Hype of niet?

Chloroquine bij covid-19

Perspectief
Julian D. Machiels
Mendy ter Avest
Jaap ten Oever
C. (Kees) Kramers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D5475
Abstract
Download PDF

Op 16 maart 2020 tweette Tesla-baas Elon Musk ‘Maybe worth considering chloroquine for C19’, met daarbij een link naar een Google Docs-artikel over het gebruik van chloroquine in Azië. De tweet van Musk werd ruim 15.000 keer gedeeld en al snel mengden verschillende beroemdheden en wereldleiders zich in de discussie over het nut en de noodzaak van het gebruik van dit middel. Een hype?

Samenvatting

In maart tweette Tesla-baas Elon Musk over de mogelijke effectiviteit van chloroquine bij covid-19. Beroemdheden en de media mengden zich in de discussie. Dit maakte chloroquine en het verwante hydroxychloroquine tot een ware hype en hét wondermiddel bij covid-19. Er was zelfs politiebewaking bij de Nederlandse producent van chloroquine noodzakelijk. Was hier sprake van een hype? De eerste Europese studie die een positief effect liet zien had talloze methodologische beperkingen, een misleidende conclusie en was zonder peerreview gepubliceerd. Het duurde een aantal weken voordat de eerste goed opgezette studies de effectiviteit van chloroquine en hydroxychloroquine bij covid-19 ontkrachtten. Daarna werd het niet langer aangeraden dit middel nog voor te schrijven. Het is begrijpelijk dat men in een pandemie zoekt naar een effectief medicijn, maar bij een middel met een bekend bijwerkingenprofiel had men moeten wachten totdat de effectiviteit ervan was aangetoond. Het ging hier volgens ons dus wel degelijk om een hype.

Na de tweet van Elon Musk ontstond een ware run op chloroquine en hydroxychloroquine.1 Hier in Nederland werd zelfs politiebewaking bij Ace Pharmaceuticals, de fabrikant van chloroquine, noodzakelijk geacht.

Het is fascinerend hoe snel een middel dat al decennia in gebruik was, binnen een paar weken tijd een van de bekendste medicijnen ter wereld werd. Dit is natuurlijk niet onbegrijpelijk bij een pandemie door een virus waarvoor nog geen effectieve behandelopties zijn. Maar waar normaal gesproken eerst studies verschijnen waarover de medische wereld discussieert, kwam het geneesmiddel nu door een aantal tweets direct in het publieke debat terecht. Kunnen we hier spreken van een hype?

Van Dale’s woordenboek zegt het volgende over een hype: ‘iets nieuws dat tijdelijk sterk de aandacht trekt, maar weinig voorstelt.’ Dat chloroquine in korte tijd sterk de aandacht trok moge duidelijk zijn. Dit wordt fraai geïllustreerd door onderstaande figuren uit Google Trends (figuur 1). Het aantal zoekopdrachten naar chloroquine piekt in de dagen ná 16 maart enorm, maar zakt daarna snel weer in. Het aantal zoekopdrachten naar ‘COVID-19’ bleef echter tot september 2020 onverminderd hoog (figuur 2).

Figuur 1
Populariteit van de zoekterm ‘chloroquine’ op Google Trends
Figuur 1 | Populariteit van de zoekterm ‘chloroquine’ op Google Trends
Weergegeven is de populariteit van de zoekterm ‘chloroquine’ in de periode 1 januari-21 november 2020 (weekgemiddelden). De cijfers geven de zoekinteresse aan ten opzichte van de piekpopulariteit in Nederland. Die piek is het hoogste punt in dit diagram, met een waarde van 100. Een waarde van 50 betekent dus dat de term half zo populair is. Een score van 0 betekent dat nauwelijks gezocht is op de zoekterm. De piek lag in de week van 15-21 maart 2020.
Figuur 2
Populariteit van de zoekterm ‘COVID-19’ op Google Trends
Figuur 2 | Populariteit van de zoekterm ‘COVID-19’ op Google Trends
Weergegeven is de populariteit van de zoekterm ‘COVID-19’ in de periode 1 januari-21 november 2020. De cijfers geven de zoekinteresse aan ten opzichte van de piekpopulariteit in Nederland. Die piek is het hoogste punt in dit diagram, met een waarde van 100. Een waarde van 50 betekent dus dat de term half zo populair is. Een score van 0 betekent dat nauwelijks gezocht is op de zoekterm. De piek lag in de week van 22-28 maart 2020.

Chloroquine en hydroxychloroquine werden door de media gepresenteerd als hét wondermiddel tegen covid-19. Naast de wetenschappelijke discussie over de effectiviteit van chloroquine ontstond er in de media een discours waarin beroemdheden de hype voedden en het uiteindelijk een politieke overtuiging werd. Media namen hierin stelling door tegenstellingen harder aan te zetten dan noodzakelijk. Ook in de wetenschap ontstond een discours met kenmerken van een hype.

Redenen om de werkzaamheid bij covid-19 te onderzoeken

Het was zeker rationeel om de effectiviteit van chloroquine te onderzoeken bij patiënten met covid-19. Experts uit China suggereerden namelijk dat het middel werkzaam was tegen covid-19 op basis van resultaten van in-vitrostudies en een klinische studie in China.2,3 De klinische studie zou een statistisch significante werking van chloroquine hebben laten zien. De gegevens van deze studie zijn echter niet gepubliceerd.4 In het NTvG werd begin maart het gebruik van chloroquine al besproken door Coumou en De Vries.5 Deze auteurs meenden dat chloroquine en hydroxychloroquine offlabel gebruikt konden worden bij patiënten met covid-19. Wel vermeldde De Vries belangenverstrengeling met Ace Pharmaceuticals, de producent van chloroquine in Nederland.

Op basis van de in-vitrostudies werd het offlabelgebruik van chloroquine of hydroxychloroquine in veel landen geadviseerd, zo ook in Nederland. De Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) houdt in een document ‘Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met covid-19 (infecties met SARS-CoV-2)’ de stand van zaken bij en geeft behandeladviezen. Op basis van de resultaten van een Chinese in-vitrostudie werd het offlabelgebruik van chloroquine op 3 maart als behandeloptie genoemd bij patiënten met covid-19 die werden opgenomen in het ziekenhuis.4 Ook in ons ziekenhuis werden chloroquine en hydroxychloroquine veelvuldig voorgeschreven.

Offlabel voorschrijven is volgens de WHO gerechtvaardigd in het geval van een ernstige aandoening en als er bewijs is voor mogelijke effectiviteit van het geneesmiddel. Daarnaast moet de patiënt toestemming geven en moeten de bijwerkingen gemonitord worden.6 Ook de SWAB hanteerde criteria voor de behandelopties die neerkwamen op de volgende voorwaarden: er moet een effect te verwachten zijn (bijvoorbeeld op basis van resultaten van in-vitrostudies die bevestigd zijn in dierstudies), de bijwerkingen moeten gering zijn, de medicatie moet beschikbaar zijn en er moet geen lopende studie zijn waarin het middel onderzocht wordt en waarin de patiënt geïncludeerd kan worden.

Teleurstellende resultaten en een ingetrokken publicatie

De eerste Europese studie naar het gebruik van hydroxychloroquine in combinatie met azitromycine werd door Gautret en collega’s gepubliceerd.7 Dit manuscript werd echter zonder het gebruikelijke peerreviewproces gepubliceerd. Ook was een van de medeauteurs hoofdredacteur van het tijdschrift dat de studie publiceerde. De conclusie van de onderzoekers is dat patiënten met covid-19 met hydroxychloroquine en azitromycine behandeld kunnen worden. De studie had echter talloze methodologische beperkingen en de conclusie was misleidend. Zo waren onder andere de interventie- en controlegroep samengesteld uit verschillende groepen die niet vergelijkbaar waren, de uitkomstmaat – negatieve uitslag van de PCR-analyse van een keelwat – was geen relevante uitkomstmaat en in de interventiegroep was een groot percentage deelnemers tijdens de studie uit beeld geraakt (‘lost to follow-up’).8,9

Na deze studie werden een aantal andere studies gepubliceerd.10-13 Geen van deze studies liet zien dat chloroquine effectief is bij patiënten met covid-19. Op basis van deze studies trok de SWAB eind april het advies in om dit middel voor te schrijven voor deze indicatie. In andere landen bleef het advies om chloroquine of hydroxychloroquine voor te schrijven desondanks van kracht.

Na het verschijnen van deze studies werd een andere studie, gepubliceerd in The Lancet, al snel na publicatie teruggetrokken.14 Deze studie toonde evenmin effectiviteit aan van chloroquine of hydroxychloroquine, alleen of in combinatie met een macrolide (azitromycine of claritromycine). Het gebruik van deze medicatie ging zelfs gepaard met een verminderde overleving en een toename van het aantal patiënten met een ventriculaire aritmie.14 De gegevens waarop de conclusies gebaseerd waren, waren door Surgisphere Corporation – eigendom van een van de coauteurs van het stuk – verzameld uit 671 ziekenhuizen uit 6 continenten. Al snel na publicatie waren er twijfels over de integriteit van de gegevens, waarop een onafhankelijke onderzoekscommissie werd ingesteld. Surgisphere Corporation weigerde de gegevens, hun contracten en ISO-onderzoekrapporten te overhandigen aan deze commissie, waarop het stuk werd ingetrokken door de overige auteurs.14

Geen meerwaarde, wel bijwerkingen

Het duurde tot juni voordat de resultaten van 3 goed opgezette studies gepubliceerd werden.15-17 In deze 3 studies waren honderden patiënten geïncludeerd en werden klinisch relevante uitkomstmaten gebruikt, zoals overlijden of ontslag uit het ziekenhuis. 2 van deze studies waren gecontroleerde, gerandomiseerde studies, de ene niet geblindeerd, de andere placebo-gecontroleerd. Geen van deze studies liet een meerwaarde zien van chloroquine of hydroxychloroquine.

Ook werd er een Nederlandse studie gepubliceerd die liet zien dat bij 23% van de covid-19-patiënten die met chloroquine of hydroxychloroquine werden behandeld, klinisch-relevante QTc-verlenging (> 500 ms) optrad.18 Een aantal studies liet zien dat het gebruik van chloroquine of hydroxychloroquine, al dan niet in combinatie met azitromycine, leidt tot meer cardiale bijwerkingen.19,20 Na het verschijnen van deze studies werd ook in andere landen niet langer aangeraden om het middel voor te schrijven aan patiënten met covid-19.

Recentelijk verscheen een Nederlandse retrospectieve studie waarin men het gebruik van chloroquine of hydroxychloroquine in 5 ziekenhuizen vergeleek met 2 ziekenhuizen waarin deze middelen niet waren voorgeschreven. De mortaliteit was 21,5% onder patiënten die behandeld waren met chloroquine of hydroxychloroquine en 15,0% onder patiënten die niet behandeld waren met een van deze middelen. Na correctie voor confounders was dit verschil niet meer statistisch significant.21 In een andere farmacokinetische studie, waarin was onderzocht of de chloroquinespiegels voldoende hoog waren (≥ 6,9 μmol/l), bleek dat geen van de 83 patiënten deze spiegel haalde (mediaan: 1,05); wel had 46% van de patiënten tijdens de behandeling een toename van de QTc-tijd van meer dan 60 ms.22

Voer voor controverse

Inmiddels is er wel voldoende literatuur die de vermeende werkzaamheid van chloroquine en hydroxychloroquine bij covid-19 weerlegt, en voor deze indicatie wordt het gebruik van deze middelen tegenwoordig afgeraden. Natuurlijk is er altijd een studie te vinden waarmee de voorstanders van het gebruik hun standpunt kunnen onderbouwen. Vaak zijn dit observationele studies die ook weer conflicterende resultaten laten zien.

Zo werd in augustus een Belgische studie online gepubliceerd die een 10% lagere mortaliteit liet zien in de groep die werd behandeld met hydroxychloroquine.23 Deze studie was retrospectief opgezet, en het besluit om hydroxychloroquine voor te schrijven was door de artsen genomen op basis van het klinisch beeld. De onderzochte groepen waren echter bij aanvang al niet vergelijkbaar. In de groep die geen hydroxychloroquine kreeg hadden patiënten ernstigere comorbiditeit en de patiënten die wel hydroxychloroquine kregen, werden statistisch significant vaker opgenomen op de IC. De patiënten in de niet-behandelde groep vertoonden een korter – en mogelijk agressiever – ziektebeloop dan de behandelde patiënten.

In september werd online een observationele Nederlandse studie gepubliceerd waarin geen effect werd gezien van chloroquine of hydroxychloroquine op de mortaliteit van opgenomen patiënten.24 Wel was de kans op overplaatsing naar de IC in de hydroxychloroquine-groep – maar niet in de chloroquine-groep – statistisch significant lager dan in de groep zonder behandeling (hazardratio: 0,47; 95%-BI: 0,27-0,82), wanneer vanaf dag 1 van de opname met hydroxychloroquine werd begonnen. Het verschil tussen chloroquine en hydroxychloroquine wordt volgens de onderzoekers mogelijk verklaard door verschillen in farmacokinetiek en mogelijk een groter immunomodulatoir effect van hydroxychloroquine. In deze observationele landelijke studie werden gegevens van 1064 patiënten uit 14 ziekenhuizen onderzocht. Door verschil in medicatiebeleid tussen de verschillende ziekenhuizen konden de verschillende behandelstrategieën (chloroquine, hydroxychloroquine en standaardzorg) met elkaar vergeleken worden. Hoewel de onderzoekers corrigeerden voor mogelijk confounding is het mogelijk dat er nog onbekende confounders spelen die niet meegenomen zijn (‘residual confounding’).

Al eerder een panacee

Het blijft interessant waarom het decennia oude geneesmiddel chloroquine is uitgegroeid tot een hype. Op basis van activiteit in vitro zijn chloroquine en hydroxychloroquine in het verleden bij veel virale infectie als panacee aangedragen, ook bij SARS.25 Verschillende gerandomiseerde, gecontroleerde studies hebben geen klinische effectiviteit bij de verschillende virale infecties kunnen aantonen.26,27 Ondanks deze eerdere ervaringen bij andere virusinfecties waren deze middelen toch een van de eerste geneesmiddelen die werden onderzocht bij SARS-CoV-2, en op basis van activiteit in vitro werden zij veelvuldig voorgeschreven.

Wellicht hebben politieke druk, wetenschappelijke onzekerheid en het feit dat we ons in een pandemie bevinden waarbij iedere werkzame therapie welkom is, bijgedragen aan het ontstaan van deze hype. Interessant is daarnaast ook waarom de hype uiteindelijk weer is uitgedoofd. Komt dit doordat de meerderheid overtuigd is geraakt van een gebrek aan effectiviteit? Of komt het doordat andere mogelijk werkzame therapieën werden aangedragen? Of zal deze hype weer oplaaien naar aanleiding van nieuwe publicaties?

Conclusie

Het is te begrijpen dat men in het heetst van de strijd zoekt naar een medicijn dat mogelijk effectief is. Het is de vraag of het voorschrijven van chloroquine of hydroxychloroquine aan patiënten met covid-19 gerechtvaardigd was, gezien het beperkte bewijs voor de effectiviteit ervan. Naast het gebrek aan gepubliceerd klinisch bewijs had het bekende bijwerkingenprofiel meer gewicht in de schaal moeten leggen. Zoals altijd geldt ook in een pandemie: ‘primum non nocere’.

Literatuur
  1. Rogers A. Chloroquine may fight Covid-19—and Silicon Valley’s into it. Wired. 19 maart 2020.

  2. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14:72-3. doi:10.5582/bst.2020.01047. Medline

  3. Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia](Chinees). Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43:185-8. Medline

  4. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269-71. doi:10.1038/s41422-020-0282-0. Medline

  5. Coumou J, de Vries PJ. Chloroquine als mogelijke behandeling van COVID-19. Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4936 Medline.

  6. Ricklin D, Barratt-Due A, Mollnes TE. Complement in clinical medicine: clinical trials, case reports and therapy monitoring. Mol Immunol. 2017;89:10-21. doi:10.1016/j.molimm.2017.05.013. Medline

  7. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020;56:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Medline

  8. Rosendaal FR. Review of: “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial Gautret et al 2010, DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Int J Antimicrob Agents. 2020;56:106063. Medline

  9. Machiels JD, Bleeker-Rovers CP, Ter Heine R, et al. Reply to Gautret et al: hydroxychloroquine sulfate and azithromycin for COVID-19: what is the evidence and what are the risks? Int J Antimicrob Agents. 2020;56:106056. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106056. Medline

  10. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial (preprint). MedRxiv. 10 april 2020 (preprint). doi:10.1101/2020.03.22.20040758

  11. Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020;369:m1849. doi:10.1136/bmj.m1849. Medline

  12. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with COVID-19. Med (N Y). 5 juni 2020 (epub). Medlinedoi:10.1016/j.medj.2020.06.001

  13. Mahévas M, Tran VT, Roumier M, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020;369:m1844. doi:10.1136/bmj.m1844. Medline

  14. Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction-Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020;395:1820. doi:10.1016/S0140-6736(20)31324-6. Medline

  15. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:2411-8. doi:10.1056/NEJMoa2012410. Medline

  16. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:517-25. doi:10.1056/NEJMoa2016638. Medline

  17. Horby P, Mafham M, Linsell L, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial. MedRxiv, 15 juli 2020 (preprint). doi:10.1101/2020.07.15.20151852Medline

  18. Van den Broek MPH, Möhlmann JE, Abeln BGS, Liebregts M, van Dijk VF, van de Garde EMW. Chloroquine-induced QTc prolongation in COVID-19 patients. Neth Heart J. 2020;28:406-9. doi:10.1007/s12471-020-01429-7. Medline

  19. Nguyen LS, Dolladille C, Drici MD, et al. Cardiovascular toxicities associated with hydroxychloroquine and azithromycin: an analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Circulation. 2020;142:303-5. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238. Medline

  20. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al; CloroCovid-19 Team. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020;3:e208857. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857. Medline

  21. Peters EJG, Collard D, van Assen S, et al. Outcomes of persons with coronavirus disease 2019 in hospitals with and without standard treatment with (hydroxy)chloroquine. Clin Microbiol Infect. 14 oktober 2020 (epub). Medline

  22. Bruggemann RJM, et al. Chloroquine for treatment of COVID-19 - a pig in a poke? MedRxiv. 8 juli 2020 (preprint). doi:10.1101/2020.07.06.20147470

  23. Catteau L, Dauby N, Montourcy M, et al; Belgian Collaborative Group on COVID-19 Hospital Surveillance. Low-dose hydroxychloroquine therapy and mortality in hospitalised patients with COVID-19: a nationwide observational study of 8075 participants. Int J Antimicrob Agents. 2020;56:106144. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106144. Medline

  24. Lammers AJJ, Brohet RM, Theunissen REP, et al. Early hydroxychloroquine but not chloroquine use reduces ICU admission in COVID-19 patients. Int J Infect Dis. 2020;101:283-9. Medline

  25. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3:722-7. doi:10.1016/S1473-3099(03)00806-5. Medline

  26. Paton NI, Lee L, Xu Y, et al. Chloroquine for influenza prevention: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet Infect Dis. 2011;11:677-83. doi:10.1016/S1473-3099(11)70065-2. Medline

  27. Tricou V, Minh NN, Van TP, et al. A randomized controlled trial of chloroquine for the treatment of dengue in Vietnamese adults. PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e785. doi:10.1371/journal.pntd.0000785. Medline

Auteursinformatie

Radboudumc, Nijmegen; afd. Medische Microbiologie: drs. J.D. Machiels, aios medische microbiologie en klinisch farmacoloog in opleiding; afd. Interne Geneeskunde: dr. J. ten Oever, internist-infectioloog; afd. Farmacologie-Toxicologie: prof.dr. C. Kramers, internist-klinisch farmacoloog (tevens: Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Klinische Farmacie). Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Klinische Farmacie, Nijmegen: M. ter Avest, MSc, ziekenhuisapotheker in opleiding (tevens: Radboudumc, afd. Apotheek, Nijmegen).

Contact C. Kramers (Kees.Kramers@radboudumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Julian D. Machiels ICMJE-formulier
Mendy ter Avest ICMJE-formulier
Jaap ten Oever ICMJE-formulier
C. (Kees) Kramers ICMJE-formulier
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Covid-19

Gerelateerde artikelen

Reacties