Het belang van een fosfaatbepaling

Chronische botpijn door verhoogde FGF23-productie?

Klinische praktijk
Renate T. de Jongh
Marc G. Vervloet
Nathalie Bravenboer
Annemieke C. Heijboer
Martin den Heijer
Paul Lips
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5908
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Hypofosfatemie bij ogenschijnlijk vrij gezonde mensen wordt vaak over het hoofd gezien. Toch is het een richtinggevende bevinding bij de analyse van chronische botpijn. In deze klinische les bespreken we de betekenis van lage fosfaatconcentraties en de rol van fibroblastengroeifactor 23 (FGF23) in de differentiaaldiagnose van hypofosfatemie. Het doel van dit artikel is om het belang te onderstrepen van een fosfaatbepaling bij patiënten met chronische botpijn.

Patiënt A, een 34-jarige man bezocht de polikliniek Interne Geneeskunde, omdat hij sinds een half jaar continue persisterende pijn ervoer in beide schouders en heupen. De pijn was zodanig progressief dat hij de laatste maanden niet meer had kunnen werken als schoonmaker. Zijn voorgeschiedenis vermeldde migraine en een radiusfractuur op jonge leeftijd. In de familie kwamen geen gewrichts- of botziekten voor.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke man met een moeizaam looppatroon. Beide heupen waren drukpijnlijk en met name flexie van de heupen was beperkt door de pijn. Laboratoriumonderzoek gaf de volgende afwijkende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): fosfaat: 0,25 mmol/l (0,7-1,4); alkalisch fosfatase: 157 U/l ( 50); 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D): 95%; zie uitlegkader). De concentratie van C-terminaal FGF23 was 382 RU/ml (referentiewaarde bij normofosfatemie:

Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan hypofosfatemische osteomalacie door renaal fosfaatverlies en een vitamine D-deficiëntie met een lage PTH-concentratie. Histopathologisch onderzoek van een biopt uit de crista iliaca toonde het beeld dat paste bij ernstige osteomalacie, dat wil zeggen: er was veel ongemineraliseerd bot zichtbaar (figuur 1).

Wij behandelden patiënt met fosfaatsuppletie, colecalciferol en alfacalcidol. Gezien de negatieve familieanamnese voor gewrichts- of botziekten en de leeftijd van patiënt leek ons een genetische oorzaak van de verhoogde FGF23-concentratie onwaarschijnlijker dan een tumor-geïnduceerde osteomalacie. Een octreotidescan en een aanvullende MRI-scan toonden aanwijzingen voor een metabool actieve tumor met een diameter van 16 mm in het rechter acetabulum.

Wij concludeerden dat er sprake was van een FGF23-afhankelijke hypofosfatemische osteomalacie op basis van FGF23-productie, waarschijnlijk door een mesenchymale tumor in het rechter acetabulum. De pijn nam duidelijk af na het starten van fosfaat- en vitamine D-suppletie. Patiënt wenste niet geopereerd te worden uit angst voor een heupprothese. Omdat de tumor in 5 jaar tijd was gegroeid tot een diameter van 40 mm en de FGF23-concentratie was gestegen tot 2610 RU/ml, werd recentelijk radiofrequente ablatie van de tumor verricht. De fosfaatconcentratie was 1 maand na deze behandeling 0,43 mmol/l met suppletie. De FGF23-concentratie was nog niet opnieuw bepaald.

Figuur 1

Patiënt B, een 50-jarige man bezocht onze polikliniek met vragen over een mogelijk genetische oorzaak van de rachitis waarmee hij bekend was. In zijn jeugd had hij pijnlijke, kromme benen en gewrichtsklachten gehad, met name in de linker knie. Patiënt was hiervoor gedurende 10 jaar behandeld met vitamine D-suppletie, maar zonder het gewenste resultaat. Hij was nooit met fosfaat gesuppleerd. Patiënt zou in het verleden meer dan 20 maal een kaakabces gehad hebben. Zijn moeder, tante en opa – allen van moederskant – hadden ook tekenen van rachitis, namelijk kromme benen en een kleine lichaamslengte.

Nu vertelde patiënt dat hij al lange tijd pijn in de rug en in beide knieën had, waardoor hij beperkt mobiel was geworden. Bij lichamelijk onderzoek was zijn lengte 1,65 m, wat kleiner was dan familieleden van vaderskant. Hij had een sterke thoracale kyfose en een varusstand van beide knieën; hurken ging moeizaam, vooral door een pijnlijke rechter knie.

Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde de volgende afwijkende uitslagen: fosfaat: 0,44 mmol/l; alkalisch fosfatase: 101 U/l; 25(OH)D: 38 nmol/l; 1,25(OH)2D: 72 pmol/l; en PTH: 9,0 pmol/l. De concentraties van calcium, magnesium, albumine en creatinine waren niet-afwijkend. Door ook de fosfaat- en de creatinineconcentratie in de urine te laten bepalen, kon de tubulaire reabsorptie van fosfaat berekend worden; deze was 53%. De concentratie van C-terminaal FGF23 was 49 RU/ml. Op röntgenfoto’s van de wervelkolom waren opvallende verkalkingen van het ligamentum anterius zichtbaar; röntgenfoto’s van de knieën lieten beiderzijds forse degeneratieve afwijkingen zien.

Genetische analyses vanwege een verdenking op X-gebonden hypofosfatemische osteomalacie toonde een mutatie in het PHEX-gen (PHEX staat voor ‘Phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X-chromosome’).1 Wij behandelden patiënt daarop met fosfaatsuppletie, colecalciferol en alfacalcidol.

Patiënt heeft inmiddels 2 dochters, die gezien de dominante X-chromosomale overerving per definitie de genetische mutatie hebben. Beide dochters werden vanaf de leeftijd van enkele maanden gesuppleerd met fosfaat en vitamine D. Hun ontwikkeling is vooralsnog ongestoord en zij hebben geen bot- of gewrichtsklachten.

Beschouwing

Bij chronische botpijn hoort een uitgebreide differentiaaldiagnose (tabel). Indien de pijn patiënten beperkt in hun dagelijkse bezigheden of langer dan enkele weken aanhoudt, is verwijzing naar een specialist aangewezen. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek mag een bepaling van de fosfaatconcentratie niet ontbreken, omdat lage fosfaatconcentraties richtinggevend zijn in de differentiaaldiagnose. Andere bijkomende klachten en verschijnselen van hypofosfatemie, zoals myopathie, hartfalen en encefalopathie, kunnen het gevolg zijn van een verminderd ATP-aanbod. Daarnaast leidt chronische hypofosfatemie tot een verstoorde botmineralisatie, waardoor osteomalacie en de daaraan gerelateerde botpijn kan ontstaan. Symptomen treden meestal pas op bij een langdurige of ernstige fosfaatdeficiëntie (2

Figuur 2

Onder alle gehospitaliseerde patiënten is de prevalentie van hypofosfatemie 1-5%.3 De prevalentie van hypofosfatemie bij patiënten met chronische botpijn wordt niet in de literatuur beschreven. Hypofosfatemie als oorzakelijke factor bij botpijn wordt door artsen veelal niet herkend, omdat zij er niet mee bekend zijn. Daarnaast is er sprake van zowel onderdiagnostiek als patient’s en doctor’s delay door de aspecifieke aard van de klachten waarmee patiënten zich presenteren. Bij patiënt A werd de correcte diagnose pas na een half jaar gesteld en bij patiënt B waarschijnlijk pas na tientallen jaren.

Patiënt B was in zijn jeugd gediagnosticeerd met hereditaire rachitis en werd hiervoor gedurende 10 jaar behandeld met vitamine D-suppletie, zonder het gewenste effect. Lange tijd werd hypofosfatemische osteomalacie die niet reageerde op vitamine D-suppletie geduid als het gevolg van vitamine D-resistentie. Rond 1960 ontdekte men dat het onderliggende probleem een stoornis in de fosfaathuishouding was.4 De oorzaak was de aanwezigheid van stoffen met een fosfaturische werking, de zogenoemde ‘fosfatoninen’. Pas in 2000 werd naast PTH het bestaan van een ander fosfatonine bekend, namelijk FGF23.5

Functie en regulatie van FGF23

FGF23 speelt een belangrijke rol bij het verlagen van de fosfaatconcentratie (figuur 2). Een toename van de FGF23-productie leidt tot minder renale fosfaatreabsorptie, minder vorming van 1,25(OH)2D en tot inhibitie van de PTH-afgifte. Deze FGF23-geïnduceerde effecten zullen een rol gespeeld hebben bij de lage PTH- en 1,25(OH)2D-concentratiesbij patiënt A. De lage 1,25(OH)2D-concentratie bij patiënt A wordt ook deels bepaald door een lage 25(OH)D-concentratie, aangezien de omzetting van 25(OH)D in 1,25(OH)2D substraatafhankelijk is.

Omgekeerd wordt bij hypofosfatemie de FGF23-productie onderdrukt. Bij patiënt B was de suppressie echter onvoldoende ten opzichte van wat verwacht mag worden op basis van de hypofosfatemie; dit wijst op een overmatige FGF23-productie.

Figuur 3

Diagnostiek

Figuur 3 toont een algoritme voor de diagnostiek bij patiënten met hypofosfatemie. Indien de oorzaak van de hypofosfatemie niet direct duidelijk is, zoals bij forse diarree, is het berekenen van de tubulaire reabsorptie van fosfaat een eenvoudige eerste stap om tussen renale en niet-renale oorzaken te differentiëren (zie uitlegkader). Bij niet-renale oorzaken van hypofosfatemie ligt de tubulaire reabsorptie van fosfaat dicht tegen de 100%.

Figuur 4

In onze casussen was er sprake van overmatig renaal fosfaatverlies. Hierbij dient als tweede stap de PTH-concentratie bepaald te worden. Indien deze niet-afwijkend of verlaagd is, is het nuttig om de FGF23-concentratie te meten. In Nederland wordt deze bepaling voor diagnostische doeleinden uitgevoerd in het endocrinologisch laboratorium van het VUmc. De bepaling moet plaatsvinden in een nuchter bloedmonster (minimaal 1 ml EDTA-plasma), omdat fosfaatinname de FGF23-concentratie kan verdubbelen.6

Hereditair versus verworven

Bij hypofosfatemie met hoge FGF23-concentraties is het belangrijk te differentiëren tussen hereditaire en verworven oorzaken. Dit onderscheid wordt gemaakt op basis van de leeftijd waarop de eerste klachten optreden en/of een positieve familieanamnese.

Verworven De belangrijkste oorzaak van verworven hypofosfatemie met hoge FGF23-concentraties is tumor-geïnduceerde hypofosfatemische osteomalacie. Het gaat daarbij meestal om kleine, goedaardige mesenchymale tumoren die tijd nodig hebben om zo groot te worden dat zij met beeldvormende diagnostiek aangetoond kunnen worden. Beeldvormende diagnostiek bestaat aanvankelijk uit een octreotidescan. Als daarop geen afwijkingen worden gevonden, kan eventueel een PET-CT-scan worden verricht; een aanvullende MRI-scan is geïndiceerd wanneer op de octeotridescan of de PET-CT-scan een metabool actieve tumor wordt ontdekt. Bij meerdere tumoreuze afwijkingen of wanneer verwacht wordt dat chirurgische tumorresectie complex zal zijn, kan een veneuze sampling van FGF23 worden verricht om zekerheid te verkrijgen over de FGF23-productie. Bij een hoge verdenking op tumor-geïnduceerde FGF23-productie zonder afwijkingen bij beeldvormende diagnostiek dient deze beeldvorming met toenemende tijdsintervallen herhaald te worden.

Hereditair De meest voorkomende genetische oorzaak van hypofosfatemie met hoge FGF23-concentraties is X-gebonden hypofosfatemische osteomalacie (XLHO). De geschatte incidentie is 1 op 20.000 levendgeborenen; jaarlijks worden in Nederland dus circa 10 kinderen geboren met XLHO.7 Mutaties in het PHEX-gen zorgen voor continue stimulatie van de FGF23-productie en voor verminderde FGF23-afbraak.1 XLHO wordt vaak ontdekt door trage groei, botpijn en -misvormingen in de vroege jeugd. De ziekte gaat gepaard met afwijkend dentine, het gemineraliseerd weefsel waaruit tanden zijn opgebouwd. Daardoor hebben patiënten vaak kaakabcessen en andere gebitsproblemen, zoals ook bij patiënt B het geval was. Bij patiënten met XLHO kan een hoge botdichtheid gemeten worden en komen frequent verkalkingen buiten het skelet voor.8 De onderliggende pathofysiologie is vooralsnog onbekend. Hereditaire vormen van hypofosfatemie met hoge FGF23-concentraties die veel minder vaak vóórkomen, zijn autosomaal dominante en recessieve hypofosfatemische osteomalacie.

Behandeling

De behandeling van tumor-geïnduceerde hypofosfatemische osteomalacie bestaat uit excisie van de tumor indien dit mogelijk is. Ook kan gekozen worden voor een afwachtend beleid. Andere behandelopties die genoemd worden in patiëntbeschrijvingen zijn radiofrequente ablatie, percutane ablatie met ethanol en cryoablatie. Bij hereditaire hypofosfatemische osteomalacie met hoge FGF23-concentraties is alleen conservatieve behandeling een optie. Deze bestaat uit suppletie met fosfaatdrank. Fosfaatsuppletie heeft als belangrijkste bijwerking maag-darmklachten. Suppletie met alfacalcidol is meestal nodig, omdat FGF23 de hoeveelheid 1,25(OH)2Dnegatief beïnvloedt. Bovendien bevordert deze actieve vorm van vitamine D de fosfaatopname uit de darm. Daarnaast is bij een tekort aan 25(OH)D ook vitamine D3-suppletie geïndiceerd. De klachten van patiënten verbeteren over het algemeen snel als de fosfaatconcentratie normaliseert. Onderscheid tussen de verschillende genetische oorzaken van hypofosfatemie met hoge FGF23-concentraties heeft geen directe behandelconsequenties, maar dit kan wel belangrijk zijn voor het nageslacht en de familieleden.

Dames en Heren, hypofosfatemie is een belangrijke richtinggevende bevinding bij patiënten met chronische botpijn. Bij aanwijzingen voor renaal fosfaatverlies en een niet-afwijkende of verlaagde PTH-concentratie draagt bepaling van de FGF23-concentratie bij aan het stellen van de diagnose. Indien de FGF23-concentratie verhoogd is en er geen aanwijzingen zijn voor een genetische oorzaak, dient er naar een FGF23-producerende tumor gezocht te worden.

Uitleg

Tubulaire reabsorptie van fosfaat

Door het berekenen van de tubulaire reabsorptie van fosfaat (TRP) kunnen renale en niet-renale oorzaken van hypofosfatemie van elkaar onderscheiden worden. Hiervoor wordt de volgende formule gebruikt: TRP = 100 x (1 - ([fosfaat]urine x [creatinine]serum)/([fosfaat]serum x [creatinine]urine)). Bij een niet-afwijkende serumconcentratie van fosfaat is de TRP 80-95%. Bij een lage serumconcentratie van fosfaat verwacht men een TRP > 95%.

Leerpunten

  • Hypofosfatemie kan leiden tot een gestoorde botmineralisatie, waardoor osteomalacie en daaraan gerelateerde botpijn kunnen ontstaan.

  • Om te kunnen differentiëren tussen renale en niet-renale oorzaken van hypofosfatemie is het van belang de tubulaire reabsorptie van fosfaat te berekenen.

  • Bij hypofosfatemie met aanwijzingen voor renaal fosfaatverlies en een niet-afwijkende of verlaagde PTH-concentratie is bepaling van de FGF23-concentratie geïndiceerd.

  • Hypofosfatemie met een verhoogde FGF23-productie kan zowel hereditair als verworven zijn.

Literatuur
  1. Jansen M, van Dael CM, Verrijn Stuart AA, van der Hout AH, Rump P. Van gen naar ziekte; hypofosfatemische rachitis en het PHEX-gen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1390-4 Medline.

  2. Gaasbeek A, Meinders AE. Hypophosphatemia: an update on its etiology and treatment. Am J Med. 2005;118:1094-101 Medline. doi:10.1016/j.amjmed.2005.02.014

  3. Shiber JR, Mattu A. Serum phosphate abnormalities in the emergency department. J Emerg Med. 2002;23:395-400 Medline. doi:10.1016/S0736-4679(02)00578-4

  4. Winters RW, Graham JB, Williams TF, McFalls VW, Burnett CH. A genetic study of familial hypophosphatemia and vitamin D resistant rickets with a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1958;37:97-142 Medline. doi:10.1097/00005792-195805000-00001

  5. ADHR Consortium. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet. 2000;26:345-8 Medline. doi:10.1038/81664

  6. Vervloet MG, van Ittersum FJ, Buttler RM, Heijboer AC, Blankenstein MA, ter Wee PM. Effects of dietary phosphate and calcium intake on fibroblast growth factor-23. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:383-9 Medline. doi:10.2215/CJN.04730510

  7. Alizadeh Naderi AS, Reilly RF. Hereditary disorders of renal phosphate wasting. Nat Rev Nephrol. 2010;6:657-65 Medline. doi:10.1038/nrneph.2010.121

  8. Polisson RP, Martinez S, Khoury M, et al. Calcification of entheses associated with X-linked hypophosphatemic osteomalacia. N Engl J Med. 1985;313:1-6 Medline. doi:10.1056/NEJM198507043130101

Auteursinformatie

VUmc, Amsterdam.

Afd. Interne Geneeskunde: dr. R.T de Jongh en prof.dr. M. den Heijer, internist-endocrinologen; prof.dr. P. Lips, internist-endocrinoloog n.p.

Afd. Nefrologie: dr. M.G. Vervloet, internist-nefroloog.

Afd. Klinische Chemie: dr. N. Bravenboer, medisch bioloog; dr. A.C. Heijboer, klinisch chemicus.

Contact dr. R.T. de Jongh (rt.dejongh@vumc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 30 mei 2013

Auteur Belangenverstrengeling
Renate T. de Jongh ICMJE-formulier
Marc G. Vervloet ICMJE-formulier
Nathalie Bravenboer ICMJE-formulier
Annemieke C. Heijboer ICMJE-formulier
Martin den Heijer ICMJE-formulier
Paul Lips ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties