De plaats van C-peptidebepaling in de diagnostiek van diabetes mellitus

Klinische praktijk
M. van der Feltz
J.B.L. Hoekstra
D.W. Erkelens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:179-83
Download PDF

artikel

Inleiding

Pro-insuline, de voorloper van insuline, wordt geproduceerd in de ?-cellen van de eilandjes van Langerhans in het pancreas. Dit polypeptide is opgebouwd uit een A- en een B-keten, met daartussen het ‘connecting peptide’ (C-peptide). In de secretiegranula afkomstig van het Golgi-apparaat wordt pro-insuline gesplitst in insuline (de A- en de B-keten verbonden door middel van twee zwavelbruggen) en C-peptide. Insuline en C-peptide worden door de ?-cellen in equimolaire hoeveelheden samen met circa 5 intact pro-insuline uitgescheiden. De hormonen belanden in de portale circulatie, bereiken de lever en komen deels in de perifere circulatie.1 In de lever wordt 50-70 van het insuline geëxtraheerd, in tegenstelling tot C-peptide dat vrijwel voor 100 passeert.2 Dit verklaart waarom, ondanks equimolaire uitscheiding, het C-peptidegehalte in het perifere bloed relatief hoger is dan dat van insuline. De gerapporteerde halfwaardetijd van C-peptide varieert van 11,1 tot 33,5 min en die van insuline van 4,3 tot 9,8 min.23

Van C-peptide is bij de mens geen fysiologische hormoonwerking aangetoond. De voornaamste functie lijkt het verzekeren van de juiste stereo-chemische configuratie van insuline te zijn. Onlangs is bij in vitro-onderzoek gevonden dat C-peptide een bijdrage levert aan het glucosetransport en de glycogeenopslag in de spiercellen.4

Bij de evaluatie van de endogene insulinereserve heeft de bepaling van C-peptide in het perifere bloed verscheidene potentiële voordelen boven die van insuline. Aangezien C-peptide niet zoals insuline bij eerste passage door de lever voor een groot gedeelte uit het bloed verwijderd wordt, geeft de spiegel ervan in perifeer bloed een betrouwbaarder indruk over de ?-celactiviteit dan het insulinegehalte zelf. Voorts is er bij het gebruik van exogeen insuline grote kans op het ontstaan van antilichamen die de insulinebepaling bemoeilijken. Bovendien is het onmogelijk exogene insuline te onderscheiden van endogene.5 Met de C-peptidebepaling kan dit wel en ze wordt niet beïnvloed door antilichaamvorming.

Methoden en betekenis van c-peptidebepaling

Het C-peptidegehalte wordt bepaald door middel van een radio-immuno-assay. Deze methode is uitgebreid bestudeerd en geëvalueerd. Verschillende kits zijn beschikbaar met verschillende standaarden, ‘tracers’ en antisera.6-9

Er zijn verschillende manieren om de insulinesecretie aan de hand van C-peptide te evalueren. De basale C-peptidebepaling in het plasma is uitgegroeid tot een routinetest om een indruk te krijgen van de ?-celfunctie, maar de plasma-C-peptidebepaling na stimulatie met een secretagoog geeft waarschijnlijk een nauwkeuriger weergave van de ?-celreserve. Het C-peptidegehalte wordt 6 min na intraveneuze toediening van een secretagoog bepaald.10-12 Verscheidene ?-cel-stimulerende middelen zijn bekend: glucose, glucagon, glibenclamide, arginine en tolbutamide. Uit experimenten blijkt de glucagontest (1 mg i.v.) het eenvoudigst en het betrouwbaarst te zijn. De resultaten komen overeen met die van gestandaardiseerde maaltijden en met de orale glucosetolerantietest, hoewel bij deze tests de maximale C-peptidewaarden vanzelfsprekend later gezien worden.21314 Een variatie op de standaard-glucagontest is de bepaling van de C-peptiderespons die gedurende 15 min (oppervlakte onder de curve) na toediening van glucagon optreedt.15 De detectiegrens voor C-peptide in het plasma varieert van 0,02 nmoll tot 0,6 nmoll, afhankelijk van de gebruikte test.61617

De uitscheiding in de urine van een hormoon of een metaboliet kan worden gebruikt om de secretie in het lichaam te schatten. De hoeveelheden C-peptide in de urine zijn niet groot,518 daar de tubulaire terugresorptie aanzienlijk is (gemiddeld 95), maar uiteindelijk wordt alle C-peptide toch via de urine uitgescheiden. De bepaling kan of in 24-uursurine of in een enkele portie plaatsvinden. Het C-peptidegehalte in de portie moet betrokken worden op het creatininegehalte.19 De detectiegrens voor C-peptide in de urine is 0,6 nmoll of 0,06 nmolmmol creatinine.

Onderzoek heeft uitgewezen dat de urineuitscheiding van C-peptide in 24 uur goed correleert met het basale en het gestimuleerde C-peptidegehalte in het plasma,1020 mits er geen renale afwijkingen zijn. Een voordeel van de C-peptidebepaling in de urine is dat er geen storende kruisreactie is met pro-insuline. Tevens kan bij een minimale ?-celfunctie en een basaal C-peptidegehalte in het plasma onder de detectiegrens, nog wel C-peptide gemeten worden in de 24-uursurine.18

C-peptidegehalte als maat voor ?-celactiviteit

De equimolaire cosecretie van C-peptide en insuline, het gegeven dat C-peptide vrijwel niet door de lever wordt geëxtraheerd en het gegeven dat de metabole klaring van C-peptide onafhankelijk is van de plasmaconcentratie, staan vast. Het is echter niet bekend of de extractie in de lever en de metabole klaring van C-peptide kunnen veranderen onder fysiologische omstandigheden, zoals na voedselinname en tijdens inspanning.5 Bij de mens zijn er alleen experimenten gedaan tijdens vasten.35 Polonsky en Rubenstein deden onderzoek bij honden; er traden geen veranderingen van extractie en metabole klaringssnelheid van C-peptide op na glucosetoediening. Of dit ook geldt voor de mens is niet bekend.5

Om een goede afspiegeling te geven van de insulinesecretie, zou het C-peptidegehalte in het perifere bloed evenredig moeten stijgen en dalen met de insulinesecretie. Onder basale condities is dit het geval. Bij wisselende omstandigheden is er echter een verschil tussen het C-peptidegehalte en de ?-celactiviteit. Als de insulinesecretie toeneemt, is het mogelijk dat C-peptide zich verdeelt over verschillende compartimenten en zodoende tot een verkeerde schatting van de insulinesecretie leidt. Ditzelfde geldt voor een vermindering van de ?-celactiviteit.52122 Belangrijk hierbij zijn de gegevens over de halfwaardetijd van C-peptide. Bij personen zonder diabetes mellitus wordt een maximale halfwaardetijd gezien van 33,5 min, terwijl deze bij diabetici tot 42,5 min kan oplopen.3 Het feit dat de distributie van C-peptide het beste wordt weergegeven door middel van een 2-compartimentenmode,2123 duidt erop dat een lineaire vergelijking met de insulinesecretie niet zonder meer mag worden gemaakt.5

Bepaling van het C-peptidegehalte in het plasma bij een nuchter persoon is weliswaar eenvoudig, maar de fysiologische reactie van de ?-cel kan er niet mee beoordeeld worden. Sommige onderzoekers vinden een overlap van de basale C-peptidegehalten van diabetici en gezonden, die verdwijnt na stimulatie.224 Anderen vinden dit verschil niet en achten beide methoden gelijkwaardig.1025 Bij de bepaling van het C-peptidegehalte na glucagonstimulatie moet rekening worden gehouden met de bloedsuikerwaarde. Bij bloedsuikerwaarden lager dan 3,5 mmoll wordt de stimulerende werking van glucagon op de ?-cel vrijwel volledig onderdrukt.2627 Ook bij de basale meting is het bloedsuikergehalte van belang, daar het nuchtere C-peptidegehalte varieert afhankelijk van de nuchtere bloedsuikerwaarden.12 Orale bloedsuikerverlagende middelen of exogene toediening van insuline beïnvloeden de C-peptidebepaling niet,2829 zodat toediening ervan niet gestopt hoeft te worden.

De C-peptidebepaling in de urine is, omdat ze niet invasief is, vooral geschikt voor kinderen. Het verzamelen van urine is echter tijdrovend en er kunnen snel onnauwkeurigheden insluipen. Deze kunnen gecorrigeerd worden door gelijktijdige creatinine-bepaling.

Prognostische betekenis van de c-peptidemeting

Wat is de toegevoegde waarde van de C-peptidemeting, al dan niet na stimulatie met glucagon? Van academisch belang is het te weten hoe goed de ?-celfunctie is bij allerhande onderzoekprotocollen. Voor de praktijk is het echter belangrijk te weten of insulinebehandeling nodig is en kan de C-peptidemeting van nut zijn bij de indeling van de diabetes mellitus in type I of type II. Het blijkt uit ervaring dat voor beide doelen bepaling van het bloedsuikergehalte alléén onvoldoende informatie geeft. Dit is voor verschillende onderzoekers reden geweest de sensitiviteit en de specificiteit na te gaan van bepaling van het C-peptidegehalte, al dan niet na stimulatie, als een maat voor insuline-afhankelijkheid (tabel 1). Het blijkt dat bij bepaalde afsnijwaarden een sensitiviteit en een specificiteit van boven de 90 bereikt kunnen worden.

Als men uitgaat van een continue grootheid dan variëren sensitiviteit en specificiteit afhankelijk van de keuze van het afsnijpunt. Om een duidelijker beeld te krijgen zijn door Erkelens de gestimuleerde C-peptidewaarden in klassen onderverdeeld en is prospectief onderzocht hoe de behandelingsmodaliteit uitviel anderhalf jaar na het verrichten van de test (tabel 2).30 Het blijkt dat bij toenemende C-peptidewaarde meer patiënten met dieet en minder met insuline behandeld worden. Bij waarden onder de 0,3 nmoll is insulinebehandeling altijd aanwezig. Bij waarden boven de 1,00 nmoll wordt bij 29 van de patiënten een dieet voorgeschreven, bij 39 tabletten en bij 27 behandeling met insuline. Tussenliggende waarden geven navenante variatie. Voor de medicus practicus is het van belang een zodanig afsnijpunt te kiezen (bijvoorbeeld

Ten slotte kan men de voorspellende waarden van de C-peptidetest vergelijken met die van de klassieke criteria voor de diagnose ‘diabetes mellitus type II’. De voorspellende waarde van een positieve uitslag geeft het percentage van de gevallen aan waarbij insulinetherapie nodig is volgens de hiervoor geldende criteria. De voorspellende waarde van een negatieve uitslag geeft het percentage waarin insulinebehandeling volgens genoemde criteria niet nodig is (tabel 3). Uit de resultaten blijkt dat de C-peptidetest verre superieur is aan de klassieke criteria zoals leeftijd van ontstaan (voor of na het 40e levensjaar) en ‘body mass index’ (groter of kleiner dan 27). Ketoacidose komt in het algemeen weinig voor. Wanneer iemand een ketoacidose heeft doorgemaakt, heeft hij vrijwel zeker insuline nodig (77), maar deze metabole stoornis is geen goede screeningstest om de insulinebehoefte te bepalen (sensitiviteit 14).

Praktische toepassing van de c-peptidebepaling

De C-peptidebepaling wordt het meest gebruikt voor de vaststelling van de ?-celfunctie bij diabetes mellitus type I of type II. De criteria van de World Health Organisation (WHO) of van de National Institutes of Health (NIH) zijn hiervoor onvoldoende geschikt.3334

Bij diabetes mellitus type I zal men, vooral als het gaat om wetenschappelijke onderzoeken of om keuringen, een lage of niet aantoonbare C-peptidespiegel graag als maatstaf nemen om tot complete insulinedeficiëntie te besluiten.

Bij diabetes mellitus type II kan de test gebruikt worden om de insulinebehoeftigheid te bepalen. Immers, patiënten met deze vorm zijn om in leven te blijven niet afhankelijk van insuline, maar insuline is dikwijls nodig om euglykemie te handhaven. Wanneer de gestimuleerde C-peptidewaarde onder de 0,3 nmoll blijft, is insulinetoediening vrijwel zeker geïndiceerd. Bij waarden tussen 0,3 en 1,0 nmoll kan men aanvankelijk proberen met orale bloedsuikerverlagende middelen blijvend normale bloedglucosewaarden te bereiken. Lukt dit niet, dan is toediening van insuline noodzakelijk: Uitsluitend een dieet is een goede eerste keuze wanneer de gestimuleerde C-peptidewaarde boven de 1,0 nmoll ligt. In de figuur worden de beschreven handelwijzen in een stroomdiagram weergegeven. Van zogenaamde slechte bloedsuikerregeling wordt gesproken vanaf de gemiddelde waarde van de bloedglucosegehalten van een dagcurve van 10 mmoll. Uiteraard zijn ook andere criteria voor slechte regeling te stellen, zoals een te hoog HbA1-gehalte of een nuchter bloedsuikergehalte van boven de 7 mmoll.

Behalve de genoemde toepassingen kan de C-peptidebepaling van nut zijn in uiteenlopende klinische omstandigheden. Wanneer hypoglykemie bestaat, is bij overmatige endogene insulineproduktie het C-peptidegehalte te hoog, maar bij exogene toediening van insuline is bij een hoog insulinegehalte het C-peptidegehalte juist laag. Het bewaren van bloedmonsters voor latere C-peptidebepaling bij vermeende heimelijke insulinetoediening als poging tot moord kan voor forensische geneeskunde van groot belang zijn.

Na pancreatitis of partiële pancreatectomie kan de C-peptidebepaling worden gebruikt ter vaststelling van de restfunctie van de ?-cellen. Bij patiënten die pancreastransplantatie hebben ondergaan, kan de functie van het transplantaat geëvalueerd worden met de C-peptidebepaling.

Literatuur
  1. Bonser AM, Garcia-Webb P. C-peptide measurement and itsclinical usefulness: a review. Ann Clin Biochem 1981; 18: 200-6.

  2. Hoekstra JBL, Rijn HJM van, Erkelens DW, Thijssen JHH.C-peptide. Diabetes Care 1982; 5: 438-46.

  3. Faber OK, Hagen C, Binder C. Kinetics of human connectingpeptide in normal and diabetic subjects. J Clin Invest 1978; 62:197-203.

  4. Zierath JR, Galuska D, Johansson JB, et al. C-peptidestimulates glucose transport and glycogen storage in human skeletal muscle.Diabetologia 1991; 34 (suppl 2): A11.

  5. Polonsky KS, Rubenstein AH. C-peptide as a measure of thesecretion and hepatic extraction of insuline. Pitfalls and limitations.Diabetes 1984; 33: 486-94.

  6. Rijn HJM van, Hoekstra JBL, Thijssen JHH. Evaluation ofthree commercially available C-peptide kits. Ann Clin Biochem 1982; 19:368-73.

  7. Koskinen P. Nontransferability of C-peptide measurementswith various commercial radioimmunoassay reagents. Clin Chem 1988; 34:1575-8.

  8. Bristow AF, Das RE. WHO international reference reagentsfor human proinsulin and human insulin C-peptide. J Biol Stand 1988; 16:179-86.

  9. Manley SE, Sutton PJ, Christopher P, et al. Evaluation ofa new wide range C-peptide assay and effect of sample storage. Diabetologia1991; 34 (suppl 2): A126.

  10. Gjessing HJ, Matzen LE, Froland A, Faber OK. Correlationsbetween fasting plasma C-peptide, glucagon stimulated plasma C-peptide, andurinary C-peptide in insulin treated diabetics. Diabetes Care 1987; 10:487-90.

  11. Faber OK, Regeur L, Lauritzen T, Binder C. TheglucagonC-peptide test in the evaluation of beta-cell function. ExcerptaMedica, Internation congress series 468, 1979: 205-10.

  12. Faber OK, Binder C. C-peptide response to glucagon.Diabetes 1977; 26: 605-10.

  13. Snorgaard 0, Hasselstroom K, Lumholtz IB, ThorsteinssonB, Siersbaek-Nielsen K. InsulinC-peptide response to intravenousglucagon. A dose-response study in normal and non-insulin dependent diabeticsubjects. Acta Endocrinol (Copenh) 1988; 117: 109-15.

  14. Binder C, Faber O. C-peptide and pro-insulin. TheDiabetes Annual1 1985: 406-17.

  15. Wolffenbüttel BHR, Weber RFA, Koetsveld PM van,Weeks L, Verschoor L. A randomized crossover study of sulphonylurea andinsulin treatment in patients with type 2 diabetes poorly controlled ondietary therapy. Diabetic Med 1989; 6: 520-5.

  16. Sjöberg S, Gunnarsson R, Ostman J. ResidualC-peptide production in type I diabetes mellitus. Acta Med Scand 1983; 214:231-7.

  17. Hendriksen C, Faber OK, Drejer J, Binder C. Prevalence ofresidual B-cell function in insulin-treated diabetics evaluated by the plasmaC-peptide response to intravenous glucagon. Diabetologia 1977; 13:615-9.

  18. Tillil H, Shapino T, Given BD, et al. Reevaluation ofurine C-peptide as measure of insulin secretion. Diabetes 1988; 37:1195-1201.

  19. Koskinen P, Viikani J, Irjala K, Kaihola HL,Seppälä P. Plasma and urinary C-peptide in the classification ofadult diabetes. Scand J Clin Lab Invest 1986; 46: 655-63.

  20. Aurbach-Klipper J, Sharph-Dor R, Heding LG, Karp M, LaronZ. Residual B-cell function in diabetic children as determined by urinaryC-peptide. Diabetologia 1983; 24: 88-90.

  21. Polonsky K, Frank B, Pugh W, et al. The limitations toand valid use of C-peptide as a marker of the secretion of insulin. Diabetes1986; 35: 379-86.

  22. Shapiro ET, Tillil H, Rubenstein AH, Polonsky KS.Peripheral insulin parallels changes in insulin secretion more closely thanC-peptide after bolus intravenous glucose administration. J Clin EndocrinolMetab 1988; 67: 1094-9.

  23. Polonsky KS, Licinio-Paixao J, Given BD, et al. Use ofbiosynthetic human C-peptide in the measurement of insulin secretion rates innormal volunteers and type I diabetic patients. J Clin Invest 1986; 77:98-105.

  24. Madsbad S, Krarup T, McNair P, et al. Practical clinicalvalue of the C-peptide response to glucagon stimulation in the choice oftreatment in diabetes mellitus. Acta Med Scand 1981; 210: 153-6.

  25. Gjessing HJ, Damsgaard EM, Matzen LE, Froland M, FaberOK. Reproducibility of B-cell function estimates in non-insulin-dependentdiabetes mellitus. Diabetes Care 1987; 10: 33-8.

  26. Rönnemaa T. Practical aspects in performing theglucagon test in the measurement of C-peptide secretion in diabetic patients.Scand J Clin Lab Invest 1986; 46: 345-9.

  27. Rendell M. C-peptide levels as a criterion in treatmentof maturity onset diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:1198-206.

  28. Koskinen PJ, Viikani JSA, Irjala KMA. Glucagon-stimulatedand postprandial plasma C-peptide values as measures of insulin secretorycapacity. Diabetes Care 1988; II: 318-22.

  29. Clarson C, Daneman D, Drash AL, Becker DJ, Ehrlich RM.Residual beta-cell function in children with IDDM: reproducibility of testingand factors influencing insulin secretory reserve. Diabetes Care 1987; 10:33-8.

  30. Erkelens DW. Choix de modalitéthérapeutique pour un diabète de type II. Flammarion Medecine– Sciences – Journées de Diabétologie 1988:63-71.

  31. Koskinen P, Viikani J, Irjala K, Kaihola HL,Seppälä P. C-peptide determination in the choice of treatment indiabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest 1985; 45: 589-97.

  32. Hother-Nielsen O, Faber O, Sorensen NS, Beck-Nielsen H.Classification of newly diagnosed diabetic patients as insulin-requiring ornon-insulin-requiring based on clinical and biochemical variables. DiabetesCare 1988; II: 531-7.

  33. World Health Organization. Diabetes mellitus. WHO TechRep Ser 727. Geneva: WHO, 1985.

  34. National Diabetes Data Group 1979. Classification anddiagnoses of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance.Diabetes 1979; 28: 1039-59.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

M.van der Feltz; prof.dr.D.W.Erkelens, internist.

Diakonessenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Utrecht.

Dr.J.B.L.Hoekstra, internist.

Contact prof.dr.D.W.Erkelens

Gerelateerde artikelen

Reacties