigd worden. In Dukes’ ‘Side effects of drugs annual’ werd al in 1978 over een dergelijke handelwijze geschreven: ‘Truly, those who have continued so long to promote and prescribe these superfluous and dangerous products, whether on grounds of ignorance or indifference, have a great deal to answer for.’16

Door de juridische procedures in India wordt de periode verlengd dat Indiase vrouwen deze niet-essentiële, potentieel gevaarlijke middelen gebruiken. Het zou van goede smaak getuigen wanneer men zich bij Organon in Oss inzette om in India net zo zorgvuldig te werk te gaan als in eigen land en het voorbeeld van een bedrijf als Schering te volgen door de hoge-doses-oestrogeen progestativumcombinaties vrijwillig uit de handel te nemen. Elke Nederlandse arts kan een bijdrage van ‘ontwikkelingshulp’ leveren door bij de producent en haar vertegenwoordigers op een dergelijk besluit aan te dringen.

Van de Doctors‘ desk reference 1986-87 werden relevante passages in fotokopie aan de redactie van dit tijdschrift overhandigd.

Literatuur
  1. United Nations. Consolidated list of products whoseconsumption andor sale have been banned, withdrawn, severely restrictedor not approved by governments. New York: United Nations Publication,1984.

  2. Melrose D. Bitter pills. Oxford: Oxfam, 1982.

  3. Wolffers I. Druppels tegen de armoede. Baarn: Fontein,1983.

  4. Wolffers I. Problemen met fenylbutazon en oxyfenbutazon inontwikkelingslanden. Pharm Weekbl 1986; 121: 293-6.

  5. Doctors‘ desk reference 1986-87. Professionalpublication PVT Ltd., Postbox 2, Manaria 625003 (tn), R. Laksmipati. Gransantiseptic, 1986.

  6. Janerich DT, Piper JM, Glebatis DM. Oral contraceptivesand congenital limb-reduction defects. N Engl J Med 1974; 291:697-700.

  7. Nora JJ, Nora AH, Blu J, et al. Exogenous progestogen andestrogen implicated in birth defects. JAMA 1978; 240: 837-43.

  8. Hellstrom B, Lindsten J, Nilsson K. Prenatal sex hormoneexposure and congenital limb-reduction defects. Lancet 1976; ii:373.

  9. Heinonen OP, Slone D, Monson RR, et al. Cardiovascularbirth defects and antenatal exposure to female sex hormones. N Engl J Med1977; 296: 67-70.

  10. Janerich DT, Dugan JM, Standfast SJ, et al. Congenitalheart disease and prenatal exposure to exogenous sex hormones. Br Med J 1977;i: 1058-60.

  11. Greenhalgh T. Drug marketing in the Third World: beneaththe cosmetic reforms. Lancet 1986; i: 1318-20.

  12. Nichter M. The layperson's perception of medicine asperspective into the utilization of multiple therapy systems in the IndianContext. Soc Sci Med 1980; 14B: 225-33.

  13. World Development Report 1984. Published for the WorldBank by Oxford University Press, 1984.

  14. Drogendijk AC. Menstruatiestoornissen.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:48-53.

  15. Franks S. Primary and secondary amenorrhoea. Br Med J1987; 294: 815-9.

  16. Dukes MNG. Side effects of drugs annual. Amsterdam,Excerpta Medica, 1978: 330.

Auteursinformatie

Dr.I.Wolffers, Middellaan 11, 3721 PG Bilthoven.

Gerelateerde artikelen

Reacties

R.
D

Oss, januari 1988,

Wederom tracht Wolffers Organon aan de schandpaal te nagelen, nu naar aanleiding van Menstrogen, een combinatie van een oestrogeen en een progestogeen – de orale vorm – of een combinatie van een oestrogeen en natuurlijk progesteron – de injicieerbare vorm – die in India, door Organon, nog zou worden aangeprezen en verkocht als hormonale zwangerschapstest (1988;29-31).

De beschuldiging is niet terecht en het aangevoerde feit, een tekst in een uitgave van Doctor's Desk Reference 1986-1987, is geen bewijs. Inderdaad wordt in dit op commerciële basis uitgegeven boekwerk Menstrogen aangeprezen als hormonale zwangerschapstest. De Indiase uitgever heeft de tekst opgesteld zonder overleg met het verantwoordelijke bedrijf, zoals dat in een eerdere uitgave eveneens gebeurde. Steeds heeft het bedrijf bij de uitgever geprotesteerd. Uit correspondentie blijkt dat de uitgever van de Doctor's Desk Reference zich heeft gebaseerd op teksten van een Drug Compendium van 1970.

Door de opkomst van de immunologische zwangerschapstests is de toepassing van hormonale zwangerschapstests in onbruik geraakt. Reeds vele jaren, sinds 1975, wordt door Organon deze indicatie niet meer gevoerd. Sterker nog, in Organons produktinformatie staat niet alleen vermeld dat het preparaat (ter behandeling van cyclusstoornissen en amenorroe) niet moet worden toegepast wanneer er een vermoeden op zwangerschap bestaat, maar staat uitdrukkelijk ook dat het produkt niet als zwangerschapstest moet worden gebruikt.

Overigens, de verkoop van de orale vorm van Menstrogen is in maart 1987 om commerciële redenen gestaakt in alle landen, behalve in India. Voordat het artikel van Wolffers voor publikatie werd aanvaard in november 1987, was besloten de verkoop in India per 1 januari 1988 te stoppen. Destijds werd voor India een uitzondering gemaakt omdat de zaak ‘sub judice’ was en Infar de rechtsgang niet wilde doorkruisen voordat de rechter zich had uitgesproken.

De verkoop van de injicieerbare vorm is niet gestaakt. Bij gebruik volgens voorschrift is dit preparaat werkzaam bij de indicaties aangegeven in de produktinformatie. De toedieningsvorm maakt het onwaarschijnlijk dat een vrouw zonder de hulp van een deskundige – of althans iemand die in het geven van injecties is geschoold (en dus ook waarschijnlijk wel de teksten kan lezen) – dit preparaat ten onrechte krijgt toegediend. Zelfs indien om welke reden dan ook, opzettelijk of bij vergissing, toediening tijdens de zwangerschap plaatsvindt, is, op grond van hetgeen over de samenstellende bestanddelen bekend is, er geen gevaar voor moeder of kind te duchten.

DR. P.A. van Keep
I.
Wolffers

Bilthoven, januari 1988,

De reactie van collega Van Keep op mijn artikel illustreert wat ik wil aantonen. Ondanks aanwijsbare pogingen de misvattingen die hij zelf mede in de wereld heeft geholpen te bestrijden, is de producent niet in staat het misbruik (gebruik als zwangerschapstest en abortivum) afdoende tegen te gaan. Nog in 1987 circuleert het sprookje onder artsen dat hoge-doses-oestrogeen/ progestativumcombinaties als zwangerschapstest gebruikt zouden moeten worden. Omdat de voordelen van zo'n middel allerminst opwegen tegen de mogelijke nadelen, is er in India geen plaats voor een dergelijk middel en de plaatselijke overheid kan alleen maar overgaan tot verbod. Daarom neem ik het een van huis uit Nederlands bedrijf kwalijk dit verbod in India via de rechter aan te vechten; daardoor kan het misbruik nog altijd doorgaan.

Een schijnbare oplossing lijkt het om de orale vorm van Menstrogen uit de handel te nemen, waarna alleen de injicieerbare vorm nog door Organons dochterbedrijf Infar op de Indiase markt gebracht wordt. Wie echter de omstandigheden van geneesmiddelengebruik in India kent – zoals voor een producent moet gelden –, weet dat juist de injectievorm zeer populair is (dit blijkt ook uit de brief van collega Van Keep, die aangeeft dat er voor het uit de handel nemen van de orale vorm wel, maar voor de injicieerbare vorm blijkbaar geen commerciële redenen zijn). In India geven lang niet alleen ‘geletterden’ injecties en artsen (ook al kunnen ze lezen) worden niet actief op de hoogte gebracht van veranderingen in de indicaties van geneesmiddelen. Wie moet dat verzorgen? Overheid en universiteit hebben het geld niet om campagnes te lanceren die vergelijkbaar zijn met de marketingactiviteiten van producenten, en die laatsten volstaan met een verandering in de tekst van hun produktinformatie, hetgeen uiteraard bij lange na niet het effect heeft van het rondsturen van artsenbezoekers en van seminars en symposia.

De ‘opkomst van de immunologische zwangerschapstests’ (hetgeen voor collega Van Keep reden is om aan te nemen dat de hormonale zwangerschapstests in onbruik raakten) is beperkt gebleven tot de landen waar deze tests betaalbaar zijn. In India kan alleen de rijkere bovenlaag zich zulke tests veroorloven en het gevolg is dat (ik citeer nu Trisha Greenhalgh uit haar artikel in The Lancet) ‘they continued to be prescribed as the cheapest and most widely available pregnancy test in the country (I never saw it prescribed for anything else).’1 Deze gegevens moeten toch bekend zijn bij een bedrijf dat in India dergelijke produkten op de markt brengt. De andere vorm van misbruik is ook al menigmaal gemeld. Mark Nichter schrijft: ‘A flourishing trade exists in towns with women purchasing four tablets when they think they are pregnant and want to abort. College girls take these tablets as a morning after pill.’2 In Ghana blijkt Menstrogen (tabletten en injecties) tot de belangrijkste aborteermiddelen te horen.3

Er waren dus zwaarwegende argumenten voor de Indiase overheid om in 1983 middelen zoals Menstrogen te verbieden. Het is jammer dat nu juist een Nederlands bedrijf het nodig vond dat aan te vechten en zo bij te dragen aan vijf extra jaren misbruik. Het is de verantwoordelijkheid van de producent om onjuistheden die hij in de wereld heeft helpen brengen actief te bestrijden. De directie van het bedrijf Schering (dat het met Menstrogen vergelijkbare middel Cumorit op de markt bracht en uit de handel nam) zegt daarover het volgende: ‘Weiter müssen wir bestrebt sein, einen falschen Gebrauch oder einen Miszbrauch unserer Präparate durch Ärzte und Patienten auszuschlieszen. Diese Verantwortung kann uns keine Zulassungsbehörde abnehmen, aber auch kein wohlmeinender kritischer Berater.’4

Als de door Organon genomen maatregelen niet helpen, rest nog het uit de handel nemen van zowel orale als injicieerbare vorm van het middel en het lijkt dat Organon al halverwege is. Hopelijk zijn er binnenkort ook commerciële redenen om de injicieerbare vorm van Menstrogen uit de handel te nemen en misschien kan de producent ook overwegen de middelen bij artsen en apothekers terug te halen, zodat men niet nog jaren na dato het middel in de apotheken vindt omdat de oude voorraden nog niet uitverkocht zijn.

Tot slot nog dit: Indien collega Van Keep zijn laatste zin werkelijk meent en waar denkt te kunnen maken, zou hij Menstrogen hier in Nederland eens ter registratie moeten aanbieden. In tegenstelling tot in India is bij ons de kans op misbruik immers gering. Ik vermoed dat er dan veel meer collegae zijn die het bedrijf aan de schandpaal willen nagelen.

I. Wolffers
Literatuur
  1. Greenhalgh T. Beneath cosmetic reforms. Lancet 1986; i: 1318.

  2. Nichter M. The layperson's perception of medicine as perspective into the utilization of multiple therapy system in the Indian context. Soc Sci Med 1980; 14B: 225-33.

  3. Bleek W, et al. Illegal abortion in southern Ghana: methods, motives and consequences. Human Organisation 1986; 45: 343.

  4. Schering Aktiengesellschaft. Dritte Wahl für die Dritte Welt, Stellungnahme der Schering AG zu einer Broschure der BUKO Pharma-Kampagne, 1987.