Blaascarcinoom
Open

Stand van zaken
09-06-1992
A.A.B. Lycklama à Nijeholt

Dit caput selectum is gewijd aan blaascarcinoom. Naast een aantal langer bekende aspecten wordt vooral een aantal nieuwe aspecten belicht, zoals de intravesicale chemo- en immunotherapie en de parenterale chemotherapie.

Blaascarcinoom wordt vooral gezien boven de leeftijd van 50 jaar. De verhouding tussen de aantallen mannen en vrouwen onder de patiënten is 4:1. In Nederland overlijden per jaar circa 1000 mensen aan deze ziekte. Bij de man staat deze vorm van kanker zowel qua incidentie als qua mortaliteit op de 5e plaats (na long-, maag-, prostaat- en colonkanker).1

Roken is de belangrijkste risicofactor: bij rokers is de kans op het krijgen van deze ziekte circa 3 maal zo groot als bij niet-rokers. Wellicht kan 50 van de gevallen van blaascarcinoom worden toegeschreven aan roken. In vergelijking hiermee is de carcinogene bijdrage van blootstelling aan bepaalde stoffen (zoals aromatische aminen, bijvoorbeeld in de kleurstof- en rubberindustrie) en van fenacetinemisbruik ondergeschikt, maar zeker niet verwaarloosbaar.2

KLACHTEN EN DIAGNOSTIEK

Het belangrijkste symptoom bij blaaskanker is hematurie. Argwaan is vooral op zijn plaats als sprake is van een totale macroscopische hematurie, zonder flanksymptomen. De mictie kan bij blaascarcinoom totaal ongestoord zijn. Wel kan carcinoma in situ gepaard gaan met klachten van toegenomen mictiefrequentie en met retropubische pijn; dit duidt op een slechtere prognose.

Bij invasief blaascarcinoom kan doorgroei leiden tot lokale pijn of obstructie van de hogere urinewegen. Dit laatste kan resulteren in pijn in de zij, uremie of sepsisverschijnselen. Hematurie rechtvaardigt een verwijzing naar de specialist (uroloog), ook al gebruikt een patiënt oraal anticoagulantia; het is geen uitzondering dat hematurie bij deze patiënten een, wellicht vroeg, symptoom is van maligniteiten in de urinewegen. Bij hematurie moeten zowel de hogere urinewegen als de blaas worden beoordeeld. De hogere urinewegen worden onderzocht met intraveneuze pyelografie of echografie. Voor de beoordeling van de blaas is cystoscopie, ondanks de opkomst van de echografie, nog altijd onmisbaar. Wel is dit onderzoek met de komst van de flexibele cystoscoop vooral voor de man aanmerkelijk patiëntvriendelijker geworden.

Cytologisch onderzoek van de urine is erg waardevol bij de diagnostiek van blaastumoren; vooral de losgeraakte cellen van slechter gedifferentieerde papillaire tumoren en van carcinoma in situ kunnen met een betrouwbaarheid tot 90 worden aangetoond in spontaan geloosde urine.3

Nadat een blaastumor is aangetoond wordt de patiënt in een ziekenhuis opgenomen, waar onder narcose (algehele of regionale anesthesie) zowel de stadiëring als de resectie van de tumor plaatsvindt (figuur). Met een transurethrale resectie wordt al het herkenbare tumorweefsel tot in de blaaswand gereseceerd. Omdat blaascarcinoom het gehele slijmvlies dat de urinewegen bekleedt (overgangsepitheel) kan aantasten (multifocale uiting), is het belangrijk om aansluitend ‘at random’ blaasbiopten te nemen, waarbij het pars prostatica urethrae niet vergeten moet worden. In sommige situaties is een ‘complete’ resectie van tumorweefsel niet mogelijk, zoals bij infiltratie in de spierwand van de blaas (stadia T2, T3) en bij tumordoorgroei (T4a, T4b. Complete resectie van uitgebreid carcinoma in situ is ook niet mogelijk; hierbij moet voor een goede diagnostiek worden volstaan met biopten.

Voor de klinische stadiëring van de tumor is bimanuele palpatie van de blaas (onder narcose) voor en na resectie noodzakelijk. Voor de stadiëring wordt in Europa het TNM-systeem van de Unio Internationalis Contra Cancrum (UICC) uit 1978 en 1982 gehanteerd. Het nieuwe TNM-systeem, dat door de UICC in 1987 is gepresenteerd, heeft bij veel urologen tot verwarring geleid en wordt nog niet algemeen toegepast (zie de figuur).4

Bij histologisch onderzoek van het blaascarcinoom blijkt in 90 van de gevallen sprake te zijn van overgangsepitheelcarcinoom, bij 6 van de patiënten wordt plaveiselcelcarcinoom gevonden en bij uitzondering is er adenocarcinoom. Beide laatstgenoemde tumoren hebben over het algemeen een ongunstige prognose.5

Bij de gradering van blaascarcinoom worden 3 differentiatiegroepen onderscheiden: goed (GI), matig (GII) en slecht (GIII) gedifferentieerd, afhankelijk van de mate van anaplasie. Van een papilloom (‘goedaardige’ blaastumor) is sprake als bij histologisch onderzoek van een niet infiltrerende, papillaire tumor alleen normaal overgangsepitheel wordt gezien (Ta, G0). Bij carcinoma in situ wordt geen papillaire groei gezien, maar een solide groeiende, niet infiltrerende, slecht gedifferentieerde tumor (TIS, GIII).

Lymfogene metastasering (N) is er in eerste instantie naar de klieren langs de Aa. iliacae en de N. obturatorius.6 Hematogene metastasering (M) is er vooral naar longen, en verder naar botten en lever.7 Voor metastase-onderzoek komen met name een thoraxröntgenfoto, een CT-scan of echografie van de buik, en een botscan in aanmerking.

BEHANDELING VAN OPPERVLAKKIG BLAASCARCINOOM

Van de nieuwe gevallen van blaascarcinoom doet 75-80 zich voor als oppervlakkig carcinoom (Ta, T1 en carcinoma in situ). Blaascarcinoom moet gezien worden als een in aanleg chronische ziekte van het gehele overgangsepitheel en daarom is recidiverende tumorgroei na complete resectie eerder regel dan uitzondering.

Recidieven worden meestal gezien op andere plaatsen in de blaas – het woord ‘recidief’ is dan feitelijk niet juist – en geregeld binnen 12 maanden. De recidiefkans varieert van 30 bij een solitaire tumor tot 90 bij multipele, recidiverende tumoren. Het gemiddelde recidiefvrije interval bedraagt minder dan 2 jaar bij patiënten met een groot risico (multipele tumoren, grotere tumoren, al bekend wegens recidief-tumorgroei) en 3-5 jaar bij patiënten met een gering risico. De recidief-tumoren hebben meestal een ongewijzigde stadiëring en gradering. Ta-tumoren vertonen slechts in 4 van de gevallen progressie tot spierinvasieve tumoren, bij T1-tumoren wordt dit echter tot in 30 van de gevallen gezien.8

De grote kans op recidiveren en de kans op progressie hebben bij de behandeling van oppervlakkig blaascarcinoom geleid tot de toepassing van intravesicale chemoen immunotherapie (‘blaasspoeling’) na resectie van de tumoren.

Intravesicale chemotherapie.

De laatste decennia zijn veel onderzoeken gewijd aan de profylactische waarde van intravesicale chemotherapie na resectie van de aanwezige blaastumoren. Instillaties in de blaas met etoglucide (Epodyl; 1,13 g), thiotepa (30-60 mg), doxorubicine (50 mg) en mitomycine (30 mg) bleken in vergelijkbare onderzoeken geen grote onderlinge verschillen in werkzaamheid op te leveren. Wel gaven de instillaties een duidelijk voordeel te zien in vergelijking. met resectie zonder intravesicale chemotherapie.9-17 Ook is onder andere binnen de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in vergelijkende onderzoeken gekeken naar verschillen tussen vroege (6 h na de resectie) en uitgestelde (7-15 dagen na de resectie) instillatie en naar de waarde van onderhoudsbehandeling.15 Ook hierbij werden geen duidelijke onderlinge verschillen gevonden; een gering voordeel van vroege doxorubicine-instillatie bijvoorbeeld werd weer grotendeels tenietgedaan door toegenomen klachten van chemische cystitis.15 Onder normale condities worden weinig lokale (chemische of bacteriële cystitis) of algemene bijwerkingen gezien. Zo wordt ook het optreden van beenmergsuppressie bij gebruik van middelen met een laag moleculair gewicht, bijvoorbeeld thiotepa, in de praktijk weinig waargenomen.

Intravesicale immunotherapie.

Intravesicale immunotherapie met bilivaccin Calmette-Guérin (BCG) werd voor het eerst beschreven in 1976. Over het werkingsmechanisme bestaan verschillende theorieën: er zijn aanwijzingen dat de specifieke immunorespons na BCG-toediening in een versterkte specifieke en niet-specifieke antitumor-immunoreactiviteit resulteert; ook kan het zijn dat BCG werkt door een lokaal toxisch effect op tumorcellen.8

In Nederland zijn onder andere de RIVM- en Tice-BCG-stammen beschikbaar. Volgens het meest toegepaste toedieningsschema worden wekelijks 6 instillaties gegeven, eventueel bij onvoldoende resultaat gevolgd door een 2e serie van 6 instillaties. De respons na de 1e serie is circa 60, na de 2e serie circa 80.818-20 Het is belangrijk de patiënten erop te wijzen dat zij behandeld worden met een levend vaccin. Dit betekent dat zij gedurende de instillatieperiodes goed moeten letten op de hygiëne na het plassen (handen wassen) en dat mannen bij voorkeur zittend moeten plassen.

Klachten als toegenomen mictiefrequentie en dysurie, passend bij een chemische cystitis, kunnen bij het merendeel van de patiënten gedurende de instillatieperiode worden waargenomen. Matige algemene bijwerkingen (koorts, misselijkheid, malaise) worden geregeld gezien. Circa 5 van de patiënten vertoont ernstige bijwerkingen. Enkele fatale complicaties en ernstige gevallen van gedissemineerde BCG-infecties zijn gemeld, maar deze hingen vaak samen met instillatie na een traumatische catheterisatie. De consequentie is dat als een catheterisatie voor een instillatie traumatisch verloopt en tot bloederigheid leidt, de instillatie van BCG achterwege moet blijven. Als de bijwerkingen erg hinderlijk zijn, kan de BCG-dosering worden gehalveerd en kan worden gestart met isoniazide-behandeling (300 mgdag). Bij ernstige bijwerkingen worden de instillaties gestopt en wordt gestart met combinatietherapie met diverse tuberculostatica (zoals isoniazide, rifampicine, ethambutol).8

Klinische resultaten van intravesicale therapie.

Dat intravesicale chemotherapie en immunotherapie werkzaam zijn bij overgangsepitheelcarcinoom, blijkt onder andere uit onderzoeken waarbij werd gelet op het directe therapeutische effect van instillaties op aanwezige blaastumoren (let wel, dus niet als profylaxe ná verwijdering van de aanwezige tumoren). Hierbij werden complete remissies gezien: bij thiotepa 38, bij etoglucide 45, bij mitomycine 44 en bij BCG 68.16

Het profylactische effect blijkt uit onderzoeken waarbij instillaties na resectie van het tumorweefsel bij een follow-up-duur van 1-2 jaar resulteerden in geringere recidiefpercentages. Deze bedroegen voor thiotepa 21-59, voor etoglucide 38, voor doxorubicine 14-44, voor mitomycine 6-34 en voor BCG 20.16

BCG vertoont in de meeste vergelijkende onderzoeken resultaten die vergelijkbaar zijn met of zelfs beter zijn dan die van intravesicale chemotherapie. BCG lijkt vooral waardevol bij de behandeling van carcinoma in situ. Deze vorm van oppervlakkig blaascarcinoom is bedreigend door de sterke potentie tot invasieve groei. De werkzaamheid van intravesicale chemotherapie bij carcinoma in situ bleek bij onderzoek beperkt: complete-responspercentages van 29, 38 en 48 werden gevonden voor respectievelijk thiotepa, doxorubicine en mitomycine. Na BCG-behandeling varieert het succes bij carcinoma in situ na een minimale follow-up-duur van 1 jaar van 42-83.8

BEHANDELING VAN INFILTREREND BLAASCARCINOOM

Infiltrerende groei (T2-T4) kan al bij 25 van de patiënten die zich melden met blaascarcinoom worden vastgesteld. In principe betekent deze situatie een indicatie voor een cystectomie. Deze operatie is ook geïndiceerd bij recidiverend oppervlakkig blaascarcinoom T1 graad III en bij recidiverend carcinoma in situ. Hoewel bij de meeste patiënten de tumor ten tijde van de cystectomie gelokaliseerd lijkt, wordt toch bij circa 50 van hen later tumorprogressie (lokaal of op afstand) gezien, ondanks een in opzet curatieve lokale tumorbehandeling.21 In weerwil van additionele behandelingen (neo-adjuvante bestraling of chemotherapie (dat wil zeggen als voorbehandeling), lymfklierdissectie, urethrectomie) zijn de resultaten van de cystectomie teleurstellend gebleven. Er is ook gezocht naar andere behandelingen (uitwendige of interstitiële radiotherapie, algemene chemotherapie).

Radicale cystectomie.

Bij deze operatie wordt de gehele blaas met het omgevende vet verwijderd; ook worden ‘en bloc’ de distale ureters verwijderd en tevens bij de man de prostaat en de vesiculae seminales, bij de vrouw veelal de uterus, de cervix, de ovaria en de urethra plus de vaginavoorwand. Bij de man wordt aanbevolen aansluitend een urethrectomie te doen bij carcinoma in situ, ingroei van de blaastumor in de pars prostatica urethrae en bij multipele tumoren. Bij het achterwege laten van een urethrectomie wordt tot in 10 van de gevallen later recidief-tumorgroei in de urethra gevonden. Vaak is dan al sprake van infiltrerende groei.22

De radicale cystectomie is voor de patiënt een erg ingrijpende operatie, vooral vanwege de noodzaak van urinedeviatie en vanwege het optreden van erectiestoornissen. Momenteel is het mogelijk de kwaliteit van leven wat minder aan te tasten door de toepassing van continente urinereservoirs,23 en in bepaalde situaties van zenuwsparende operatietechnieken waardoor erectiestoornissen achterwege kunnen blijven.24

Radiotherapie.

De waarde van voorbestraling vóór cystectomie blijft controversieel. Geen onderzoek heeft tot heden duidelijk het voordeel van voorbestraling kunnen aantonen.25-30 Wel wordt aangenomen dat de voorbestraling bij een kleine subgroep (10 tot 35 van de patiënten met T3-tumoren) leidt tot een betere prognose.2126 In deze gevallen wordt na de voorbestraling in de regel een lager stadium van de tumor (‘downstaging’) waargenomen. In hoeverre het zo is dat dit een reëel therapeutisch effect van de voorbestraling weergeeft of dat de downstaging slechts die groep uitselecteert die a priori een betere prognose heeft, is onduidelijk.21 De voorbestraling wordt doorgaans met 40 Gy uitgevoerd. Ondanks de uitgebreide behandeling met voorbestraling en cystectomie blijven door de jaren heen de resultaten (in het bijzonder bij patiënten met T3-tumoren) tegenvallen (5-jaarsoverleving tot circa 40 ).2731 Omdat de waarde van voorbestraling nooit duidelijk is aangetoond, wordt deze vooral bij T2-tumoren wel achterwege gelaten. De prognose van deze minder invasieve tumoren is beter (5-jaarsoverleving na cystectomie tot zelfs 80).32 Dat voorbestraling zou resulteren in minder lokaal recidief van de tumorgroei kan door de meeste auteurs niet worden aangetoond.212627

Het aantreffen van positieve klieren voorafgaand aan de cystectomie is voor velen een reden om af te zien van een voorgenomen cystectomie.33 Anderen bereiken in deze situatie toch nog acceptabele resultaten na uitvoering van de cystectomie.3234

Bij contra-indicaties tegen cystectomie wordt ook wel een volledige uitwendige bestraling van 70 Gy toegepast. Patiënten die niet geschikt zijn voor een grote operatie of die bijvoorbeeld bezwaar hebben tegen een stoma komen hiervoor in aanmerking. In de V.S. wordt volledige uitwendige bestraling duidelijk als een 2e-keus-behandeling beschouwd, vooral sinds in prospectieve gerandomiseerde onderzoeken significante verschillen zijn aangetoond ten voordele van voorbestraling gevolgd door cystectomie.3536 In het Verenigd Koninkrijk worden vrij veel patiënten behandeld met volledige uitwendige bestraling, waarbij eventueel voor cystectomie wordt gekozen bij falen van de uitwendige bestraling. Bij deze aanpak wordt een 5-jaarsoverleving van 40 gezien.37 Kleinere (kleiner dan 5 cm), solitaire, beperkt in de spier infiltrerende tumoren kunnen ook behandeld worden met interstitiële brachytherapie. Werd voorheen gewerkt met radium- en cesiumnaalden, tegenwoordig wordt vooral gewerkt met iridium als stralingsbron. Deze bron wordt bij gebruik van de ‘after loading’-techniek pas na de implantatie-operatie ingebracht. De brachytherapiedosis is 40 Gy, voorafgegaan door 30 Gy uitwendige bestraling.38

Chemotherapie.

Al geruime tijd wordt de waarde onderzocht van algemene chemotherapiebehandeling bij blaascarcinoom, als voorbehandeling (neo-adjuvante therapie) bijvoorbeeld vóór cystectomie, als behandeling ná cystectomie (adjuvante therapie) en als (palliatieve) behandeling bij metastasering. Momenteel lijkt de combinatie cisplatine plus methotrexaat, eventueel aangevuld met vinblastine, het werkzaamst (respons tot 40).39 In de V.S. bleek de genoemde combinatie, aangevuld met doxorubicine (M-VAC), werkzamer, maar dit ging gepaard met meer toxiciteit. Zo werd bij een onderzoek, uitgevoerd bij 92 patiënten met gemetastaseerd blaascarcinoom, 4 sterfte ten gevolge van de behandeling waargenomen.40 In dit onderzoek werd bij 57 van de patiënten een complete of een partiële respons gezien. Binnen deze groep bleek de gemiddelde overlevingsduur 19 maanden te zijn. Bij de non-responders was deze periode 7 maanden. De gemiddelde overlevingsduur voor de totale groep van 92 patiënten was 12 maanden.40

De toegevoegde waarde van chemotherapie als (neo-)adjuvante behandeling bij een in opzet curatieve cystectomie is nog niet duidelijk. Zo wordt een gunstige ervaring met de combinatie M-VAC ná cystectomie (2 sterftegevallen door tumorprogressie bij 18 adjuvant behandelde patiënten versus 14 gevallen van tumorprogressie bij 23 niet-adjuvant behandelde patiënten) in een kritisch commentaar sterk gerelativeerd.41

BEHANDELING VAN BLAASCARCINOOM: CONCLUSIES

Intravesicale chemotherapie en immunotherapie, toegepast bij oppervlakkig blaascarcinoom, zijn werkzaam. Herr et al. constateerden na een kritische beoordeling van vele vergelijkende onderzoeken een potentieel voordeel met thiotepa van 0-36, met doxorubicine van 10-23, met mitomycine van 2-35 en met BCG van 33-65. BCG lijkt effectiever, vooral bij carcinoma in situ, met in het geheel een potentieel voordeel van 52 versus 16 voor chemotherapie.42 De belangrijkste winst is echter slechts een lager recidiefpercentage en een verlenging van het recidiefvrije interval.

Een duidelijk effect op het aantal patiënten dat zonder recidief blijft of, wat belangrijker is, op het optreden van progressie en invasieve groei, wordt niet gezien. Ook zijn de bijwerkingen, vooral die van BCG, niet te verwaarlozen. Andere intravesicaal toe dienen middelen welke ook werkzaam kunnen zijn en weinig toxiciteit opleveren, zoals interferon, zullen in de toekomst meer aandacht krijgen.43 Andere punten waarnaar de aandacht moet uitgaan zijn de identificatie van de patiëntengroepen die het grootste risico lopen en de keuze van de effectiefste behandeling (keuze van middelen, eventueel combinatiebehandeling, en behandelschema).

De resultaten van de behandeling van infiltrerend blaascarcinoom zijn nog steeds verre van bevredigend.

Het blaascarcinoom lijkt twee gezichten te hebben. Het ene wordt gezien bij patiënten met oppervlakkig blaascarcinoom. Van deze patiëntengroep zal ‘slechts’ 10 tot 15 uiteindelijk invasieve of gemetastaseerde blaaskanker krijgen.44-46 Bij het merendeel van de patiënten met oppervlakkig blaascarcinoom wordt de morbiditeit bepaald door de geregelde ziekenhuisopnamen in verband met de resecties, de noodzakelijke cystoscopie-controles en de eventuele blaasspoelingen. Al deze inspanningen lijken echter gerechtvaardigd gezien het feit dat bij gemiddeld 70 van de patiënten het oppervlakkig blaascarcinoom recidiveert als wordt volstaan met een resectie.20 Toch levert deze patiëntengroep in de regel geen al te grote medische problemen op, omdat volstaan kan worden met lokale behandelingen in de blaas.

Het andere gezicht van blaascarcinoom wordt gezien bij patiënten met het invasief blaascarcinoom. Uit onderzoek bij meerdere patiëntengroepen is gebleken dat circa 80 tot 90 van de patiënten met invasief blaascarcinoom geen voorgeschiedenis had van oppervlakkig blaascarcinoom.4748 Circa 50 van de patiënten met invasief blaascarcinoom heeft ten tijde van de diagnose al occulte metastasen op afstand. Dit beperkt wezenlijk het resultaat van uitgebreide lokale behandelingen zoals cystectomie. Als sprake is van metastasering na cystectomie, dan wordt deze meestal manifest binnen 1 jaar.749

Invasief blaascarcinoom rechtvaardigt agressief behandelen. Het is triest te moeten constateren dat ondanks deze agressieve behandelingen, zoals cystectomie, eventueel in combinatie met radiotherapie en (of) chemotherapie, de prognose bij deze patiënten nog steeds matig is. Dit betekent dat in de toekomst varianten op deze behandelingen nauwgezet onderzocht moeten worden, waarbij vooral de toepassing van algemene chemotherapie een belangrijkere rol kan gaan spelen.50 Ook is het van belang dat de vraag wanneer en bij wie de agressieve behandelingen toegepast moeten worden, beter beantwoord zal worden.

Literatuur

  1. Moller Jensen O, Estève J, Moller H, Renard H.Cancer in the European Community and its member states. Eur J Cancer 1990;26: 1176.

  2. d'Avanzo B, Negri E, La Vecchia C, et al. Cigarettesmoking and bladder cancer. Eur J Cancer 1990; 26: 714-8.

  3. Beyer-Boon ME, Voogt HJ de, Velde EA van der, Brussee JAM,Schaberg A. The efficacy of urinary cytology in the detection of urothelialtumors. Urol Res 1978; 6: 3-6.

  4. Schröder FH, Cooper EH, Debruyne FMJ, et al. TNMclassification of genitourinary tumours 1987-position of the EORTCGenitourinary Group. Br J Urol 1988; 62: 502-10.

  5. Kantor AF, Hartge P, Hoover RN, Fraumeni Jr JF.Epidemiological characteristics of squamous cell carcinoma and adenocarcinomaof the bladder. Cancer Res 1988; 48: 3853-5.

  6. Smith Jr JA, Whitmore Jr WF. Regional lymph nodemetastases from bladder cancer. J Urol 1981; 126: 591-3.

  7. Babaian RJ, Johnson DE, Llamas L, Ayala AG. Metastasesfrom transitional cell carcinoma of urinary bladder. Urology 1980; 16:142-4.

  8. Witjes JA, Meijden APM van der, Debruyne FMJ. Use ofintravesical BCG in the treatment of superficial transitional cell carcinomaof the bladder: an overview. Urol Int 1990; 45: 129-36.

  9. Prout Jr GR, Koontz Jr WW, Coombs J, et al. Long-term fateof 90 patients with superficial bladder cancer randomly assigned to receiveor not to receive thiotepa. J Urol 1983; 130: 677-80.

  10. Kurt KH, Schröder FH, Tunn U, et al. Adjuvantchemotherapy of superficial transitional cell bladder carcinoma: preliminaryresults of a European organization for research on treatment of cancer.Randomized trial comparing doxorubicin hydrochloride, ethoglucid andtransurethral resection alone. J Urol 1984; 132: 258-62.

  11. Soloway MS. Intravesical and systemic chemotherapy in themanagement of superficial bladder cancer. Urol Clin North Am 1984; 11:623-35.

  12. Soloway MS. Learning to integrate systemic chemotherapyinto a treatment plan for patients with advanced bladder cancer. J Urol 1985;133: 440-1.

  13. Huland H, Otto U, Droese M, Kloppel G. Long-termmitomycin C instillation after transurethral resection of superficial bladdercarcinoma: influence on recurrence, progression and survival. J Urol 1984;132: 27-9.

  14. Heney NM, Koontz WW, Barton B, et al. Intravesicalthiotepa versus mitomycin C in patients with Ta, TI and TIS transitional cellcarcinoma of the bladder: a phase III prospective randomized study. J Urol1988; 140: 1390-3.

  15. Newling D. Intravesical therapy in the management ofsuperficial transitional cell carcinoma of the bladder: the experience of theEORTC GU Group. Br J Cancer 1990; 61: 497-9.

  16. Schröder FH. Therapie des oberflächlichenUrothelkarzinoms. Akt Urol 1986; 17: 6-9.

  17. Soloway MS. Evaluation and management of patients withsuperficial bladder cancer. Urol Clin North Am 1987; 14: 771-80.

  18. Schilling A, Lamm DL. BCG-Immuntherapie desoberflächlichen Blasenkarzinoms. Akt Urol 1990; 21: 11-6.

  19. Sarosdy MF, Lamm DL. Long-term results of intravesicalBCG therapy for superficial bladder cancer. J Urol 1989; 142:719-22.

  20. Catalona WJ, Hudson MA, Gillen DP, Andriole GL, RatliffTL. Risk and benefits of repeated courses of intravesical bacillusCalmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer. J Urol 1987; 137:220-4.

  21. Whitmore Jr WF. Toward the rational management of bladdercancer: an overview. Urology 1988; 31: 5-8.

  22. Schellhammer PF, Whitmore Jr WF. Transitional cellcarcinoma of the urethra in men having cystectomy for bladder cancer. J Urol1976; 115: 56-60.

  23. Hoitsma HFW, Meyer S, Post E. Het continente urostoma.Ned Tijdschr Geneeskd 1984; 128:2435-8.

  24. Schlegel PN, Walsh PC. Neuroanatomical approach toradical cystoprostatectomy with preservation of sexual function. J Urol 1987;138: 1402-6.

  25. Blackard CE, Byar DP. VACURG: results of a clinical trialof surgery and radiation in stages II and III carcinoma or the bladder. JUrol 1972; 108: 875-8.

  26. Prout Jr GR. The surgical management of bladdercarcinoma. Urol Clin North Am 1976; 3: 149-75.

  27. Skinner DG, Lieskovsky G. Contemporary cystectomy withpelvic node dissection compared to preoperative radiation therapy pluscystectomy in management of invasive bladder cancer. J Urol 1984; 131:1069-72.

  28. Droller MJ. The controversial role of radiation therapyas adjunctive treatment of bladder cancer. J Urol 1983; 129:897-903.

  29. Fossa SD, Ous S, Tveter K, et al. Treatment of T2T3bladder carcinoma: total cystectomy with and without preoperativeirradiation. Eur Urol 1986; 12: 158-63.

  30. Studer UE, Ruchti E, Greiner RM, Zingg EJ. Faktoren,welche die Uberlebensrate nach totaler Zystektomie wegen Harnblasenkarzinombeeinflussen. Akt Urol 1983; 14: 70-7.

  31. Droller MJ. Bladder cancer, monographs in urology.Princeton, NJ: Burroughs Wellcome, 1982: 131-54.

  32. Malkowicz SB, Nichols P, Lieskovsky G, Boyd SD, HuffmanJ, Skinner DG. The role of radical cystectomy in the management of high gradesuperficial bladder cancer (Pa, P1, PIS and P2). J Urol 1990; 144:641-5.

  33. Zungri E, Chéchile G, Sarroca J, Algaba F. Valueof radical cystectomy in bladder cancer with pelvic node involvement. EurUrol 1988; 14: 123-6.

  34. Grossman HB, Konnak JW. Is radical cystectomy indicatedin patients with regional lymphatic metastases? Urology 1988; 31:214-6.

  35. Miller LS, Johnson DE. Megavoltage irradiation forbladder cancer: alone, postoperative or preoperative. Proc Natl Cancer Conf1973; 7: 771-82.

  36. Bloom HJG, Hendry WF, Wallace DM, et al. Treatment of T3bladder cancer: controlled trial of preoperative radiotherapy and radicalcystectomy versus radical radiotherapy. Br J Urol 1982; 54: 136-51.

  37. Jenkins BJ, Caulfield MJ, Fowler CG, et al. Reappraisalof the role of radical radiotherapy and salvage cystectomy in the treatmentof invasive (T2T3) bladder cancer. Br J Urol 1988; 62: 343-6.

  38. Vademecum. Oncologie. Leiden: IKW, 1991.

  39. Newling DWW. The evolution of active chemotherapy inmetastatic and locally advanced bladder cancer. Uro-Oncology: current statusand future trends. New York: Wiley Liss, 1990: 115-27.

  40. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. M-VAC(methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advancedtransitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 1988; 139:461-9.

  41. Stöckle M, Meyenburg W, Wellek S, et al.Fortgeschrittenes Blasenkarzinom. Akt Urol 1991; 22: 201-8.

  42. Herr HW, Laudone VP, Whitmore Jr WF. An overview ofintravesical therapy for superficial bladder tumors. J Urol 1987; 138:1363-8.

  43. Williams RD. Intravesical interferon alpha in thetreatment of superficial bladder cancer. Semin Oncol 1988; 15:10-3.

  44. Althausen AF, Prout Jr GR, Daly JJ. Noninvasive papillarycarcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. J Urol 1976; 116:575-80.

  45. Heney NM, Ahmed S, Flanagan MJ, et al. Superficialbladder cancer: progression and recurrence. J Urol 1983; 130:1083-6.

  46. Green DF, Robinson MRG, Glashan R, Newling D, Dalesio O,Smith PH. Does intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer? JUrol 1984; 131: 33-5.

  47. Kaye KW, Lange PH. Mode of presentation of invasivebladder cancer: reassessment of the problem. J Urol 1982; 128:31-3.

  48. Hopkins SC, Ford KS, Soloway MS. Invasive bladder cancer:support for screening. J Urol 1983; 130: 61-4.

  49. Prout Jr GR, Griffin PP, Shipley WV. Bladder carcinoma asa systematic disease. Cancer 1979; 42: 2532-9.

  50. Debruyne FMJ, Splinter TAW. A review of‘upfront’ chemotherapy in invasive transitional cell carcinoma ofthe bladder. World J Urol 1988; 6: 167-9.