Controversen rond de pathogenese en behandeling van diabetische neuropathie
Open

Stand van zaken
28-04-1992
B. Bravenboer, A.C. Kappelle, H.J.A. Jebbink, P.H. Hendriksen, W.H. Gispen en D.W. Erkelens
Zie ook het artikel op bl. 819.

INLEIDING

Polyneuropathie is een veel voorkomende en potentieel onderschatte aandoening bij zowel patiënten met diabetes mellitus type I als patiënten met diabetes mellitus type II. De gepubliceerde prevalentiecijfers variëren van 5 tot 80. Het lijkt erop dat bij patiënten met een lang bestaande ziekte de prevalentie hoger is dan bij patiënten met kort tevoren ontstane diabetes. De opgegeven getallen variëren sterk door verschillen in screeningmethode en heterogene criteria.12

Neuropathie is een syndroom dat veel verschijningsvormen kent; de meest voorkomende is de gecombineerde sensibel-motorische autonome neuropathie.34 Klachten die hierbij op de voorgrond staan zijn paresthesieën en een doof gevoel, beginnend in de distale delen van de onderste extremiteiten en zich langzaam uitbreidend naar proximaal. Deze klachten kunnen gepaard gaan met spierkrachtverlies, beginnend in de distale musculatuur. Door de combinatie van sensibiliteitsstoornissen en krachtverlies kunnen problemen bij het lopen optreden.15

Naast deze vorm zijn er bijzondere vormen van diabetische neuropathie, zoals acuut optredende mononeuropathieën.16 Symptomen zijn hierbij afhankelijk van de aangedane zenuw. Zo kan mononeuropathie van de N. femoralis leiden tot uitval van de M. quadriceps femoris.

Een andere vorm van neuropathie is de proximale motorische neuropathie die leidt tot acute, symmetrische uitval van de proximale beenmusculatuur, waardoor de patiënt niet meer kan lopen.7

Bij de genoemde sensibel-motorische neuropathie kan ook een neuropathie van het autonome zenuwstelsel optreden. Soms is deze autonome neuropathie asymptomatisch; ze is dan slechts op te sporen met specifieke tests, die verderop ter sprake komen. De symptomatische vorm openbaart zich in verschijnselen als orthostatische hypotensie, rusttachycardie, obstipatie, nachtelijke diarree, gestoorde maagontlediging, overmatig transpireren uitgelokt door reuksensaties (‘gustatory sweating syndrome’) en impotentie.8 De gestoorde maagontlediging in combinatie met insulinetoediening circa een half uur voor de maaltijd kan leiden tot onverwachte symptomatische hypo- of hyperglykemie. Dit kan een van de oorzaken zijn van slechte metabole regulatie van de diabetes, resulterend in ‘broosheid’ van de instelling of, zoals de Angelsaksen het noemen, ‘brittle diabetes’.910

Ten slotte komen klachten door neuropathie veel voor bij diabetespatiënten, maar worden ze veelal niet als zodanig onderkend. Uiteraard betekent dit niet dat elke vage klacht bij een patiënt met diabetes zonder meer aan neuropathie kan worden toegeschreven.

OPSPORING

Er staan de huisarts, de internist en de neuroloog vele mogelijkheden ter beschikking om diabetische polyneuropathie op te sporen. Allereerst zal men een periodieke, nauwkeurige anamnese opnemen waarbij wordt gelet op het vóórkomen van specifieke symptomen, zoals doffe of zeurende pijn, paresthesieën en een doof gevoel in het distale deel van de onderste extremiteiten. Er dient aandacht geschonken te worden aan klachten passend bij autonome neuropathie, zoals duizeligheid bij opstaan, impotentie en obstipatie. Bij lichamelijk onderzoek dient gelet te worden op tekenen van spieratrofie, trofische stoornissen (droge huid en brokkelige nagels), motoriek, sensibiliteitsverlies, coördinatiestoornissen en uitval van peesreflexen, met name de achillespeesreflex.

Internist en neuroloog kunnen gebruik maken van neurofysiologische meetmethoden voor vroege diagnostiek of bevestiging van de diagnose: meting van vibratie-en temperatuurzin en elektromyografie (EMG), die zowel geleidingsonderzoek als concentrische-naaldonderzoek omvat.4 Onder strikte voorwaarden kan voor research gebruik gemaakt worden van ‘single fibre’EMG en N. suralis-biopsie.1112

Voor het opsporen van autonome neuropathie worden de cardiovasculaire proeven van Ewing gebruikt.13 Hiermee kan men het verdwijnen van de fysiologische variatie in hartfrequentie door diepe in- en expiratie, Valsalvamanoeuvre en houdingsverandering aantonen. Er wordt gebruik gemaakt van het meten van het RR-interval op een standaard-ECG-afleiding. Door middel van bloeddrukmeting kan een excessieve bloeddrukdaling bij houdingsverandering van liggen naar staan of het ontbreken van een fysiologische bloeddrukstijging bij isometrische spierbelasting worden opgespoord. Door sommige auteurs wordt een verlengd QTc-interval als een indicatie voor autonome neuropathie gezien.14 Een experimentele methode bestaat uit pupitconstrictiemetingen (pupillometrie).15

Het gebruik van klachtenscores levert onbetrouwbare informatie op, daar subjectieve pijnklachten en objectieve bevindingen meestal niet correleren. Er is vaak een slechte reproduceerbaarheid van de diverse methoden om neuropathie te kwantificeren, zodat het aanbeveling verdient een combinatie van meetmethoden te gebruiken voor follow-up van patiënten met diabetische neuropathie.

PATHOGENESE

Naar de pathogenese van diabetische polyneuropathie is de laatste jaren veel onderzoek verricht. Men kan de verschillende theorieën in 3 categorieën verdelen. Allereerst is er de metabole theorie.16-19 De basis van deze theorie is dat bij chronische hyperglykemie binnen in de zenuwcel glucose door het enzym aldosereductase wordt omgezet in sorbitol en vervolgens in fructose (de ‘polyol-pathway’). Door sorbitolstapeling treedt er een tekort op aan myo-inositol.2021 Het tekort aan myo-inositol ontstaat enerzijds door de toegenomen activiteit van de polyol-pathway en anderzijds door competitieve inhibitie door glucose van een specifiek natriumafhankelijk transportmechanisme voor myo-inositol.2122 Myo-inositol is een belangrijk glycolipide voor de functie van het neuron. Een tekort leidt tot een verminderde adenosinetrifosfatase-activiteit en vervolgens tot een gestoorde prikkelgeleiding.

Veel experimenteel werk met diabetische diermodellen heeft aannemelijk gemaakt dat door remming van het enzym aldosereductase of het suppleren van myo-inositol functionele en morfologische veranderingen in de perifere zenuw uitgesteld kunnen worden.22-24

Hiertegenover staat als tweede de vasculaire theorie. Het essentiële hiervan is dat door chronische hyperglykemie structurele veranderingen in de vasa nervorum optreden met dientengevolge een vermindering van de bloedstroom naar perifere axonen. Dit heeft een chronische hypoxie tot gevolg en daardoor een stoornis van alle van zuurstof afhankelijke processen in de zenuw, resulterend in zenuwdegeneratie.25-28

In de derde theorie wordt glycosylering van neurale eiwitten als oorzaak van neuropathie beschouwd. Naar analogie van het ontstaan van geglycosyleerde hemoglobine (HbA1) kan er irreversibele binding optreden van glucose aan functioneel belangrijke neurale eiwitten. Dit kan leiden tot veranderingen in de functie van deze eiwitten. Het is beschreven dat myeline geglycosyleerd kan worden, waarbij door macrofaagactivering excessieve myelineafbraak geïnduceerd kan worden.2930

Waarschijnlijk zijn, zoals zo vaak in de geneeskunde, de 3 genoemde mechanismen alle in mindere of meerdere mate werkzaam bij het ontstaan van diabetische neuropathie en kan geen van de 3 theorieën het exclusieve ‘oorzaak-recht’ opeisen. Vermeldenswaard is dat nieuwe hypothesen opduiken ten aanzien van de autonome neuropathie door het werk van Rabinowe. Hij vermoedt dat auto-antistoffen autonome neuropathie kunnen initiëren en onderhouden.31

BEHANDELING

Een eenduidige afdoende behandeling van diabetische neuropathie bestaat op dit moment niet. Wij bespreken 2 aspecten van de behandeling: de algemene en ondersteunende behandeling, en de mogelijk oorzakelijke behandelingen.

Algemene en ondersteunende behandeling.

Bij de algemene behandeling staat een goede metabole regulatie voorop. Bij slechte metabole regulatie is de prevalentie van diabetische neuropathie hoog.2 De Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), opgezet om prospectief de samenhang tussen kwaliteit van metabole controle en het ontstaan van complicaties te onderzoeken, zal ons hierin meer inzicht verschaffen.32 De eerste resultaten van deze trial worden in 1992 verwacht. Het is overigens reeds aangetoond dat verbetering van de metabole controle door middel van therapie met een insulinepomp neuropathieklachten kan doen verminderen.33 Vanzelfsprekend dienen andere factoren die de kans op neuropathie vergroten te worden vermeden. Daarbij moet men denken aan roken, alcoholgebruik, toxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld isoniazide), vitamine B1-tekort en intoxicaties met zware metalen.

Men kan de bij neuropathie optredende klachten zoals pijn en paresthesieën symptomatisch behandelen. Voor de beoordeling van effecten van de behandeling is het goed zich te realiseren, dat neuropathische pijnklachten na 6 maanden tot 1 jaar spontaan kunnen overgaan.34 Naast gewone analgetica, zoals paracetamol (4 dd 500 mg), is amitriptyline (in een dosering beginnend met 25-50 mg ante noctem en opklimmend tot 3 dd 50 mg) een veel gebruikt middel. Deze methode is vaak effectief als het erom gaat neuropathische pijn te verlichten.3536 Een nadeel is dat dit middel eventuele orthostatische hypotensie kan verergeren. In ernstige gevallen kan amitriptyline gecombineerd worden met een neurolepticum, bijvoorbeeld flufenazine (1-6 mg per dag).35 Amitriptyline kan vervangen worden door mianserine (30-90 mg ante noctem).36 Andere middelen die gebruikt kunnen worden zijn carbamazepine,37 en mexiletine.38

Oorzakelijk behandeling.

De afgelopen jaren heeft de aandacht zich wat de oorzakelijke behandeling betreft gericht op 2 groepen van farmaca: de aldosereductaseremmers en de gangliosiden.

Over aldosereductaseremmers is een aantal onderzoeken gepubliceerd bij relatief grote groepen patiënten met diabetes mellitus type I of type II die neuropathie hadden. Hoewel de resultaten in dierexperimentele modellen veelbelovend waren,22-24 bleken de resultaten bij neuropathiepatiënten teleurstellend. Het onderzoek werd verricht met 3 aldosereductaseremmers, te weten tolrestat, ponalrestat en sorbinil. Wegens onvoldoende therapeutisch resultaat en te veel bijwerkingen zijn de laatste twee teruggetrokken.3940 Tolrestat is inmiddels in Italië en Ierland geregistreerd.

Wanneer wij de klinische onderzoeken met aldosereductaseremmers evalueren, blijken de resultaten tegenstrijdig: sommige melden een negatief resultaat,41-43 andere tonen een gering gunstig effect op de motorische geleidingssnelheid.4445 Ten aanzien van de sensorische geleidingssnelheid kon een gunstig effect niet worden aangetoond. Wat betreft de vibratie- en temperatuurzin zijn geen sluitende gegevens voorhanden of als ze er zijn, is de uitkomst negatief. Al eerder is in dit verband Nederlands onderzoek besproken.4647 Inmiddels zijn er sterkere aldosereductaseremmers in ontwikkeling met mogelijk een gunstig therapeutisch profiel.

In Italië zijn spectaculaire resultaten geboekt met de toediening van gangliosiden.48 Na 6 weken behandeling werd een verbetering van de zenuwgeleidingssnelheid met 6 ms gevonden bij patiënten met diabetische neuropathie.49 Onlangs is ook een gunstig effect beschreven van toediening van gangliosiden op het herstel bij dwarslaesiepatiënten.50 Er zijn overigens meldingen dat een op de ziekte van Guillain-Barré lijkend syndroom kan ontstaan als bijwerking van gangliosidentoediening.50 Verder onderzoek dient afgewacht te worden voordat deze middelen kunnen worden toegepast.

Men kan zich afvragen of de neurofysiologische meetmethoden die ons ten dienste staan voldoende sensitief en specifiek zijn om geringe veranderingen van de zenuwfunctie aan te tonen bij de relatief korte behandelingsduur van 1 jaar in grote interventie-onderzoeken bij patiënten die al gedurende lange tijd schade ondervinden van hyperglykemie.

Er zijn naast de genoemde stoffen andere farmaca in onderzoek voor de behandeling van diabetische neuropathie: prostaglandineagonisten worden uitgetest wegens hun vaatverwijdend vermogen,51 ?-linoleenboterzuur wordt onderzocht vanwege het feit dat het trombocytenaggregatie remt en vaatverwijding en angiogenese bevordert,5253 en het ACTH-analogon Org 2766 wordt getest omdat het een neurotrofische werking heeft op beschadigd zenuwweefsel.5455

Conclusie.

Een causale behandeling van diabetische neuropathie is op dit moment niet mogelijk, ondanks vooruitgang in het inzicht betreffende de pathogenetische mechanismen. Het is te hopen dat er in de komende jaren voor diabetespatiënten een oorzakelijke behandeling van hun neuropathie zal komen, nu er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de metabole behandeling van de diabetes zelf.

Literatuur

  1. Dyck PJ, James J, O'Brien PC. Diagnosis, staging andclassification of diabetic neuropathy and association with othercomplications. In: Dyck PJ, Thomas PK, Asbury AK, Winegrad AI, Porte D, eds.Diabetic neuropathy. Philadelphia: Saunders, 1987: 36-44.

  2. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerativecomplications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and1973. Diabetes Care 1978; 1: 168-252.

  3. Brown MJ, Asbury AK. Diabetic neuropathy. Ann Neurol 1984;15: 2-12.

  4. Dyck PJ. Detection, characterisation and staging ofpolyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988; 11:21-32.

  5. Harati Y. Diabetic peripheral neuropathies. Ann Intern Med1987; 107: 546-59.

  6. Fraser DN, Campell IW, Ewing DJ, Clarke BF. Mononeuropathyin diabetes mellitus. Diabetes 1979; 28: 96-101.

  7. Buren M van, Wokke JHJ, Bravenboer B.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:2425-7.

  8. Ewing DJ, Clarke BF. Autonomic neuropathy: its diagnosisand prognosis. In: Watkins PJ, ed. Clinics in endocrinology and metabolism:long-term complications of diabetes. London: Saunders, 1986; 15:855-88.

  9. Deponti F, Fealy RD, Malegaleda JR. Gastrointestinalsyndromes due to diabetes mellitus. In: Dyck PJ, Thomas PK, Asbury AK,Winegrad AI, Porte D, eds. Diabetic neuropathy. Philadelphia: Saunders, 1987:155-61.

  10. Keshavarzian A, Iber FL, Vaeth J. Gastric emptying inpatients with insulin-requiring diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 1986;82: 29-35.

  11. Stolberg E, Trontel JV. Single fibre electromyography.Old Woking, Surrey: Mirvalle, 1979.

  12. Sima AAF, Bril V, Nathaniel V, et al. Regeneration andrepair of myelinated fibers in sural-nerve biopsy specimens from patientswith diabetic neuropathy treated with sorbinil. N Engl J Med 1988; 319:548-55.

  13. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value ofcardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes.Diabetes Care 1985; 8: 491-8.

  14. Gonin JM, Kadrofske MM, Schmaltz S, Bastyr EJ, Vinik A1.Corrected Q-T interval prolongation as diagnostic tool for assessment ofcardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Diabetes Care 1990; 13:68-71.

  15. Hreidarsson AB, Gundersen HJG. The pupillary response tolight in type 1 (insulin dependent) diabetes. Diabetologia 1985; 28:81521.

  16. Greene DA, De Jesus Jr PV, Winegrad AI. Effects ofinsulin and dietary myoinositol on impaired peripheral motor nerve conductionvelocity in acute streptozotocin diabetes. J Clin Invest 1975; 55:1326-36.

  17. Greene DA, Lattimer SA. Sodium- and energy-dependentuptake of myo-inositol by rabbit peripheral nerve. Competitive inhibition byglucose and lack of insulin. J Clin Invest 1982; 70: 1009-18.

  18. Mayhew JA, Gillon KR, Hawthorne JN. Free and lipidinositol, sorbitol and sugars in sciatic nerve obtained post-mortem fromdiabetic patients and control subjects. Diabetologia 1983; 24:13-5.

  19. Greene DA, Lewis RA, Lattimer SA, Browne MG. Selectiveeffect of myo-inositol administration on sciatic and tibial motor nerveconduction velocity parameters in streptozotocin-diabetic rat. Diabetes 1983;31: 573-8.

  20. Dyck PJ, Sherman WR, Hallcher LM, et al. Human diabeticendoneurial sorbitol, fructose, and myo-inositol related to sural nervemorphometry. Ann Neurol 1980; 8: 590-6.

  21. Finegold D, Lattimer SA, Nolle S, Bernstein M, Greene DA.Polyol pathway activity and myo-inositol metabolism: a suggested relationshipin pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes 1983; 32: 988-92.

  22. Mayer JH, Tomlinson DR. Prevention of defects of axonaltransport and nerve conduction velocity by oral administration ofmyo-inositol or an aldose reductase inhibitor in streptozotocin-diabeticrats. Diabetologia 1983; 25: 433-8.

  23. Tomlinson DR, Moriarty RJ, Mayer JH. Prevention andreversal of defective axonal transport and motor nerve conduction velocity inrats with experimental diabetes by treatment with the aldose reductaseinhibitor sorbinil. Diabetes 1984; 33: 470-6.

  24. Tomlinson DR, Townsend J, Fretten P. Prevention ofdefective axonal transport in STZ diabetic rats by treatment with Statil (ICI128, 436), an aldose reductase inhibitor. Diabetes 1985; 34:907-12.

  25. Low PA. Recent advances in the pathogenesis of diabeticneuropathy. Muscle Nerve 1987; 10: 121-8.

  26. Low PA, Tuck RR, Dyck PJ, Schmelzer JD, Yao JK.Prevention of some electrophysiologic and biochemical abnormalities withoxygensupplementation in experimental diabetic neuropathy. Proc Natl Acad SciUSA 1984; 81: 6894-8.

  27. Low PA, Schmelzer JD, Ward KK, Yao JK. Experimentalchronic hypoxic neuropathy: relevance to diabetic neuropathy. Am J Physiol1986; 250: E94-9.

  28. Nukada H. Increased susceptibility to ischaemic damage instreptozotocin-diabetic nerve. Diabetes 1986; 35: 1058-61.

  29. Vlassada H, Brownlee M, Cerami A. Excessive non enzymaticglycosylation of peripheral and central nervous system myelin components indiabetic rats. Diabetes 1983; 32: 670-4.

  30. Vlassada H, Brownlee M, Cerami A. Non enzymaticglycosylation of peripheral and central nervous system myelin components indiabetic rats. Diabetes 1983; 32: 670-4.

  31. Rabinowe SL. Immunology of diabetic and polyglandularneuropathy. Diabetes & Metabolism 1991; 6: 169-88.

  32. The DCCT Research Group. The Diabetes Control andComplication Trial (DCCT). Design and methodologic considerations for thefeasibility phase. Diabetes 1986; 35: 530-45.

  33. Boulton AJ, Drury J, Clarke B, Ward JD. Continuoussubcutaneous insulin infusion in the management of painful diabeticneuropathy. Diabetes Care 1982; 5: 386-90.

  34. Archer A, Watkins PJ, Thomas PK, Sharma AK, Payan J. Thenatural history of acute painful neuropathy in diabetes mellitus. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1983; 46: 491-9.

  35. Davis JL, Lewis SB, Gerich JE, Kaplan RA, Schultz TA,Wallin JD. Peripheral diabetic neuropathy treated with amitriptyline andfluphenazine. JAMA 1977; 238: 2291-2.

  36. Young RJ, Clarke BF. Pain relief in diabetic neuropathy:the effectiveness of imipramine and related drugs. Diabetic Med 1985; 2:363-6.

  37. Rull JA, Quibrera R, Gonsales-Millan H, Lazano-CastanedaO. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine(Tegretol): a double-blind cross-over study. Diabetologia 1969; 5:215-8

  38. Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine fortreatment of chronic painful diabetic neuropathy. Lancet 1988; i:9-11.

  39. Anonymus. Current status of aldose reductase inhibitors.Diabetes Care 1987; 10: 123-5.

  40. Florkowski CM, Rowe BR, Nightingale S, Harvey TC, BarnettAH. Clinical and neurophysiological studies of aldose reductase inhibitorponalrestat in chronic symptomatic diabetic peripheral neuropathy. Diabetes1991; 40: 129-33.

  41. Guy RJC, Gilbey SG, Sheehy M, Asselman P, Watkins PJ.Diabetic neuropathy in the upper limb and the effect of twelve monthssorbinil treatment. Diabetologia 1988; 31: 214-20.

  42. Martyn CN, Reid W, Young RJ, Ewing DJ, Clarke BF.Six-month treatment with sorbinil in asymptomatic diabetic neuropathy;failure to improve abnormal nerve function. Diabetes 1987; 36:987-90.

  43. 0‘Hare JP, Morgan MH, Alden P, Chissel S,0’Brien IAD, Corrall RJM. Aldose reductase inhibition in diabeticneuropathy: clinical and neurophysiological studies of one year'streatment with sorbinil. Diabetic Med 1988; 5: 537-42.

  44. Judzewitsch RG, Jaspan JB, Polonsky KS, et al. Aldosereductase inhibition improves nerve conduction velocity in diabetic patients.N Engl J Med 1983; 308: 119-25.

  45. Boulton AJM, Lenin S, Comstock J. A multicentre trial ofthe aldose-reductase inhibitor, tolrestat, in patients with symptomaticneuropathy. Diabetologia 1990; 33: 431-7.

  46. Gerven JMA van. Aldose reductase inhibitor treatment indiabetic complications. Leiden, 1990. Proefschrift.

  47. Erkelens DW, Bravenboer B. Aldosereductaseremmers bijdiabetische neuropathie. Ned TijdschrGeneeskd 1990; 134: 775-6.

  48. Gorio A, Aporli F, Di Gregorio F, Schiavinato A,Siliprandi R, Viladello M. Ganglioside treatment of genetic andalloxan-induced diabetic rats. In: Ledeen RW, Yu RK, Rapport MM, Suzuki K,eds. Advances in experimental medicine and biology. New York: Plenum, 1984;174: 549-64.

  49. Lingetti M, Cerqua R, Corgliano G, et al. Gangliosidesfor the treatment of diabetic neuropathy. A dose-finding study. Diabetes1991; 40 (Suppl): A1533.

  50. Geisler FH, Dorsey FC, Coleman W. Recovery of motorfunction after spinal cord injury – a randomized, placebo-controlledtrial with GM-1 ganglioside. N Engl J Med 1991; 324: 1829-38.

  51. Sonobe M, Yasuda H, Hisanaga T, et al. Amelioration ofnerve NA-K-ATPase activity independently of of myo-inositol levelby PGE, analogue OP-1206.a-CD in streptozotocin-induced diabetic rats.Diabetes 1991; 40: 726-30.

  52. Jamal GA, Carmichael HA, Weir AI. Gammalinolenic acid indiabetic neuropathy. Lancet 1986; i: 1098.

  53. Cameron NE, Cotter MA, Robertson S. Essential fatty acidsupplementation. Effects on peripheral nerve function and caillarization instreptozocin-induced diabetic rats. Diabetes 1991; 40: 532-9.

  54. Zee van de I, Gerritsen van der Hoop R, Gispen WH.Beneficial effect of Org 2766 in treatment of peripheral neuropathy instreptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes 1989; 38: 225-30.

  55. Bravenboer B, Kappelle AC, Buren T van, Erkelens DW,Gispen WH. ACTH-analogue org 2766 can ameliorate existing neuropathy indiabetic rats. Diabetologia 1991; 34: A21.