Bronchoalveolaire lavage in de diagnostiek van diffuse longaandoeningen

Zie ook het artikel op bl. 2688.

Bronchoalveolaire lavage (BAL) is een techniek waarmee cellen en niet-cellulaire bestanddelen uit de lagere luchtwegen kunnen worden verkregen.1-8 Aanvankelijk werd deze procedure therapeutisch gebruikt om de long letterlijk schoon te spoelen bij aandoeningen zoals alveolaire proteïnose.4 8 Tevens werd de BAL gebruikt om de immunopathogenese van interstitiële longziekten en luchtwegaandoeningen te onderzoeken. Tegenwoordig is de BAL een belangrijk onderdeel van de diagnostiek bij patiënten met diffuse longaandoeningen. Een BAL is met name geïndiceerd bij patiënten met onduidelijke afwijkingen op de röntgenfoto van de thorax. De onderliggende aandoeningen kunnen van infectieuze, niet-infectieuze immunologische of kwaadaardige origine zijn. Hoewel de BAL niet altijd diagnostisch hoeft te zijn, kan een normale uitslag helpen bij het uitsluiten van een aantal aandoeningen welke aanvankelijk waarschijnlijk werden geacht. Naast de therapeutische en diagnostische mogelijkheden is er de mogelijkheid om met behulp van een BAL een indruk te krijgen van de activiteit van een alveolo-interstitiële aandoening, de prognose en het therapie-effect. Deze laatste toepassing staat echter nog ter discussie.3

procedure

Na premedicatie met atropine en soms diazepam of codeïne worden de larynx en bronchusboom verdoofd met tetracaïne 0,5. Vervolgens wordt een flexibele bronchoscoop ingebracht. Na inspectie wordt de gewenste lokalisatie gespoeld met een fysiologische zoutoplossing. De techniek is nog niet volledig gestandaardiseerd. Er is een aanzet gegeven tot de opstelling van een protocol voor de verschillende stappen van de procedure, bijvoorbeeld voor de hoeveelheid spoelvloeistof (100-300 ml) en de temperatuur van de gebruikte vloeistof (meestal lichaamstemperatuur), het aantal ml per gebruikte portie vloeistof (20-50 ml) en de druk waarmee de vloeistof wordt teruggezogen. Richtlijnen en aanbevelingen voor de te volgen procedure tijdens de BAL zijn in de literatuur terug te vinden.1 4-689 Het belangrijkste doel is dat de vloeistof het pathologische gebied bereikt om een indruk te kunnen geven van de pathofysiologische aspecten van de afwijking. In het algemeen wordt materiaal verkregen vanuit een bepaalde locatie die representatief is voor de gehele long; met name bij diffuse longaandoeningen is gebleken dat lavages die op verschillende plaatsen zijn uitgevoerd hetzelfde resultaat geven. Bij gelokaliseerde aandoeningen echter - zoals infiltraten en kwaadaardige aandoeningen - kunnen lavages die op verschillende plaatsen uitgevoerd zijn verschillende uitslagen opleveren. Bij deze aandoeningen is het aan te bevelen het gebied dat de meeste afwijkingen vertoonde op de röntgenfoto van de thorax te kiezen voor het uitvoeren van de lavage.8

bewerking van de bal-vloeistof

De verkregen cellen kunnen door middel van cytologische technieken en immunohistochemische procedures worden geanalyseerd. Tot de routinebewerking behoren de bepaling van het totale aantal cellen, de differentiatie en - indien mogelijk - de bepaling van subtypen lymfocyten met behulp van monoklonale antilichamen. In aanvulling op de gebruikelijke May-Grünwald-Giemsa-kleuring hebben speciale kleuringen en het kweken van BAL-vloeistof het aantonen van opportunistische infecties sterk verbeterd.10 Tevens kunnen niet-cellulaire componenten van de BAL-vloeistof worden bepaald. Deze kunnen afkomstig zijn van verschillende bronnen, zoals passieve transsudatie, actief transport en lokale productie door inflammatoire cellen.8 Het aantal te bepalen cytokinen en andere biologische mediatoren afkomstig uit de lage luchtwegen stijgt nog steeds. Tot op heden is van geen enkel niet-cellulair bestanddeel een klinische waarde aangetoond. Een mogelijke uitzondering hierop is de aanwezigheid van paraproteïnen in BAL-vloeistof. Als deze in de BAL-vloeistof worden aangetroffen bij patiënten met diffuse longafwijkingen bij wie een infectieuze oorzaak werd uitgesloten, kan dit een aanwijzing zijn voor een pulmonale lokalisatie van aandoeningen welke gepaard kunnen gaan met paraproteïnemie, zoals maligne lymfomen of hematologische maligniteiten.11 12

factoren van invloed op de samenstelling van de bal-vloeistof

Allerlei factoren - zoals leeftijd, roken en het gebruik van medicijnen (met name immunoregulatoren), maar ook de lavagetechniek - hebben invloed op de samenstelling van de BAL-vloeistof.1 78 Hier dient rekening mee gehouden te worden bij de beoordeling van de BAL-vloeistofanalyse. Epitheelcellen zijn bijzonder gevoelig voor trauma. Beschadiging veroorzaakt door het inbrengen van de bronchoscoop in de luchtwegen kan een aantal gevolgen hebben, zoals een toename van het aantal neutrofielen en erytrocyten in de BAL-vloeistof. Bij gezonde proefpersonen veroorzaakt roken onder andere een vermindering van de opbrengst van de BAL-vloeistof, een daling van de vitaliteit van de cellen, een stijging van het aantal cellen en een verandering van de niet-cellulaire componenten.67 Om de resultaten van BAL-vloeistofanalyse goed te kunnen interpreteren dient men de opbrengst van de teruggezogen BAL-vloeistof, het totale aantal cellen en de celdifferentiatie per ml in absolute cijfers en percentages te vermelden.17 8

bijwerkingen van de bal in relatie tot andere diagnostische procedures

In het algemeen is een BAL een veilige procedure die goed door de patiënt wordt verdragen. De meeste bijwerkingen zijn verbonden aan de endoscopische procedure en aan het volume en de temperatuur van de gebruikte spoelvloeistof.18

De gebruikelijkste complicaties - welke samenhangen met de lavage zelf - zijn hoesten tijdens de procedure, tijdelijke temperatuurverhoging, koude rillingen en algehele malaise. Het totale percentage beschreven complicaties van de BAL-procedure bedraagt minder dan 3. Letale complicaties ten gevolge van een BAL zijn nauwelijks beschreven. Bij een transbronchiale biopsie bedraagt het percentage letale complicaties - veroorzaakt door massale bloedingen of een pneumothorax - 0,1-0,2.

Video-ondersteunde thoracoscopische chirurgie ter verkrijging van biopsiemateriaal heeft een diagnostische betrouwbaarheid welke overeenkomt met die van een open longbiopsie. Er is echter duidelijk minder sterfte (6). Indien minder invasieve methoden niet tot de oplossing hebben geleid en een chirurgische ingreep noodzakelijk is om een histologische bevestiging te krijgen van een diffuse longaandoening, is tegenwoordig video-ondersteunde thoracoscopische chirurgie de eerste keus. Naast de voordelen van minder morbiditeit en een kortere opnametijd in het ziekenhuis zijn er echter ook nadelen, zoals hogere kosten van de ingreep zelf ten opzichte van een (mini)thoracotomie.13

bal als vervanging van biopsie

Aanvankelijk werd de uitslag van de BAL-vloeistofanalyse als aanvulling gezien van histopathologisch onderzoek. De laatste tijd is de vraag gerezen of de BAL bij de analyse van interstitiële longaandoeningen een biopsie zou kunnen vervangen.14 De BAL heeft duidelijk enkele voordelen vergeleken met biopsieprocedures. Het is een veilige, niet-invasieve techniek met nauwelijks bijwerkingen, zelfs bij patiënten met een ernstige trombocytopenie. Een lavage bereikt bovendien een veel groter gebied van de longen dan een transbronchiale biopsie of een open longbiopsie. Derhalve geeft een BAL een betere indruk van de inflammatoire en immunologische veranderingen in de long dan een biopsie.813 Bovendien neemt bij bepaalde aandoeningen de noodzaak van het verrichten van een biopsie af door de hoge sensitiviteit en specificiteit van de BAL.614-16

Het aantonen van karakteristieke cellen in BAL-vloeistof kan helpen bij het bevestigen van een vermoedelijke diagnose. Enkele voorbeelden hiervan zijn: de aanwezigheid van adenocarcinoomcellen typisch voor een bronchuscarcinoom of lymphangitis carcinomatosa; de aanwezigheid van Reed-Sternberg-reuscellen bij een pulmonale lokalisatie van de ziekte van Hodgkin;811-13 het aantreffen van met ijzer gevulde macrofagen bij een diffuse alveolaire bloeding - zelfs als deze occult is; of het melkachtige aspect van de teruggezogen BAL-vloeistof met de aanwezigheid van ‘periodic acid Schiff’(PAS)-positieve lichaampjes passend bij alveolaire proteïnose.3

Om infecties bij een immuungecompromitteerde patiënt of een pneumonie bij een beademde patiënt aan te tonen is een lavage van grote praktische waarde.10 Bij patiënten geïnfecteerd met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) is het verrichten van een BAL voldoende; het is niet nodig om tevens een biopsie te verrichten. De sensitiviteit van een BAL om Pneumocystis carinii aan te tonen is 95 of meer. De sensitiviteit van de BAL varieert van 60 tot 90 bij het vaststellen van een bacteriële infectie, en van 70 tot 80 bij mycobacteriële infecties, schimmelinfecties en de meeste virusinfecties. Het aantreffen van stofdeeltjes in alveolaire macrofagen of asbestlichaampjes in de BAL-vloeistof kan een aanwijzing zijn voor een aandoening veroorzaakt door een beroepsmatige expositie.38

bal-vloeistofanalyse als waardevolle aanvulling van de diagnostiek

Bij andere dan de eerder beschreven aandoeningen kan het veel moeilijker zijn om met behulp van de lavagegegevens tot een diagnose te komen. De meeste patiënten met niet-infectieuze immunologische interstitiële longaandoeningen vertonen niet-specifieke celprofielen. De lijst aandoeningen met een lymfocytair, neutrofiel, eosinofiel of gemengd celpatroon is groot. Bij deze patiënten is het van belang de lavage niet te beschouwen als een geïsoleerd onderzoek, doch deze in de context te zien van de ziektegeschiedenis, samen met klinische bevindingen, laboratoriumgegevens en radiologische bevindingen.13 BAL-vloeistof verkregen van gezonde, niet-rokende controlepersonen bevat 80-90 alveolaire macrofagen, 5-15 lymfocyten, 0-3 neutrofielen en 6-9 Deze cellen, aanwezig in de long, zijn alle potentieel inflammatoire cellen. Bij patiënten met diffuse interstitiële longaandoeningen kunnen duidelijke veranderingen in de celopbrengst en celdifferentiatie optreden vergeleken met gezonde proefpersonen (tabel). 67 Zo kan sarcoïdose gepaard gaan met een toename van het aantal lymfocyten en een stijging van de CD4/CD8-verhouding in de BAL-vloeistof.4-6 14 Deze veranderingen zijn echter niet specifiek: veel andere interstitiële aandoeningen (zie de tabel) kunnen met lymfocytose in de BAL-vloeistof gepaard gaan. Dit geldt ook voor aandoeningen waarbij een subklinische alveolitis aangetroffen kan worden, zoals de ziekte van Crohn en primaire biliaire cirrose. Bovendien kan de CD4/CD8-ratio normaal of verlaagd zijn in de BAL-vloeistof van sarcoïdosepatiënten. 1113 Niet een bepaald celtype, maar de verhouding tussen de verschillende typen aanwezig in de BAL-vloeistof - met name de lymfocyten, neutrofielen en eosinofielen - verschilt per longaandoening. De meest voorkomende interstitiële longaandoeningen - sarcoïdose, extrinsieke allergische alveolitis en idiopathische longfibrose - zijn goed te onderscheiden op grond van de sterk verschillende verhouding van de celtypen aanwezig in de BAL-vloeistof.6

De aanwezigheid van plasmacellen (figuur 1) al of niet samen met schuimmacrofagen (figuur 2), een toename van het aantal lymfocyten en een lage CD4/CD8-ratio doen het bestaan vermoeden van een extrinsieke allergische alveolitis of een door medicijnen geïnduceerde pneumonitis.17 Andere ziektebeelden waarbij plasmacellen in de BAL-vloeistof kunnen worden aangetroffen zijn bronchiolitis obliterans met een organiserende pneumonie, een chronische eosinofiele pneumonie en een maligne non-Hodgkin-lymfoom.1117

Bij idiopathische longfibrose is het lavageprofiel vrij aspecifiek. In 70 tot 90 van de gevallen wordt een toename van het aantal neutrofielen gevonden, in 40 tot 80 een stijging van het aantal eosinofielen en in 10 tot 20 een stijging van het aantal lymfocyten.6 7 Een geisoleerde lymfocytose is zeldzaam bij idiopathische longfibrose en in dat geval dienen andere aandoeningen te worden uitgesloten. Een stijging van met name het aantal neutrofielen kan ook bij andere aandoeningen worden aangetroffen, zoals bij ‘adult respiratory distress syndrome’, een bacteriële pneumonie of bronchiolitis obliterans.

Een uitgesproken eosinofilie is een aanwijzing voor een eosinofiele alveolitis bij een eosinofiele pneumonie, het syndroom van Churg-Strauss, allergische bronchopulmonale aspergillose of een door medicijnen geïnduceerde eosinofiele longreactie.8

conclusie

Analyse van BAL-vloeistof is een gevoelige en nuttige methode om verschillende diffuse interstitiële longaandoeningen, met name sarcoïdose, extrinsieke allergische alveolitis en idiopathische longfibrose, te onderscheiden. Bij de interpretatie van BAL-vloeistofanalyseresultaten is het essentieel geïnformeerd te zijn omtrent de rookgewoonte en het medicijngebruik van de patiënt. Door gebruik te maken van de BAL kan men invasievere diagnostische methoden, zoals biopsie, in een aantal gevallen voorkomen. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of er ook een rol is weggelegd voor de BAL in het follow-uponderzoek van het therapie-effect en in de beoordeling van de prognose van een ziektebeeld. Tenslotte dient opgemerkt te worden dat er geen ‘standaard’-BAL-vloeistofprofiel bestaat voor een bepaalde longaandoening, omdat altijd rekening gehouden dient te worden met mogelijk verstorende factoren.