De blinde vlekken van het oriënterende bloedstollingsonderzoek
Open

Klinische les
10-03-2000
M. Levi, M. Peters en E. Briët

Dames en Heren,

Het krachtigste instrument dat ons ter beschikking staat om een stoornis in de hemostase vast te stellen is de anamnese. Laboratoriumonderzoek kan daarnaast uitermate nuttig zijn om bloedstollingsafwijkingen aan te tonen of uit te sluiten. Vaak wordt hiertoe oriënterend bloedstollingsonderzoek verricht, bestaande uit het bepalen van het aantal bloedplaatjes, het meten van de bloedingstijd en van de globale stollingstijden, zoals de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).1 Inderdaad kunnen vrijwel alle bloedstollingsstoornissen met deze oriënterende tests worden gedetecteerd. Echter, een aantal belangrijke stollingsafwijkingen zal geen afwijkingen geven in het oriënterende stollingsonderzoek. Indien er in de anamnese sterke aanwijzingen zijn voor het bestaan van een stollingsstoornis en het oriënterend laboratoriumonderzoek geen afwijkingen aan het licht brengt, dient men met deze, op zichzelf vrij zeldzame, afwijkingen rekening te houden, zoals wij illustreren aan de hand van de volgende twee casussen.

Patiënt A, een 21-jarige jongeman, heeft al sinds zijn vroege jeugd last van uitgebreide hematomen na lichte traumata. Een kiesextractie op 12-jarige leeftijd ging gepaard met een nabloeding 3 dagen na de ingreep, waarvoor lokale hemostase diende te worden uitgevoerd. Desondanks hield het bloedverlies gedurende 5 dagen aan. Enige dagen na een sportblessure op 17-jarige leeftijd kreeg patiënt klachten van een pijnlijke, in grootte toenemende zwelling van de knie, die bleek te berusten op een hemartros. Bij een recente bijholtedrainage op een KNO-afdeling in verband met recidiverende bijholteontstekingen trad een ernstige nabloeding op, die een week aanhield en waarvoor ziekenhuisopname en bloedtransfusie noodzakelijk waren. De familieanamnese van patiënt vermeldde eveneens een nabloeding na een kiesextractie bij zijn broer op 16-jarige leeftijd. Ook bij zijn moeder zou er een verhoogde bloedingsneiging zijn. Bij laboratoriumonderzoek was het bloedbeeld normaal met eveneens normale waarden van het aantal trombocyten, de bloedingstijd, de PT en de aPTT (tabel). Gezien de sterke aanwijzingen voor een stollingsstoornis in de anamnese besloten wij het laboratoriumonderzoek uit te breiden. Bij herhaling werd een plasmawaarde van ?2-antiplasmine van 35 vastgesteld (normaal: 70-120; het percentage geeft de plasmineneutraliserende werking weer). Derhalve kon de diagnose ‘heterozygote ?2-antiplasminedeficiëntie’ worden gesteld. Bij de broer van patiënt werd een ?2-antiplasminewaarde van 38 gevonden; de moeder werd niet onderzocht. Patiënt onderging onlangs een kiesextractie onder profylactische behandeling met tranexaminezuur en hierbij deed zich geen verhoogd bloedverlies voor.

Patiënt B is een 10-jarig meisje dat de polikliniek Kinderhematologie bezocht in verband met onderzoek naar een mogelijke hemorragische diathese. Patiënte had kort tevoren een extractie van 4 kiezen ondergaan, waarna zij gedurende twee weken een nabloeding had gehad. Op een leeftijd van 18 maanden was bij patiënte enige dagen na een val van een kinderstoel een epiduraal hematoom ontstaan, waarvoor chirurgische drainage noodzakelijk was. Wegens blijvend bloedverlies postoperatief (bij overigens normale uitslagen van het oriënterend stollingsonderzoek) was plasma toegediend; daarna verliep postoperatief en neurologisch het herstel verder ongestoord. Ook klaagde het meisje over het spontaan ontstaan van grote hematomen. Verder bleek er een opvallend slechte wondgenezing na kleine traumata te zijn met daarbij uitgebreide littekenformatie. Bij navragen bleek patiënte vanaf haar eerste levensdagen reeds een verhoogde bloedingsneiging gehad te hebben: na het afvallen van de navelstreng ontstond uit de stomp een nabloeding, die 10 dagen aanhield.

Oriënterend stollingsonderzoek (aantal bloedplaatjes, bloedingstijd, PT en aPTT) was bij herhaling verricht en de uitslagen hiervan waren telkens normaal (zie de tabel). Gezien de duidelijke anamnese van een hemorragische diathese en het patroon van de verhoogde bloedingsneiging werd de activiteit van stollingsfactor XIII bepaald en deze bleek niet aantoonbaar (< 1) te zijn. Verder onderzoek in ons laboratorium toonde aan dat een enkele guanine?adenine-nucleotidesubstitutie in intron E juist voor exon 6 van de ?-subunit van factor XIII op chromosoom 6 verantwoordelijk was voor de deficiëntie.2 Deze mutatie veroorzaakt een verkeerde RNA-‘splicing’ en ten gevolge daarvan een deletie van 7 basenparen in het DNA-transcript, leidend tot een ‘frame-shift’-mutatie en een prematuur stopcodon. Het mRNA van factor XIII was dan ook niet aantoonbaar in mononucleaire leukocyten in het bloed van patiënte. Bij zowel haar vader als haar moeder werd deze mutatie in heterozygote vorm aangetroffen (de factor-XIII-activiteit bedroeg bij hen respectievelijk 57 en 50). Uit nader onderzoek bleek consanguïniteit van de ouders in de 3e graad (neef-nicht). Patiënte wordt momenteel behandeld met profylactische toediening van factor-XIII-concentraat 1 maal per maand, juist voor de menstruatie. Recentelijk onderging zij een kiesextractie, gepland net na de toediening van het concentraat en onder verdere bescherming van tranexaminezuur gedurende 10 dagen. Deze ingreep verliep geheel zonder complicaties.

diagnostiek bij vermoeden van een stollingsstoornis

Bij vermoeden van een hemorragische diathese staat de anamnese centraal. Indien de anamnese verhoogd bloedverlies vermeldt, vooral als dat het geval is op meer dan één plaats in het lichaam, kan dit wijzen op een stollingsstoornis. Toegenomen bloedverlies na invasieve procedures, zoals kiesextracties of ingrepen in het KNO-gebied, geldt als een sterke indicator van een mogelijke afwijking in de hemostase. Daarentegen is een congenitale stollingsstoornis uiterst onwaarschijnlijk als dergelijke ingrepen zonder complicaties konden worden uitgevoerd. Tevens is de familieanamnese van belang en dient altijd gevraagd te worden naar gebruik van medicijnen, waarbij expliciet acetylsalicylzuurbevattende geneesmiddelen moeten worden betrokken.

Fibrinenetwerkvorming en fibrinolyse.

Elk van de twee hier beschreven patiënten presenteerde zich met een anamnese die sterke aanwijzingen bevatte voor het bestaan van een stollingsstoornis. Bij beide patiënten waren de uitslagen van het oriënterend stollingsonderzoek echter geheel normaal. Juist in deze situatie dient men zich te realiseren dat het oriënterend stollingsonderzoek een klein, maar belangrijk, deel van de bloedstolling niet dekt, te weten de fibrinenetwerkvorming en de fibrinolyse. De werking van beide mechanismen wordt beknopt weergegeven in de figuur. Verminderde fibrinenetwerkvorming door een factor-XIII-deficiëntie leidt tot onvoldoende stevigheid van het bloedstolsel. Een verhoogde activiteit van het fibrinolytische systeem (vrijwel altijd door een tekort aan remmers van de fibrinolyse) geven een versnelde afbraak van het gevormde stolsel. Beide situaties leiden tot een hemorragische diathese.

factor-xiii-deficiëntie

Factor XIII, ofwel plasmatransglutaminase, is een eiwit dat in staat is tot fibrinenetwerkvorming door het vormen van covalente dwarsverbindingen tussen verschillende fibrinevezels.3 4 Hierbij wordt tegelijkertijd de fibrinolyseremmer ?2-antiplasmine in het stolsel ingebouwd. Factor XIII zorgt dus niet alleen voor voldoende stevigheid van het fibrinestolsel, maar tevens voor een ingebouwde weerstand tegen fibrineafbraak door plasmine. Het belang van factor XIII voor een goede bloedstolling wordt misschien wel geïllustreerd door het feit dat primitieve stollingssystemen, zoals bij krabben en kreeften, uitsluitend bestaan uit één enkele stollingsfactor en een aan factor XIII analoog netwerkvormend enzym. Behalve bij de bloedstolling speelt factor XIII ook een rol bij de wondgenezing (door het vormen van dwarsverbanden tussen collageen, fibrine en fibronectine), adhesie en groei van de placenta en tumorgroei.5-7 Deficiëntie van factor XIII leidt tot een hemorragische diathese, waarbij het vooral opvallend is dat bloedingen altijd pas enige tijd na het trauma en na een aanvankelijk ogenschijnlijk voldoende hemostase plaatsvinden.8 9 Dit bleek ook uit de anamnese bij de patiënt B. Het optreden van een navelstompbloeding enige dagen na het afvallen van de navelstreng is bijna pathognostisch voor een factor-XIII-deficiëntie. Daarnaast gaat een tekort aan factor XIII samen met een slechte wondgenezing met uitgebreide littekenvorming en zijn er aanwijzingen voor een hoge frequentie van miskramen bij vrouwen met een factor-XIII-deficiëntie.

Ter preventie en als behandeling van bloedingen bij een ernstige factor-XIII-deficiëntie dient men intraveneus uit donorbloed gezuiverd factor-XIII-concentraat toe. Ook effectief is behandeling met antifibrinolytica (zoals tranexaminezuur) in combinatie met factor-XIII-concentraat of als monotherapie bij minder ernstige deficiënties.10

?2-antiplasminedeficiëntie

Het ?2-antiplasmine is een serineproteaseremmer en is de belangrijkste fysiologische remmer van plasmine, het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van een fibrinestolsel.1112 Het eiwit komt voor in het bloed en wordt, zoals besproken, tevens door factor XIII in het zich vormende bloedstolsel geïncorporeerd. Daarnaast voorkomt ?2-antiplasmine door binding aan plasminogeen de interactie tussen plasminogeen aan fibrine, waardoor een verdere remming van de fibrinolyse wordt bewerkstelligd.13 Een tekort aan ?2-antiplasmine leidt tot bloedingen, zoals eerder in dit tijdschrift is beschreven.14 Een homozygote deficiëntie (?2-antiplasmine < 1) leidt tot een ernstige, spontane bloedingsneiging en een heterozygote deficiëntie gaat meestal gepaard met een geringe bloedingsneiging die vooral manifest wordt na traumata of invasieve ingrepen. Toediening van antifibrinolytica is effectief gebleken bij het behandelen of het voorkómen van bloedingen bij patiënten met een ?2-antiplasminedeficiëntie en deze behandeling is relatief zeer goedkoop. Bij patiënten met zeer ernstige deficiëntie zou theoretisch ook toediening van plasma overwogen kunnen worden, maar deze behandeling bleek in een eerder gerapporteerde casus niet effectief.15

‘blinde vlekken’ van het stollingsonderzoek

Behalve de hier beschreven afwijkingen in de fibrinenetwerkvorming en de fibrinolyse zijn er nog enkele ziekten die gepaard kunnen gaan met een verhoogde bloedingsneiging en normale uitslagen van het oriënterend stollingsonderzoek. In de eerste plaats kan er een geringe verlaging van de Von-Willebrand-factor zijn zonder dat de bloedingstijd hierbij verlengd is.16 De ziekte van Von Willebrand is een relatief frequent voorkomende ziekte en bij een sterk vermoeden van een hemorragische diathese is het verstandig (ook bij een normale bloedingstijd) hier gericht onderzoek naar te doen. Ook kan (afhankelijk van het door het laboratorium gebruikte reagens) een minimale verlaging van factor VIII, IX of XI toch een normale PT en aPTT geven. De klinische relevantie van dergelijke geringe deficiënties is overigens niet geheel duidelijk.

Tevens zijn er vasculaire afwijkingen die een verhoogde bloedingsneiging kunnen geven en begrijpelijkerwijze zijn er in deze situatie geen afwijkende uitslagen van het bloedstollingsonderzoek. Het bekendste voorbeeld hiervan betreft de ziekte van Rendu-Osler-Weber (hereditaire hemorragische teleangiëctasieën).17 De klinische presentatie van dergelijke aandoeningen is echter meestal zeer duidelijk. Ook voedingsdeficiënties, zoals een vitamine-C-tekort, kunnen leiden tot een verhoogde bloedingsneiging (vooral tot uiting komend als hematomen) met normale bloedstollingsuitslagen.

Dames en Heren, de hier gedemonstreerde patiënten tonen dat normale uitslagen van oriënterend bloedstollingsonderzoek in een enkel geval een hemorragische diathese niet uitsluiten. Indien de anamnese duidelijk wijst op een stollingsstoornis en het oriënterend stollingsonderzoek geen afwijkingen aan het licht brengt, dient verder onderzoek te geschieden naar met name afwijkingen in de fibrinenetwerkvormingen, de fibrinolyse en de Von-Willebrand-factor, zo nodig in een gespecialiseerd centrum.

Dr.M.Levi is een onderzoeker van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.

Literatuur

  1. Angelos MG, Hamilton GC. Coagulation studies: prothrombintime, partial thromboplastin time, bleeding time. Emerg Med Clin North Am1986;4:95-113.

  2. Vreken P, Niessen RW, Peters M, Schaap MC,Zuithoff-Rijntjes JG, Sturk A. A point mutation in an invariant spliceacceptor site results in a decreased mRNA level in a patient with severecoagulation factor XIII subunit. A deficiency. Thromb Haemost1995;74:584-9.

  3. McDonagh J. Structure and function of factor XIII. In:Colman RW, Hirsh J, MarderVJ, Salzman EW. Hemostasis and thrombosis. Basicprinciples and clinical practice. Philadelphia: Lippincott; 1994. p.301-13.

  4. Muszbek L, Adany R, Mikkola H. Novel aspects of bloodcoagulation factor XIII. I. Structure, distribution, activation, andfunction. Crit Rev Clin Lab Sci 1996;33:357-421.

  5. Asahina T, Kobayashi T, Okada Y, Itoh M, Yamashita M,Inamato Y, et al. Studies on the role of adhesive proteins in maintainingpregnancy. Horm Res 1998;50 Suppl 2:37-45.

  6. Bohn H. The human fibrin-stabilizing factors. Mol CellBiochem 1978;20:67-75.

  7. Grinnell F. Fibronectin and wound healing. J Cell Biochem1984; 26:107-16.

  8. Egbring R, Kroniger A, Seitz R. Factor XIII deficiency:pathogenic mechanisms and clinical significance. Semin Thromb Hemost 1996;22:419-25.

  9. Board PG, Losowsky MS, Miloszewski KJ. Factor XIII:inherited and acquired deficiency. Blood Rev 1993;7:229-42.

  10. Levi M, Cate JW ten. Antifibrinolytische therapie.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:613-7.

  11. Collen D. On the regulation and control of fibrinolysis.Edward Kowalski memorial lecture. Thromb Haemost 1980;43:77-89.

  12. Levi M, Roem D, Kamp AM, Boer JP de, Hack CE, Cate JWten. Assessment of the relative contribution of different protease inhibitorsto the inhibition of plasmin in vivo. Thromb Haemost 1993;69:141-6.

  13. Kluft C, Los P, Jie AF. The molecular form of alpha2-antiplasmin with affinity for plasminogen is selectively bound to fibrin byfactor XIII. Thromb Res 1984;33:419-25.

  14. Leebeek FWG, Knot EAR, Kluft C. Congenitaledeficiëntie van de fibrinolyseremmer α2-antiplasmineals oorzaak van hemorragische diathese.Ned Tijdschr Geneeskd1988;132:167-70.

  15. Kluft C, Vellenga E, Brommer EJP, Wijngaards G. Afamilial hemorrhagic diathesis in a Dutch family: an inherited deficiency ofα2-antiplasmin. Blood 1982;59:1169-80.

  16. Rodgers RP, Levin J. A critical reappraisal of thebleeding time. Semin Thromb Hemost 1990;16:1-20.

  17. Haitjema TJ, Snippenburg R van, Disch FJM, Overtoom TThC,Westermann CJJ. Recidiverende epistaxis: soms de ziekte vanRendu-Osler-Weber. Ned TijdschrGeneeskd 1996;140:2157-60.