De interactie tussen antistollingstherapie met vitamine K-antagonisten en behandeling met antibiotica: een praktische aanbeveling

In Nederland gebruiken ongeveer 325.000 patiënten vitamine K-antagonisten (VKA), vooral acenocoumarol en fenprocoumon (www.fnt.nl).1 2 Bloedingen vormen de belangrijkste complicatie die bij gebruik hiervan kan optreden. Zoals de hieronder beschreven casus illustreert, kunnen antibiotica door interactie met VKA dit bloedingsrisico vergroten.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 50-jarige vrouw, presenteerde zich met vaginaal bloedverlies op basis van een cervixbloeding. In verband met een aortakunstklep gebruikte zij acenocoumarol. Wegens een afwijkend cervixuitstrijkje had patiënte 6 dagen vóór de bloeding een ‘loop excision of the transformation zone’ (LETZ) ondergaan; hierbij wordt met behulp van een diathermische lus een afwijkend gebied van de cervix verwijderd. De huisarts had patiënte 4 dagen vóór het bloedverlies trimethoprim 300 mg 1 dd gedurende 3 dagen voorgeschreven in verband met een urineweginfectie. Bij presentatie was de protrombinetijd-‘international normalized ratio’ (PTT-INR) 5,2 (streefwaarde: 3,0-4,0). De dosering acenocoumarol werd tijdelijk verminderd. De bloeding stopte zonder dat er chirurgische interventie nodig was. De hemoglobineconcentratie bleek ten gevolge van de bloeding 2 mmol/l te zijn gedaald. Er werd contact opgenomen met de huisarts. Deze had gemeend dat een antibioticumkuur van slechts enkele dagen geen invloed kon hebben op de antistollingsactiviteit.

risico op bloedingen bij gebruik van vitamine k-antagonisten

Het risico op bloedingen is sterk afhankelijk van het antistollingsniveau (figuur 1). Hoe hoger de waarde van de PTT-INR boven het therapeutische bereik ligt, hoe groter de kans op een bloeding.3 Bij een goed georganiseerde Nederlandse trombosedienst blijkt de jaarlijkse cumulatieve incidentie van een PTT-INR ? 6,0 onder patiënten die al langer VKA gebruiken 25 te bedragen en onder nieuwe gebruikers 39.4 Acute ziekten met koorts of diarree, alsmede chronische aandoeningen zoals hartfalen en een gestoorde leverfunctie, zijn risicofactoren voor een PTT-INR van ? 6,0.4 Behalve een hoog antistollingsniveau is een gevorderde leeftijd een belangrijke risicofactor voor het optreden van bloedingen. In een Nederlandse studie werd onder patiënten een toename in bloedingscomplicaties van 32 waargenomen bij iedere 10 jaar leeftijdstoename ten opzichte van personen jonger dan 40 jaar. Voor ernstige bloedingen, meestal gedefinieerd als bloedingen die tot sterfte, ziekenhuisopname of tranfusiebehoefte leiden, was dat percentage zelfs 46.5 6

VKA remmen het enzym vitamine K-epoxidereductase (VKOR), waardoor vitamine K-2,3-epoxide verminderd gereduceerd wordt tot vitamine K (figuur 2). Hierdoor is de biologische beschikbaarheid van vitamine K verminderd, met als gevolg een afgenomen activiteit van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren. Deze stollingsfactoren zijn voor hun werking namelijk afhankelijk van de carboxylering van gamma-glutaminezuur tot gamma-carboxyglutaminezuur, waarbij vitamine K als cofactor fungeert.

effecten van antibiotica

Vele medicamententen, waaronder antibiotica, anti-epileptica, thyreostatica, azolen, antiretrovirale middelen, amiodaron en sommige statinen, kunnen relevante interacties met VKA vertonen (www.fnt.nl).1 Wij beperken ons in dit artikel tot antibiotica. Een verminderde werking van VKA is vooral opgemerkt na gebruik van rifampicine. Aan deze interactie is recent in dit tijdschrift nog aandacht besteed.7 Verreweg de meeste antibiotica versterken echter de antistollingsactiviteit van VKA. Hiervoor zijn verschillende mechanismen verantwoordelijk. Ten eerste veroorzaken antibiotica een afname van vitamine K-producerende micro-organismen in het colon.8 9 Ten tweede kunnen antibiotica het carboxylase dan wel het VKOR remmen, waardoor de biologische beschikbaarheid van vitamine K afneemt.9 Het relatieve belang van deze mechanismen bij de interactie tussen antibiotica en VKA is overigens niet bekend. Het belangrijkste interactiemechanisme is waarschijnlijk dat antibiotica de metabole klaring van VKA kunnen remmen door inhibitie van cytochroom P450.8 10 Het is bekend dat genetische variaties, de zogenaamde enkelvoudige (‘single’) nucleotidepolymorfismen (SNP’s) in het P450-2C9- en het VKOR-gen, verschillen in gevoeligheid van sommige patiënten voor VKA verklaren. Op basis van deze genetische variabiliteit zijn zelfs al doseerprogramma’s beschikbaar (www.warfarindosing.org).11 Polymorfismen in het P450-2C9-gen bleken recent ook bij te dragen aan de variatie in gevoeligheid voor VKA bij patiënten die met antibiotica werden behandeld.12 Bij ziekten die gepaard gaan met koorts draagt toegenomen afbraak van stollingsfactoren tenslotte bij aan de versterkte antistollingsactiviteit van VKA.8

Welke antibiotica beïnvloeden het effect van VKA?

In tabel 1 staan de antibiotica vermeld waarvan is aangetoond dat ze de antistollingsactiviteit van VKA versterken.8 13 De combinatie trimethoprim-sulfamethoxazol (co-trimoxazol) is berucht omdat dit middel behoort tot de medicamenten die het effect van VKA het meest potentiëren,14 maar ook het effect van andere in de tabel genoemde antibiotica kan aanzienlijk zijn.8 13 De verhouding tussen de directe interactie met VKA en de toegenomen afbraak van stollingsfactoren ten gevolge van ziekte met koorts verschilt sterk per middel. Bovendien is de interactie met VKA niet bij alle antibiotica goed bestudeerd. Daarom dient men in beginsel bij alle antibiotica bedacht te zijn op versterking van de antistollingsactiviteit, zeker wanneer deze middelen worden gegeven aan patiënten met een ziekte waarbij koorts optreedt (www.fnt.nl).1

De mate waarin een verlenging van de PTT-INR kan optreden, wisselt sterk per middel en is per individu niet goed voorspelbaar; daarbij verklaren P450-2C9-polymorfismen waarschijnlijk een deel van de variatie.

Duur van antibioticagebruik

De relatie tussen de duur van antibioticagebruik en het risico op verlenging van de PTT-INR is nauwelijks bestudeerd. In een retrospectief onderzoek bij kinderen onder de 21 jaar werd een maximale PTT-INR-toename na 3-7 dagen antibioticagebruik gevonden.15 Een Rotterdamse cohortstudie bij volwassenen liet zien dat gebruik van co-trimoxazol, trimethoprim, amoxicilline, claritromycine of norfloxacine al na 1-3 dagen tot een PTT-INR ? 6 kon leiden.16 Dit onderzoek en in de literatuur vermelde casusbeschrijvingen ondersteunen het idee dat antibiotica al zeer snel een toename van de PTT-INR kunnen veroorzaken.17 18

de huidige praktijk

Wat betekent dit nu voor de praktijk? Allereerst is het van belang het risico van interactie bij antibioticagebruik te onderkennen. Als er een antibioticum moet worden voorgeschreven, dan dient zo mogelijk voor een middel te worden gekozen waarbij relatief weinig interactie optreedt.

In de Nederlandse ‘Standaard afhandeling cumarine-interacties’ wordt primair aan de apotheek geadviseerd om bij elk recept van een medicament met sterke interactie de voorschrijver te vragen zo mogelijk een alternatief medicament voor te schrijven. Als dat niet mogelijk is, wordt aangeraden om patiënten te zeggen dat zij contact moeten opnemen met de trombosedienst wanneer zij beginnen met de antibiotica (www.fnt.nl).1

Omdat er niet genoeg onderzoeks- en literatuurgegevens zijn, geeft de standaard geen concreet advies omtrent de voorzorgsmaatregelen die men moet nemen. Het beleid dat de Nederlandse trombosediensten in deze gevallen voeren, lijkt niet eenduidig. Uit een follow-uponderzoek naar de interactie tussen VKA en co-trimoxazol, uitgevoerd bij 4 Nederlandse trombosediensten, bleek dat deze diensten een verschillend beleid toepasten ten aanzien van deze interactie.14 De beschikbare richtlijnen noemen ook geen specifieke maatregelen die men bij gebruik van andere antibiotica moet nemen. Bij telefonische navraag meldde een lokale Nederlandse trombosedienst dat bij een eenmalige antibioticumgift geen actie wordt ondernomen. Bij langer gebruik wordt de dosis verlaagd, maar niet volgens een vastgelegd schema.

Een in 1998 opgestelde richtlijn van het British Committee for Standards in Haematology adviseert om bij kortdurend gebruik (? 5 dagen) van comedicatie die kan interfereren met VKA, de dosis te verlagen of één dosis weg te laten.19 Ook in deze richtlijn wordt de mate van dosisverlaging niet gespecificeerd en evenmin wordt vermeld wélke dosis zou moeten worden weggelaten. Bij langdurig gebruik (> 5 dagen) van interfererende medicijnen adviseert de Britse richtlijn de PTT-INR na 1 week te controleren en de VKA-dosering op basis van de uitslag aan te passen. Nadat gestopt is met de comedicatie kan de normale dosering hervat worden.19 Andere richtlijnen konden wij in de literatuur niet vinden.

Er is grote behoefte aan een eenduidige richtlijn voor de handelwijze bij gebruik van medicijnen die met VKA interfereren, zoals antibiotica. De richtlijn dient te gaan over de duur van antibioticagebruik waarbij men maatregelen moet nemen, over het te voeren beleid bij de VKA-dosering en over het interval tot een eventuele extra controle van de PTT-INR.

praktische aanbevelingen

In afwachting van goed wetenschappelijk onderzoek naar de beste strategie zijn wij van mening dat een concreet richtsnoer belangrijk is, teneinde clinici die met het hier besproken probleem geconfronteerd worden enig houvast te bieden. Noodzakelijkerwijs zijn de aanbevelingen dus niet evidence-based; nader onderzoek blijft vereist.

Allereerst is het van belang zo mogelijk een antibioticum voor te schrijven waarbij weinig interactie optreedt. Verder lijkt het niet nodig – hoewel hiernaar niet formeel onderzoek is gedaan – om maatregelen te nemen wanneer antibiotica gedurende 1 dag worden gebruikt (behalve als het gaat om co-trimoxazol). Aangezien er, zoals eerder gezegd, duidelijke aanwijzingen zijn dat veranderingen in de PTT-INR al kort na het begin van het antibioticagebruik op kunnen treden, lijkt het gerechtvaardigd om bij een meerdaagse antibiotische behandeling de PTT-INR eerder te controleren dan pas na 1 week. Vanwege het gedocumenteerde zeer sterke effect van co-trimoxazol wordt aangeraden dit middel zo mogelijk te vermijden. Indien toch meerdere dagen co-trimoxazol moet worden gebruikt, is het niet duidelijk of preventieve dosisreductie van VKA moet plaatsvinden. Hoewel preventieve dosisreductie minder vaak resulteert in supratherapeutische antistolling, is een significant langere periode van subtherapeutische antistolling waargenomen.14 Mogelijk speelt hierbij een rol dat de voorgaande onderhoudsdosering niet tijdig werd hervat. Dit rechtvaardigt onzes inziens dosisaanpassing op basis van stringente controle.

Op grond van bovengenoemde overwegingen en de beschikbare literatuur zijn wij tot de praktische aanbevelingen gekomen die zijn opgesomd in tabel 2. Deze aanbevelingen zijn tamelijk stringent, maar ze representeren een praktisch beleid dat naar onze mening in ieder geval veilig is. Het advies geldt in beginsel bij alle antibiotica, maar op grond van deskundige keuzen voor specifieke antibiotica met weinig interactie kan men, zeker bij afwezigheid van koorts, een enigszins liberaler beleid voeren dan in de tabel wordt voorgesteld. Tevens kunnen eerdere ervaringen met specifieke antibiotica bij bepaalde patiënten aanleiding zijn tot een aangepast beleid. Voor de algemeen practicus die weinig ervaring heeft met dit onderwerp, zijn de in tabel 2 verwoorde aanbevelingen echter zowel veilig als goed bruikbaar in de dagelijkse praktijk.

Financiële ondersteuning: prof.dr.M.H.H.Kramer ontvangt een vergoeding van Boehringer Ingelheim voor advieswerkzaamheden. Prof.dr.Y.M.Smulders ontvangt, via een multidisciplinaire onderzoeksstichting, ondersteuning van diverse farmaceutische bedrijven voor het verrichten van wetenschappelijk onderzoek naar arterieel vaatlijden.