De ataxie van Friedreich: klinische moeilijkheden en genetische mogelijkheden

Klinische praktijk
B.P.C. van de Warrenburg
N.V.A.M. Knoers
H.P.H. Kremer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:1669-72
Abstract
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 1672.

Dames en Heren,

Met een prevalentie van 2-4/100.000 personen is de autosomaal recessief overervende ziekte van Friedreich de meest voorkomende erfelijke spinocerebellaire ataxie. De klassieke criteria voor het stellen van de diagnose zijn: een progressieve gang- en extremiteitsataxie in combinatie met afwezige peesreflexen aan de benen beginnend vóór het 25e levensjaar, vaak al vóór het 10e.1 2 Dysartrie, piramidale verschijnselen aan de benen, achterstrengstoornissen en een axonale polyneuropathie ontwikkelen zich vroeg in het ziektebeloop. Het progressieve karakter moge blijken uit het feit dat na een gemiddelde ziekteduur van 10-15 jaar patiënten met de ziekte van Friedreich rolstoelgebonden zijn.2

Na de klonering van het verantwoordelijke gen (X25) in 1996 is bevestiging van de klinische diagnose met behulp van DNA-diagnostiek mogelijk geworden. Sedertdien blijkt echter niet zelden dat het fenotypisch spectrum van deze ziekte veel breder is dan aanvankelijk gedacht werd. Deze observatie, alsmede de relevantie van het herkennen van dergelijke ‘atypische’ presentaties illustreren wij aan de hand van 4 ziektegeschiedenissen.

Patiënt A, een 70-jarige man, werd naar onze polikliniek Neurologie verwezen in verband met een onbegrepen ataxie. Vanaf zijn 37e jaar bestonden er langzaam progressieve loopstoornissen, waardoor hij sinds zijn 54e jaar rolstoelafhankelijk was. Tevens ontwikkelde patiënt in de loop der jaren spraak- en slikstoornissen en klaagde hij over sturingsproblemen van de armen. De familieanamnese leerde dat zijn vader en moeder neef en nicht waren.

Bevindingen bij het neurologisch onderzoek waren: voor de leeftijd normale cognitieve functies, schokkerige in plaats van gladde volgbewegingen van de ogen (‘saccadische intrusies’), onvermogen om de ogen in een bepaalde blikrichting gefixeerd te houden, een elevatiebeperking bij verticale oogbewegingen, aanzienlijke cerebellaire dysartrie, atrofie van de kleine handspieren, hypertonie en krachtverlies aan de benen, spitsvoeten, een intentietremor bij de vingertop-neusproef, gestoorde vibratie- en positiezin aan de benen, lage tot afwezige peesreflexen en een voetzoolreflex beiderzijds volgens Babinski.

Metabool onderzoek, onder andere analyse van langeketenvetzuren en vitamine E, alsmede mutatieanalyse van de spinocerebellaire-ataxie(SCA)-genen (verantwoordelijk voor autosomaal dominante cerebellaire ataxie) was zonder afwijkingen. Beeldvorming werd door de patiënt afgewezen. Elektrofysiologisch onderzoek leverde aanwijzingen op voor een axonale sensorische polyneuropathie. Mutatieanalyse van het X25-gen (zie verder) liet een guanine-adenine-adenine(GAA)-expansie op beide allelen zien (200 GAA-repeats op het ene allel en 1000 op het andere), compatibel met de diagnose ‘ziekte van Friedreich’. Bepaling van de nuchtere serumglucoseconcentratie en een transthoracaal echocardiogram gaven normale uitslagen. De verschijnselen namen in de volgende jaren geleidelijk toe.

Patiënt B, een 32-jarige vrouw, werd op de polikliniek Neurologie gezien vanwege loopstoornissen. Sinds haar 29e levensjaar had patiënte in toenemende mate problemen met het lopen in een rechte lijn. Ook was de spraak onduidelijker geworden. Aan de armen had zij geen klachten, wel was er een imperatieve mictiedrang. De voorgeschiedenis vermeldde seronegatieve polyartritis. Uit de familieanamnese bleek dat haar ouders bloedverwanten waren.

Bij neurologisch onderzoek waren er: saccadische intrusies bij gladde volgbewegingen van de ogen, soms een fixatie-instabiliteit (‘oculaire flutter’), cerebellaire dysartrie, normale kracht en tonus, atactische gang en een breed gangspoor, aanzienlijk gestoorde koorddansersgang, lichte dysdiadochokinese, geringe vibratie- en positiezinstoornissen aan de benen, normale tot levendige peesreflexen (ook aan de benen) en een voetzoolreflex beiderzijds volgens Babinski.

Aanvullend onderzoek van bloed (onder andere vitamine E, vetspectrum, lactaat, lysosomale enzymen, aminozuren), liquor cerebrospinalis (onder andere immunoglobulinen en lactaat) en urine (aminozuren, lipidechromatografie) was zonder afwijkingen. Een MRI-scan van de hersenen liet alleen subtiele atrofie van de cerebellumwindingen zien. Mutatieanalyse van de SCA-genen toonde geen afwijkingen, echter, in het X25-gen werd op beide allelen een expansie van de GAA-repeat gevonden (300 en 500 repeats), passend bij de ziekte van Friedreich. Een cardiomyopathie werd door uitgebreide cardiologische evaluatie uitgesloten en controles van de serumglucoseconcentratie zijn steeds normaal gebleken. De verschijnselen namen geleidelijk toe over de volgende jaren.

Patiënt C, een 67-jarige man, kwam voor een poliklinisch consult met als reden van verwijzing: een second opinion in het kader van een ‘olivopontocerebellaire atrofie’. Zijn klachten waren rond zijn 61e levensjaar begonnen met onduidelijker spreken en de laatste drie jaar waren er tevens langzaam progressieve loopproblemen. Zijn handschrift was onduidelijker geworden en hij morste bij het inschenken van koffie. Uit de familieanamnese bleek dat een zus van patiënt sinds haar 67e jaar niet meer lopen kon.

Bij het neurologisch onderzoek werden de volgende bevindingen gedaan: ongestoorde cognitieve functies, saccadische intrusies bij gladde volgbewegingen van de ogen, normale saccadische oogbewegingen, vertraging van de snelle alternerende oogbewegingen, cerebellaire dysartrie, onzekere gang met een breed gangspoor, evidente ataxie bij vingertop-neusproef en knie-hakproef, ongestoorde sensibiliteitstests, zeer levendige peesreflexen aan armen en benen en een voetzoolreflex beiderzijds volgens Babinski.

Aanvullend onderzoek van bloed, alsook van ceruloplasmine en vitamine E, en mutatieanalyse van de SCA-genen, leverde geen verklaring voor de verschijnselen op. Op een MRI-scan van de hersenen werden geen afwijkingen gezien en een polyneuropathie kon ook door elektrofysiologische diagnostiek (EMG) niet bevestigd worden. Uiteindelijk werd bij onderzoek van het X25-gen op beide allelen een GAA-expansie gevonden (150 en 1400 repeats), compatibel met de ataxie van Friedreich. Er waren geen aanwijzingen voor diabetes mellitus of voor een cardiomyopathie. In de volgende jaren namen de verschijnselen geleidelijk toe.

Patiënt D, een 37-jarige vrouw, werd op onze polikliniek Neurologie gezien na verwijzing in verband met ‘een onbegrepen spastisch-atactisch beeld’. Zij vertelde dat zij sinds ongeveer haar 32e levensjaar houterig liep en onzekerder was geworden bij het lopen en fietsen. Dansen lukte helemaal niet meer. Deze klachten namen duidelijk in ernst toe. Spraakproblemen waren haar of haar omgeving niet opgevallen. Zij was onhandiger geworden, liet dingen uit haar handen vallen en kon de urine bij aandrang niet ophouden. Haar oudere broer was reeds enkele jaren op onze polikliniek bekend wegens een onbegrepen ‘late onset’ spinocerebellaire ataxie vanaf zijn 30e jaar.

Bij neurologisch onderzoek waren de bevindingen: normale oogbewegingen, lichte dysartrie, normale kracht en tonus in armen en benen, een wat houterig looppatroon met een onregelmatig gangspoor, gestoorde koorddansersgang, atactische coördinatieproeven aan armen en benen, geen vitale of gnostische sensibiliteitsstoornissen, symmetrisch zeer levendige peesreflexen met een uitdovende clonus bij de achillespeesreflex beiderzijds, en een voetzoolreflex rechts in plantaire flexie en links indifferent. Bij aanvullende cerebrale beeldvorming werd atrofie van het cerebellum en van de pons waargenomen. Mutatieanalyse van het X25-gen bij patiënte toonde expansies van de GAA-repeat op beide allelen (beide 400 en 800 GAA-repeats). (Ook bij haar broer was dit het geval.) Bij transthoracale echocardiografie bleek er concentrische linkerventrikelhypertrofie te zijn, zonder uitstroomobstructie. In de volgende jaren verergerden de verschijnselen.

De oorspronkelijke beschrijvingen van een familiaire progressieve ataxie door Friedreich dateren uit de periode 1863-1876. Met het oog op biochemische studies bij de ziekte van Friedreich werden een eeuw later strikte diagnostische criteria opgesteld op basis van onderzoek bij 33 patiënten: begin van de ziekte vóór het einde van de puberteit, progressieve gangataxie, dysartrie, verlies van positie- en vibratiezin aan de benen, spierzwakte, en areflexie aan de benen.1

In een historisch artikel uit 1981 formuleert Harding wat minder stringente diagnostische criteria op basis van observaties bij 115 patiënten met de ziekte van Friedreich; deze criteria hebben tot op heden een belangrijke rol gespeeld in de klinisch-neurologische diagnostiek van deze hereditaire ataxie.2 Volgens deze klinische criteria begon de ziekte steeds vóór het 25e levensjaar, veelal tussen de 2 en 16 jaar, en het beginsymptoom was meestal een gangataxie. Een gang- en extremiteitsataxie en afwezige knie- en achillespeesreflexen werden als obligate verschijnselen beschreven. Harding schrijft letterlijk: ‘This study has confirmed that areflexia in the lower limbs is a sine qua non in Friedreich's ataxia . . . the diagnosis should not be made if the tendon reflexes are increased’. Na vijf jaar ziekte hadden zich tevens andere neurologische verschijnselen gemanifesteerd: dysartrie, piramidale zwakte aan de benen, het teken van Babinski beiderzijds, een verminderde vibratie- en positiezin aan de benen en distale spieratrofie aan alle extremiteiten.

Oogbewegingsstoornissen, atrofie van de N. opticus en doofheid kwamen minder frequent voor. Bij bijna alle patiënten waren bij neurofysiologisch onderzoek de sensibele actiepotentialen niet of nauwelijks opwekbaar. Zeer relevant zijn de afwijkingen buiten het centraal en perifeer zenuwstelsel. Skeletmisvormingen, zoals scoliose en een pes cavus, werden bij respectievelijk 79 en 55 van de patiënten waargenomen. Bij 75 bleek het elektrocardiogram afwijkend te zijn. Tenslotte bleek 10 van de beschreven patiënten te lijden aan diabetes mellitus.

In 1988 werd het ziektelocus (‘Friedreich's ataxia’ (FRDA)) met behulp van koppelingsonderzoek gelokaliseerd op chromosoom 9q13 en enkele jaren later werd duidelijk dat de ziekte van Friedreich wordt veroorzaakt door mutaties in het X25-gen op dat chromosoom.3-5 Het X25-gen codeert voor het eiwit frataxine, dat een functie heeft in de mitochondriële ijzerstofwisseling. De meest voorkomende mutatie is een expansie van een trinucleotiderepeat (GAA) in het eerste intron van het X25-gen.6 Gezonde individuen hebben 7 tot 22 GAA-repeats in het X25-gen; bij patiënten met de ziekte van Friedreich worden meestal expansies tussen de 200 en 900 repeats gevonden. Ongeveer 94 van de patiënten heeft een geëxpandeerde GAA-repeat op beide allelen, 6 heeft een expansie op het ene allel en een puntmutatie op het andere.7 Bij een langere geëxpandeerde GAA-repeat is de beginleeftijd jonger en de ziekteprogressie sneller, een fenomeen dat ook bij andere trinucleotiderepeatexpansieziekten gevonden is.8

Belangrijke klinische karakteristieken van de hier beschreven patiënten wijken af van het klassieke fenotype: een begin na het 25e levensjaar (alle patiënten), met zelfs een begin op 61-jarige leeftijd (patiënt C); een atypisch beginsymptoom (dysartrie bij patiënt C); intacte peesreflexen (patiënt B) of hyperreflexie aan de benen (patiënten C en D); afwezigheid van pathologische voetzoolreflexen (patiënt D); of een zeer langzaam progressief beloop (patiënt A). De verschijnselen namen bij alle patiënten geleidelijk toe in de loop der jaren. Ook maakt het elektrofysiologisch onderzoek bij patiënt C (na een ziekteduur van zes jaar) duidelijk dat een axonale polyneuropathie geen obligaat of in ieder geval geen vroeg verschijnsel hoeft te zijn. Met name de late beginleeftijd kan misleidend zijn, omdat dit veelal aanleiding geeft tot geheel andere differentiaaldiagnostische overwegingen dan bij een ataxie die op jonge leeftijd ontstaat (tabel). Op grond van eerdere genotype-fenotypestudies lijkt het aannemelijk dat het late begin van de symptomen en de langzame progressie bij onze patiënten samenhangt met de geringe GAA-repeatexpansie op één allel.

Sinds de mogelijkheid tot genetische diagnostiek bij deze aandoening zijn er reeds enkele publicaties verschenen over het bredere klinische spectrum van de ziekte van Friedreich.7 9 10 Bij 38 Duitse patiënten met een genetisch bevestigde ziekte van Friedreich werd in 24 van de gevallen een atypisch klinisch beeld gevonden, veelal bestaande uit een hogere beginleeftijd (26-36 jaar), behoud van peesreflexen, dysartrie pas na 15 jaar ziekteduur of een normale voetzoolreflex.10 Ook bij 24 van 140 Franse patiënten met de ataxie van Friedreich werd een atypisch fenotype gevonden, met een later begin van de klachten bij 14 (26-51 jaar), normale of levendige peesreflexen in de benen bij 12 en afwezigheid van het teken van Babinski bij 15.7 Zelfs bij patiënten met een geïsoleerde spastische ‘late onset’-paraparese zijn X25-mutaties gevonden.11 12

De cardiomyopathie, diabetes mellitus en de (kyfo)scoliose met daarmee samenhangende restrictieve longfunctiestoornissen zijn belangrijke factoren met betrekking tot de morbiditeit en ook sterfte van deze groep patiënten. Vroegtijdige herkenning dan wel opsporing en interventie van deze niet-neurologische aandoeningen is essentieel. De cardiomyopathie wordt immers alleen overwogen wanneer de ziekte van Friedreich wordt overwogen (patiënt D). Het stellen van de diagnose stelt de behandelaar in staat de patiënt gerichte informatie over de ziekte te geven. Ook kan, vanuit de te verwachten ziektemanifestaties, het zorgtraject goed georganiseerd worden, meestal in samenspraak met de revalidatiearts. Bovendien is een verwijzing naar de klinisch geneticus geïndiceerd, omdat deze de aangewezen persoon is om de erfelijke aspecten van deze ziekte toe te lichten en het herhalingsrisico voor de volgende generatie te bespreken.

Deze klinische les illustreert tevens dat voor steeds meer ziekten het ‘oude’ ziekteconcept, dat wil zeggen de ziekte definiëren en classificeren op grond van klinische en biochemische parameters (fenotype), vervangen kan worden door een concept gebaseerd op genotype. Zo kan, met het genotype als uitgangspunt, het klinisch spectrum van de ziekte betrouwbaar worden vastgelegd.

Dames en Heren, wij hopen u te hebben laten zien dat, na het mogelijk worden van moleculair-genetische diagnostiek, de symptomatologische variabiliteit van de ziekte van Friedreich groter is dan aanvankelijk aangenomen werd. Een beginleeftijd na het 25e levensjaar, behoud van peesreflexen, een langzame progressie en een op de voorgrond staande spastische paraparese sluiten de diagnose niet uit. Het herkennen van deze ‘atypische’ presentaties is voor patiënt en dokter uiterst relevant. Bij iedere patiënt met een progressieve cerebellaire ataxie die compatibel is (of zou kunnen zijn) met een autosomaal recessief overervingspatroon, dient de ziekte van Friedreich overwogen te worden en dient mutatieanalyse van het X25-gen plaats te vinden.

Dr.E.Sistermans, moleculair geneticus (Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling DNA-diagnostiek, Nijmegen), leverde aanvullende informatie over de beschreven casussen.

Literatuur
  1. Geoffroy G, Barbeau A, Breton G, Lemieux B, Aube M, LegerC, et al. Clinical description and roentgenologic evaluation of patients withFriedreich's ataxia. Can J Neurol Sci 1976;3:279-86.

  2. Harding AE. Friedreich's ataxia: a clinical andgenetic study of 90 families with an analysis of early diagnostic criteriaand intrafamilial clustering of clinical features. Brain1981;104:589-620.

  3. Campuzano V, Montermini L, Molto MD, Pianese L, Cossee M,Cavalcanti F, et al. Friedreich's ataxia: autosomal recessive diseasecaused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 1996;271:1423-7.

  4. Chamberlain S, Shaw J, Rowland A, Wallis J, South S,Nakamura Y, et al. Mapping of mutation causing Friedreich's ataxia tohuman chromosome 9. Nature 1988;334:248-50.

  5. Hanauer A, Chery M, Fujita R, Driesel AJ, Gilgenkrantz S,Mandel JL. The Friedreich ataxia gene is assigned to chromosome 9q13-q21 bymapping of tightly linked markers and shows linkage disequilibrium withD9S15. Am J Hum Genet 1990;46:133-7.

  6. Kremer HP, Knoers NV. Neurodegeneratieve aandoeningen ende rol van trinucleotide-repeat-expansie. I. De ziekten.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2325-9.

  7. Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C,Penet C, et al. Clinical and genetic abnormalities in patients withFriedreich's ataxia. N Engl J Med 1996;335:1169-75.

  8. Warrenburg BP van de. Autosomaal dominante cerebellaireataxieën in Nederland: een nationale inventarisatie.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:962-7.

  9. Bidichandani SI, Garcia CA, Patel Pl, Dimachkie MM. Verylate-onset Friedreich ataxia despite large GAA triplet repeat expansions.Arch Neurol 2000;57:246-51.

  10. Schols L, Amoiridis G, Przuntek H, Frank G, Epplen JT,Epplen C. Friedreich's ataxia. Revision of the phenotype according tomolecular genetics. Brain 1997;120(Pt 12):2131-40.

  11. Lhatoo SD, Rao DG, Kane NM, Ormerod IE. Very late onsetFriedreich's presenting as spastic tetraparesis without ataxia orneuropathy. Neurology 2001;56:1776-7.

  12. Gates PC, Paris D, Forrest SM, Williamson R, Gardner RJ.Friedreich's ataxia presenting as adult-onset spastic paraparesis.Neurogenetics 1998;1:297-9.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Afd. Neurologie: B.P.C.van de Warrenburg, assistent-geneeskundige; prof.dr.H.P.H.Kremer, neuroloog.

Afd. Antropogenetica, sectie Klinische Genetica: mw.dr.N.V.A.M. Knoers, klinisch geneticus.

Contact B.P.C.van de Warrenburg (b.vandewarrenburg@czzoneu.azn.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties