De intellectuele ontwikkeling van patiënten met fenylketonurie; 15 jaar landelijke screening in Nederland

Onderzoek
J. Huisman
L.W.A. van der Schot
M.M.Th. Hendrikx
A.F. Kalverboer
F.M.E. Slijper
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:2277-81
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Evaluatie van de intellectuele ontwikkeling van vroeg behandelde patiënten met fenylketonurie (PKU) of hyperfenylalaninemie (HPA).

Opzet

Longitudinaal follow-up-onderzoek. Plaats. Academische kinderklinieken van Amsterdam (Vrije Universiteit en Academisch Medisch Centrum), Groningen, Nijmegen, en Rotterdam.

Methode

De landelijke screening bij pasgeborenen op PKU is in september 1974 van start gegaan. Bij 116 van de patiënten die in de eerste 15 jaar van de screening opgespoord en behandeld zijn (101 klassieke PKU, 15 HPA), werden longitudinaal gegevens verkregen omtrent de intellectuele ontwikkeling. Deze patiënten werden hiertoe, voor zover tot op dit moment mogelijk, op 6 sleutelleeftijden onderzocht met tests voor intellectuele ontwikkeling. Getoetst werd of de scores van de patiënten op de verschillende sleutelleeftijden afwijken van de testnormen, of er sprake was van sekse-verschillen bij de behaalde testresultaten en of de verbale en performale scores van de patiënten van elkaar verschillen.

Resultaten

Over het algemeen bleek het intellectuele functioneren van vroegtijdig behandelde klassieke PKU- en HPA-patiënten in de eerste levensjaren niet af te wijken van de testnormen, maar vanaf 8,5 jaar leek sprake te zijn van een tendens naar lagere IQ-scores bij de kinderen met klassieke PKU. Er was een trend in de richting van hogere performale dan verbale IQ-scores. Tussen jongens en meisjes met klassieke PKU werden geen verschillen gevonden betreffende de intellectuele ontwikkeling.

Conclusie

De intellectuele ontwikkeling van vroeg behandelde PKU-kinderen verloopt over het algemeen normaal, alhoewel vooral bij de oudere kinderen aanwijzingen worden gevonden voor negatieve effecten van de ziekte op het cognitieve functioneren. De bevindingen geven het belang aan van continuering van dit follow-up-onderzoek.

artikel

Inleiding

In 1974 werd in Nederland gestart met de landelijke screening op fenylketonurie (PKU). De Landelijke Begeleidingscommissie PKU heeft sindsdien zorg gedragen voor coördinatie van screening, diagnostiek en behandeling, en voor evaluatie van de behandelingsresultaten. In dit tijdschrift werd eerder door de Landelijke Begeleidingscommissie verslag gedaan van haar bevindingen: in 1985 over 10 jaar landelijke screening,1 en recentelijk over de resultaten van 15 jaar landelijke screening.2 In 1985 werd vanuit de werkgroep ‘Psychologen betrokken bij follow-up PKU’ gerapporteerd over de mentale ontwikkeling van patiënten bij wie tussen 1 september 1974 en 1 oktober 1984 PKU was ontdekt. De belangrijkste conclusie was toen dat de mentale niveaus van patiënten met klassieke PKU en van patiënten met hyperfenylalaninemie (HPA) niet verschilden van die van gezonde kinderen.3 Het onderzoek naar de intellectuele ontwikkeling van deze patiënten werd sindsdien voortgezet; tevens werden na deze periode geboren patiënten zoveel mogelijk in de onderzoekgroep opgenomen.

In dit artikel doen wij verslag over de stand van zaken met betrekking tot de intellectuele ontwikkeling van patiënten bij wie tussen 1 september 1974 en 1 september 1989 bij de landelijke screening PKUHPA werd ontdekt.

PatiËnten en methoden

Patiënten

Van de PKU-patiënten die tussen 1 september 1974 en 1 september 1989 bij de landelijke screening ontdekt waren, werden door de werkgroep gegevens verkregen van in totaal 116 patiënten. Het betrof 101 patiënten met klassieke PKU (44 meisjes en 57 jongens) en 15 met HPA (9 meisjes en 6 jongens). Landelijk werden in deze periode (tot 1 januari 1989) 158 patiënten ontdekt (137 met klassieke PKU, 19 met HPA en 2 met maligne HPA).2 De discrepantie tussen het aantal opgespoorde patiënten en het aantal kinderen dat bij ons onderzoek werd betrokken, wordt veroorzaakt door het feit dat niet alle centra waar patiënten behandeld worden, participeerden in deze psychologische followup. Van de deelnemende centra werden in principe alle patiënten bij het onderzoek betrokken.

Klassieke PKU en HPA worden onderscheiden volgens de criteria die door de Landelijke Begeleidingscommissie gehanteerd worden. Van klassieke PKU wordt gesproken indien voldaan wordt aan de volgende criteria:

– fenylalanineconcentratie in het serum ? 0,5 mmoll, indien niet behandeld; en

– fenylalaninetolerantie op 1-jarige leeftijd ? 50 mgkg lichaamsgewicht.

Wanneer het fenylalaninegehalte in het bloed verhoogd is (? 0,24 mmoll), maar wanneer niet aan de criteria van klassieke PKU wordt voldaan, wordt gesproken van HPA. Hierbij wordt een dieetbehandeling niet of in beperkte mate voorgeschreven.

Methoden

De intellectuele ontwikkeling werd geëvalueerd door middel van een longitudinaal onderzoeksschema. De sleutelleeftijden hiervoor: 1, 2, 4,5, 6, 7, 10 en 12,5 jaar, werden zodanig gekozen dat zij een goed overzicht geven van de mentale ontwikkeling. In principe werd ieder kind 6 maal psychologisch onderzocht. Vanwege patiëntenbelangen was het niet altijd mogelijk het testonderzoek op de geplande datum af te nemen. Om geen gegevens verloren te laten gaan, werden cohorten samengesteld. Binnen elke cohort was ieder kind slechts 1 maal vertegenwoordigd. Tijdens de loop van het onderzoek werden enkele tests in het Nederlands bewerkt en genormeerd. Met het oog op de klinische toepasbaarheid van de testresultaten, vooral in verband met advisering bij schoolproblemen, was het noodzakelijk het onderzoeksinstrumentarium aan te passen. Uiteraard leverde dit moeilijkheden bij de verwerking van de gegevens op; de gegevens worden dan ook per test weergegeven (tabel 1).

De testscores van de patiënten werden vergeleken met de testnormen; een score van 100 is hierbij gemiddeld. Verschillen werden getoetst met de t-toets voor twee steekproeven.

Resultaten

Verschillen tussen de scores op intelligentietests bij klassieke PKU en de testnormen

In tabel 2 staan de gemiddelde scores van de kinderen met klassieke PKU weergegeven. PKU-patiënten functioneerden op de leeftijd van 1 jaar over het algemeen conform de gemiddelde testnorm. Alleen de ‘performal developmental index’ (PDI)-score op de ‘Bayley scales of infant development’ (BSID) lag significant onder de testnorm. Op 2-jarige leeftijd zagen wij hetzelfde beeld, met als enige verschil dat de PDI-score op de BSID nu significant boven de testnorm lag. In de kleuterperiode functioneerden de patiënten gemiddeld (zie de score op de Wechsler-intelligentieschaal voor kleuters; WPPSI), of significant boven de testnorm (op de ‘revised Stanford-Binet scale’ van Terman en Merill). In de leeftijdscategorie 5;7-8;6 jaren;maanden vonden wij geen statistisch significante verschillen met de testnormen. In de leeftijdscohort 8;7-11;6 jaren;maanden zagen wij een significant lagere score voor de kinderen die met de Nederlandstalige versie van de ‘Wechsler intelligence scale for children – revised’ (WISC-RN) onderzocht werden. Hetzelfde geldt voor de beperkte groep patiënten die tot nog toe tussen 11;7-13;6 jaren;maanden onderzocht werd.

Verschillen tussen de scores op intelligentietests van HPA-patiënten en de testnormen

De scores van de HPA-patiënten staan in tabel 3. Met uitzondering van een significant hogere score van de 1-jarige patiënten op de ‘mental development index’ (MDI) met de BSID, vonden wij geen significante verschillen (voor zover te toetsen gezien de geringe aantallen patiënten).

Verschillen tussen de scores van jongens en meisjes met klassieke PKU

Op de diverse sleutelleeftijden verschilden de scores van jongens en meisjes niet significant. Alleen in de leeftijdscatagorie 5;7-8;6 jaren;maanden behaalden meisjes een significant hogere IQ-score met de WISC-RN dan jongens. Vanwege de complexiteit van de tabellen zijn deze gegevens niet weergegeven.

Verschillen tussen de verbale en performale scores op de intelligentietests

In verband met hun geringe aantal werden de HPA-patiënten bij de analyse van deze gegevens buiten beschouwing gelaten. Hoewel in elke leeftijdscategorie bij de PKU-patiënten systematisch sprake was van een hoger performaal dan verbaal IQ, werd alleen bij de met de WISC-R geteste kinderen in de leeftijdscategorie 5;7-8;6 jaren;maanden een significant verschil gevonden (tabel 4).

Beschouwing

Literatuurgegevens

In diverse publikaties is inmiddels aangetoond dat de behandeling van PKU door middel van een fenylalanine-arm dieet spectaculaire resultaten te zien geeft. Terwijl PKU, indien niet behandeld, vrijwel altijd leidt tot ernstige mentale retardatie, is bij behandeling sprake van een intellectuele ontwikkeling die niet afwijkt van die van gezonde kinderen.4-9 Wel is het hierbij van groot belang dat de dieetbehandeling zo vroeg mogelijk na de geboorte begint.410 Daarnaast geven de meeste onderzoekingen aan dat het zich niet strikt houden aan het dieet en beëindiging van de behandeling tussen het derde en het tiende levensjaar leiden tot lagere IQ-scores en meer schoolproblemen dan consequente en volgehouden dieetbehandeling.58911-15

Of PKU, ook wanneer deze vroegtijdig en adequaat wordt behandeld, geen enkel effect heeft op de mentale ontwikkeling van de patiënt is onzeker. Onderzoeken waarin de intellectuele ontwikkeling van patiënten werd vergeleken met die van hun broers of zussen geven veelal een verschil te zien ten nadele van de patiënten.1316 In de ‘collaborative study’ daarentegen bleek het gevonden verschil tussen intellectueel functioneren van patiënten en hun broers of zussen geheel te kunnen worden toegeschreven aan het al of niet blijvend behandeld zijn van de patiënten.411

Er zijn nog andere aanwijzingen dat de ziekte, ondanks behandeling, negatieve effecten op het functioneren van de patiënt kan hebben. Zo is beschreven dat aandachtsen concentratiestoornissen vaker dan in de normale populatie voorkomen bij PKU-patiënten.1718 Hetzelfde geldt voor het vóórkomen van rekenproblemen, 5919 leerachterstanden,56 19 perceptueel-motorische problemen,20 visueel-spatiële problemen,19 en problemen bij de planning en de regulering van gedrag.21

Belangwekkend in dit verband zijn ook onderzoeksresultaten die aangeven dat de prestaties van PKU-patiënten op bepaalde neuropsychologische taken slechts dan significant van de norm afwijken, wanneer de fenylalanine-bloedspiegel hoger is dan 0,575 mmol.18 Ook andere onderzoeken wijzen op een negatieve correlatie tussen de hoogte van de fenylalaninespiegel en neuropsychologische functies.192122 Vroegtijdige beëindiging van het dieet kan, behalve tot de reeds eerder genoemde achteruitgang van de intellectuele capaciteiten en schoolprestaties, dan ook leiden tot neuropsychologische deficieten.51223-25 In Nederland wordt daarom vooralsnog een beleid van levenslang dieet gehandhaafd.

Eigen bevindingen

In 1985 rapporteerden wij, na 10 jaar follow-up, over de mentale ontwikkeling van kinderen met klassieke PKU en HPA. Inmiddels zijn de onderzochte groepen gegroeid en beschikken wij over gegevens tot en met het dertiende levensjaar. Over het algemeen wijkt de intellectuele ontwikkeling van vroegtijdig behandelde PKU- en HPA-patiënten in de eerste levensjaren niet af van die van gezonde kinderen en zijn bij PKU-patiënten geen sekse-verschillen aanwezig. Toch zijn met de gegevens die wij nu ter beschikking hebben, enige aanvulling en nuancering mogelijk.

In de eerste plaats zien wij in de leeftijd van 8;7 tot 13;6 jaren;maanden bij de PKU-patiënten een tendens tot lagere scores. Op grond van deze gegevens mogen wij niet concluderen dat de intellectuele capaciteiten van de oudere PKU-patiënten, die onder continue dieetbehandeling zijn, afnemen. Hiervoor zijn de door ons tot op heden onderzochte aantallen patiënten in deze leeftijdscategorie nog te gering. De testresultaten, verkregen met verschillende tests in de diverse sleutelleeftijden, mogen niet zonder meer met elkaar vergeleken worden. Onderzoek met de Nederlandse WISC-RN heeft inmiddels uitgewezen dat op deze test significant lagere, doch meer betrouwbare scores behaald worden dan op de voorgaande versie, de WISC-R.2627 De WISC-R wordt in de klinischpsychologische praktijk dan ook steeds minder gebruikt. In feite zijn de gemiddelde scores die PKU-patiënten op de WISC-R behaalden al een aanwijzing geweest dat de patiënten beneden de norm presteerden. De resultaten op de WISC-RN bevestigen dit. Wat intelligentie betreft, is dus sprake van significant lagere scores bij die categorie (oudere) kinderen van wie de uitslagen met de recentste normgegevens uit de Nederlandse populatie vergeleken konden worden. Deze gegevens stemmen overeen met de bevinding dat een vrij hoog percentage van de bij de landelijke screening ontdekte patiënten op school blijkt te hebben gedoubleerd en dat het percentage kinderen dat speciaal onderwijs bezoekt hoger is dan in de totale populatie.2 Mogelijk dat de hoogte van de fenylalaninespiegel hierbij een bepalende factor is.

De significante verschillen die wij op 1- en 2-jarige leeftijd zagen bij het afnemen van de BSID zijn mogelijk te wijten aan een verschil in ontwikkeling van motorische vaardigheden in de Amerikaanse en de Nederlandse populatie; de gevonden verschillen bij de BSID (Amerikaanse normen) zijn niet aanwezig bij de kinderen die zijn onderzocht met de Bayley-ontwikkelingsschalen‘ (BOS; Nederlandse normen).

Er zijn steeds meer indicaties dat er, ondanks de positieve resultaten van vroegtijdige en continue dieetbehandeling, sprake is van een zekere negatieve invloed van de ziekte op het cognitieve en gedragsmatige functioneren van PKU-patiënten. Eerder werd al gewezen op de aanwijzingen voor intelligentieniveauverschillen tussen patiënten en kinderen uit een controlegroep en voor lichte cerebrale dysfuncties. Een duidelijke discrepantie tussen verbaal en performaal IQ kan een aanwijzing vormen voor specifieke cognitieve problemen. De door ons gevonden verschillen geven weliswaar een trend aan, maar zijn over het algemeen niet significant. Pas nadat follow-up-gegevens bij grotere groepen patiënten verkregen zijn, zullen nadere conclusies op dit punt mogelijk zijn. Verder kan worden gemeld dat ook bij de door ons onderzochte kinderen, meer dan bij die uit een controlegroep, gedrag gezien werd dat wijst op de aanwezigheid van een ‘attention deficit hyperactivity disorder’.

Aanwijzingen voor een dalende trend bij de intellectuele ontwikkeling van continu met dieet behandelde PKU-patiënten zijn ons uit de literatuur niet bekend. Op dit moment zijn wij nog niet in staat te bepalen of bij onze

oudere patiënten sprake is van een lichte intelligentiedaling, en evenmin of de gevonden verschillen met de testnormen op de WISC-RN mogen worden toegeschreven aan de ziekte. Uitspraken omtrent individuele verloopanalyses van de mentale ontwikkeling zullen pas mogelijk zijn wanneer meer kinderen op oudere leeftijd onderzocht zijn. Wel onderstrepen de gegevens, ook in het licht van de recentste literatuur, het belang van continuering van dit longitudinale onderzoek.

Wij danken prof.dr.R.C.A.Sengers, kinderarts, voorzitter van de Landelijke Begeleidingscommissie PKU, voor zijn kritische opmerkingen.

Literatuur
  1. Meyer WJ. Tien jaar landelijk screeningonderzoek naar hetvóórkomen van fenylketonurie in Nederland; derde verslag van deLandelijke Begeleidingscommissie Phenylketonurie.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:74-6.

  2. Verkerk PH, Vaandrager GJ, Sengers RCA. Vijftien jaarlandelijke screening op fenylketonurie in Nederland; vierde verslag van deLandelijke Begeleidingscommissie Phenylketonurie.Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:2533-6.

  3. Huisman J, Slijper FME, Hendrikx MMTh, Kalverboer AF,Schot L van der. Intelligentie van vroeg behandelde patiënten metfenylketonurie; 10 jaar psychologische follow-up in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1985 129:2120-3.

  4. Williamson ML, Koch R, Azen C, Chang C. Correlates ofintelligence test results in treated phenylketonuric children. Pediatrics1981; 68: 161-7.

  5. Koch R, Azen CG, Hurst N, Gross Friedman E, Fishler K. Theeffects of diet discontinuation in children with phenylketonuria. Eur JPediatr 1987; 146: A12-6.

  6. Saudubray JM, Rey F, Ogier H, et al. Intellectual andschool performances in early-treated classical PKU patients. Eur J Pediatr1987; 146: A20-2.

  7. Schmidt H, Mahle M, Michel U, Pietz J. Continuations vsdiscontinuations of low-phenylalanine diet in PKU adolescents. Eur J Pediatr1987; 146: A17-9.

  8. Pietz J, Benninger CH, Schmidt H, Scheffner D, Bickel H.Long-term development of intelligence (IQ) and EEG in 34 children withphenylketonuria treated early. Eur J Pediatr 1988; 147: 361-7.

  9. Michel U, Schmidt E, Batzler U. Results of psychologicaltesting of patients aged 3-6 years. Eur J Pediatr 1990; 149: S34-8.

  10. Dobson JC, Williamson ML, Azen C, Koch R. Intellectualassessment of III four-year-old children with phenylketonuria. Pediatrics1977; 60: 822-7.

  11. Koch R, Azen C, Friedman EG, Williamson ML. Pairedcomparison between early treated PKU children and their matched siblingcontrols on intelligence and school achievement test results at eight yearsof age. J Inherited Metab Dis 1984; 7: 86-90.

  12. Seashore MR, Friedman E, Norelli RA, Bapat V. Loss ofintellectual function in children with phenylketonuria after relaxation ofdietary phenylalanine restriction. Pediatrics 1985; 75: 226-32.

  13. Holzman NA, Kronmal RA, Doorninck W van, Azen C, Koch R.Effects of age at loss of dietary control on intellectual performance andbehavior of children with phenylketonuria. N Engl J Med 1986; 314:593-8.

  14. Naughten ER, Kiely B, Saul I, Murphy D. Phenylketonuria:outcome and problems in a ‘diet for life’ clinic. Eur J Pediatr1987; 146: A23-4.

  15. Waisbren SE, Mahon BE, Schnell RR, Levy HL. Predictors ofintelligence quotient and intelligence quotient change in persons treated forphenylketonuria early in life. Pediatrics 1987; 79: 351-5.

  16. Dobson JC, Kushida E, Williamson M, Friedman EG.Intellectual performance of 36 phenylketonuria patients and their nonaffectedsiblings. Pediatrics 1976; 58: 53-8.

  17. Realmuto GM, Garfinkel BD, Tuchman M, et al. Psychiatricdiagnosis and behavioral characteristics of phenylketonuric children. J NervMent Dis 1986; 174: 536-40.

  18. Sonneville LMJ de, Schmidt E, Michel U, Batzler U.Preliminary neuropsychological test results. Eur J Pediatr 1990; 149:S39-44.

  19. Brunner RL, Jordan MK, Berry HK. Early-treatedphenylketonuria: neuropsychologic consequences. J Pediatr 1983; 102:831-5.

  20. Koff E, Boyle P, Pueschel SM. Perceptual-motorfunctioning in children with phenylketonuria. Am J Dis Child 1977; 131:1084-7.

  21. Welsh MC, Pennington BF, Ozonoff S, Rouse B, McCabe ERB.Neuropsychology of early-treated phenylketonuria: specific executive functiondeficits. Child Dev 1990; 61: 1697-1713.

  22. Krause W, Halminski M, McDonald L, et al. Biochemical andneuropsychological effects of elevated plasma phenylalanine in patients withtreated phenylketonuria. A model for the study of phenylalanine and brainfunction in man. J Clin Invest 1985; 75: 40-8.

  23. Koch R, Azen CG, Friedman EG, Williamson ML. Preliminaryreport on the effects of diet discontinuation in PKU. J Pediatr 1982; 100:870-5.

  24. Pennington BF, Doorninck WJ van, McCabe LL, McCabe ERB.Neuropsychological deficits in early treated phenylketonuric children. Am JMent Defic 1985; 89: 467-74.

  25. Clarke JTR, Gates RD, Hogan SE, Barrett M, MacDonald GW.Neuropsychological studies on adolescents with phenylketonuria returned tophenylalanine-restricted diets. Am J Ment Retard 1987; 92: 255-62.

  26. Bos H, Sonneville LMJ de. De Nederlandse WISC-R. Kind enAdolesc 1989; 10: 72-9.

  27. Bruyn EEJ de, Hakvoort-Koomen E. De NederlandstaligeWISC-R en zijn voorloper. Kind en Adolesc 1989; 10:175-82.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Medische Psychologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Drs.J.Huisman, kinderpsycholoog.

Academisch Ziekenhuis St. Radboud, afd. Medische Psychologie, Nijmegen.

Mw.drs.L.W.A.van der Schot, kinderpsycholoog.

Academisch Medisch Centrum, afd. Kinderpsychologie, Amsterdam.

Mw.drs.M.M.Th.Hendrikx, kinderpsycholoog.

Rijksuniversiteit, lab. voor Experimentele Psychologie, Groningen.

Prof. dr.A.F.Kalverboer, kinderpsycholoog.

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Sophia Kinderziekenhuis, afd.

Kinderpsychologie, Rotterdam.

Mw.dr.F.M.E.Slijper, kinderpsycholoog.

Contact drs.J.Huisman

Ook interessant

Reacties