Grotere onzekerheid over toegelaten geneesmiddelen in Nederland

Biosimilar geregistreerd, ondanks tegenstem in Europa

Opinie
Arnold G. Vulto
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1556
Abstract
Download PDF

artikel

Iedere dokter moet vol vertrouwen een geneesmiddel kunnen voorschrijven dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft toegelaten. Toelating vindt plaats als redelijkerwijs mag worden aangenomen dat het middel werkzaam is, zonder onaanvaardbare bijwerkingen.

Elders in dit tijdschrift beschrijven leden van het CBG de toelatingsoverwegingen voor 3 ‘biosimilars’.1 Voor een daarvan, Flixabi, stemde een Nederlandse vertegenwoordiger in Europees verband tegen toelating. Desondanks liet het CBG Flixabi in Nederland toe.

Dit werpt een tweetal vragen op: kan deze biosimilar nu veilig worden gebruikt of niet? En waarom communiceert het CBG op deze manier over zijn toelatingsoverwegingen?

Ontwikkeling en beoordeling van nieuwe geneesmiddelen

Innovatieve geneesmiddelen worden ontwikkeld in een laboratorium, waarna de veiligheid en werkzaamheid in een serie van klinische onderzoekingen (fase 1, 2 en 3) voor elke indicatie apart worden vastgesteld. Generieke geneesmiddelen zijn chemisch gezien exacte kopieën van innovatieve middelen, en we gaan er daarbij van uit dat het middel dezelfde werking en veiligheid zal hebben. Generieke geneesmiddelen worden daarom toegelaten als de chemische samenstelling identiek is en de farmacokinetiek binnen zekere marges ook gelijk is.

Voor veel geneesmiddelen wordt de beoordeling gecoördineerd door het Europees Geneesmiddelen Agentschap (European Medicines Agency, EMA). In het NTvG is eerder aandacht besteed aan het proces van en de overwegingen bij de beoordeling van een nieuw geneesmiddel.2 Als de EMA een geneesmiddel heeft beoordeeld, wordt daarover een openbaar wetenschappelijk rapport gepubliceerd, een zogeheten ‘European public assessment report’ (EPAR). Dit is een onveranderlijk document; er is geen procedure voor aanvulling of wijziging als er na verloop van tijd aanvullende onderzoeksresultaten beschikbaar komen.

Als er bij postmarketingonderzoek problemen boven water komen, licht de fabrikant de voorschrijvers daarover in. In het ernstigste geval wordt het geneesmiddel uit de handel genomen. Het oorspronkelijke EPAR blijft echter altijd de momentopname die het was.

Omdat vertegenwoordigers van de lidstaten nauw zijn betrokken bij de totstandkoming van dit lijvige document – tot wel 150 pagina’s dik – zijn zij het meestal met de rapporteurs eens over het slotoordeel. Na rapportage door de EMA zal het Comité voor Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), waarin Nederland is vertegenwoordigd, de Europese Commissie adviseren over toelating tot de Europese markt. Vanwege het intensieve vooroverleg in CHMP-verband leidt dit besluitvormingsproces zelden tot problemen.

Ontwikkeling en beoordeling van biosimilars

Biosimilars volgen een relatief nieuw, complexer ontwikkelmodel voor geneesmiddelen. Ze worden geproduceerd in levende celsystemen, met een daaraan inherente variabiliteit. Dit plaatst de CHMP-leden voor de volgende vraag: wanneer vinden wij de gelijkenis goed genoeg om over gelijkwaardigheid (biosimilariteit) te kunnen praten in termen van werkzaamheid en veiligheid? Daarvoor heeft de EMA het concept van de ‘biosimilariteitsoefening’ (‘biosimilarity excercise’) in het leven geroepen: een pakket van eisen waaraan een biosimilar moet voldoen. De biosimilar moet onverkort voldoen aan de eisen van kwaliteit en veiligheid, maar ten aanzien van werkzaamheid is ‘gelijkwaardigheid’ voldoende; de werkzaamheid is immers al bekend van het referentiegeneesmiddel.

De gelijkwaardigheid wordt met geavanceerde laboratoriumtechnieken vastgesteld. De gevoeligheid van deze technieken is groot genoeg om relevante verschillen tussen de biologische moleculen te detecteren. Met klinisch geneesmiddelenonderzoek zouden voor gelijkwaardigheidsonderzoek van biosimilars duizenden patiënten nodig zijn, een onnodige verspilling van tijd en geld, nog afgezien van ethische aspecten.3

Beoordeling van Flixabi

Bij de beoordeling van Flixabi vorig jaar gebeurde iets vreemds. Flixabi is een biosimilar van infliximab (Remicade), een TNF-α-antagonist die onder andere wordt gebruikt voor immunologische aandoeningen als reumatoïde artritis, inflammatoire darmontstekingen en psoriasis.

Volgens het verslag van de CHMP-vergadering van 1 april 2016 stemden 19 van de 33 betrokken lidstaten vóór toelating en 14 tegen. De stemverhouding wordt in de regel vermeld in de verslagen van de CHMP-vergaderingen, maar bij het onderhavige geneesmiddel werd er zelfs een speciale appendix aan het EPAR gehangen waarin de tegenstemmers met naam en toenaam hun argumenten onder woorden brachten.4 Zij waren van mening dat het geneesmiddel niet rijp was voor de markt en wensten meer onderzoeksresultaten over de veiligheid te zien. Toch vond de EMA-rapporteur de risico’s van Flixabi aanvaardbaar en beval deze het gebruikelijke postmarketingonderzoek aan.

In een recent, lezenswaardig artikel zetten enkele CHMP-leden – weliswaar op persoonlijke titel – hun positieve ervaringen met biosimilars op een rijtje, inclusief een positieve beoordeling van vervolgonderzoek met Flixabi.5

De Nederlandse vertegenwoordiger in de CHMP behoorde tot de tegenstemmers, daarin gesteund door het Nederlandse CBG. Ik heb het EPAR van Flixabi (86 pagina’s) uitgespeld en kan de bezwaren van het CBG daarin niet terugvinden. In het artikel in dit tijdschrift geven de CBG-leden in indirecte termen uitleg: het gaat om onzekerheid over de mate waarin Flixabi een immuunreactie geeft,1 een belangrijk aandachtspunt bij biologische geneesmiddelen.

Tegenstrijdig signaal

Er is dus een nieuw geneesmiddel waarvan de meerderheid van de CHMP vindt dat het voldoet aan alle eisen voor een biosimilar; een belangrijke minderheid denkt daar echter anders over.4 Op 1 april 2016 zei de Nederlandse vertegenwoordiger in de CHMP dat hij onvoldoende vertrouwen had in de veiligheid van het middel. Het Nederlandse CBG steunde dat standpunt inhoudelijk, maar besloot het geneesmiddel wel toe te laten in ons land.

We hebben hierdoor ineens 2 typen geneesmiddelen in Nederland: (a) middelen waarvan de EMA zegt: ‘Prima’, en het Nederlandse CBG is het daarmee eens; en (b) middelen waarvan de EMA ook zegt: ‘Prima’, maar het CBG is het daar niet mee eens. Ook een geneesmiddel uit de tweede groep is nu in de handel.

Wat moet de voorschrijvende dokter met een dergelijk tegenstrijdig oordeel doen? Voorschrijvers, afleveraars en patiënten moeten erop kunnen vertrouwen dat de in Nederland toegelaten geneesmiddelen voldoen aan de eisen. Half toegelaten geneesmiddelen kennen we niet. Als het CBG een bepaald middel niet goed genoeg vindt, moet het dit middel niet toelaten. Gemankeerde eendjes toelaten brengt de geneesmiddelenvoorziening in onzeker water.

Dat het hier om een biosimilar gaat is des te ernstiger. De situatie rond de acceptatie van biosimilars in Nederland is kwetsbaar. Marktpartijen vechten een informatieoorlog uit, waarbij standpunten sterk tijdgebonden zijn. Ik juich het toe dat het CBG meer naar buiten treedt, maar dat is nu gebeurd op een manier waar niemand wijzer van wordt. Bovendien mist een alternatief plan om alsnog de voortschrijdende kennis over het betreffende middel effectief te communiceren naar de betrokkenen.

Tot slot

Wat betreft Flixabi gaat het er niet om of de CHMP-leden nu gelijk hebben of niet. Het gaat erom dat we in een situatie terecht zijn gekomen waarin we onzeker zijn over de kwaliteit van een toegelaten geneesmiddel: voldoet het aan de eisen die de wet en wetenschap eraan stelt of zijn er twijfels? Waarop zijn die twijfels gebaseerd en hoe en wanneer worden ze weggenomen?

Voor Flixabi zijn inmiddels aanvullende onderzoeksgegevens beschikbaar na de overstap van het referentiegeneesmiddel naar de biosimilar, waarin geen verschillen in werkzaamheid en veiligheid werden waargenomen.6 Het lijkt er dus op dat we dit middel met een gerust hart kunnen voorschrijven. Maar de momentopname van 1 april 2016 blijft staan in de EPAR, zonder mogelijkheid tot bijstelling. Bovendien heeft het CBG met het tegenstrijdige signaal naar mijn mening zijn eigen positie als waakhond over de Nederlandse geneesmiddelenvoorziening ondergraven.

Literatuur
  1. Van Aerts LAGJM, Franken AAM, H.G.M. (Bert) Leufkens HGM. Immunogeniciteit van biosimilars. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D888.

  2. Koopmans PP, de Graeff PA, van Zwieten-Boot BJ, et al. De klinische beoordeling van werkzaamheid en schadelijkheid bij de (Europese) registratie van geneesmiddelen: wat betekent dit voor de dokter en de patiënt? Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:756-61.

  3. Vulto AG, Jonker-Exler CP. Kun je biosimilars maken van originele antistofgeneesmiddelen? Van concept naar klinische praktijk. Ned Tijdschr Allergie & Astma. 2015;15:138-45.

  4. CHMP assesment report Flixabi. EMA/CHMP/272283/2016. Londen: European Medicines Agency; 2016.

  5. Kurki P, van Aerts L, Wolff-Holz E, et al. Interchangeability of biosimilars: a European perspective. BioDrugs. 24 januari 2017 (epub). Medline

  6. Smolen JS, Choe J-Y, Prodanovic N, Niebrzydowski J, Staykov I, Dokoupilova E, et al. Comparable safety and immunogenicity and sustained efficacy after transition to SB2 (an infliximab biosimilar) vs ongoing infliximab reference product in patients with rheumatoid arthritis: results of phase III transition study [abstract FRI0162]. EULAR 2016 Conference, 8-11 June 2016. Ann Rheum Dis. 2016;75(Suppl 2):488.

Auteursinformatie

Erasmus MC, afd. Apotheek, Rotterdam.

Contact Prof.dr. A.G. Vulto, ziekenhuisapotheker en farmacoloog (a.vulto@erasmusmc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning voor dit artikel: de auteur is adviseur voor diverse farmaceutische bedrijven en treedt op bij scholingsbijeenkomsten ondersteund door de farmaceutische industrie, onder andere AbbVie, Amgen, Biogen, Boehringer-Ingelheim, Medicines-for-Europe, Mundipharma, Novartis/Sandoz/Hexal, Pfizer/Hospira en Roche. De compensatie daarvoor gaat altijd naar zijn werkgever, het Erasmus MC; zelf heeft hij geen enkel financieel belang bij deze adviesfunctie of spreekbeurten. De auteur is een van de initiatiefnemers van een onafhankelijk onderzoeksfonds (MABEL-fonds) bij de Katholieke Universiteit Leuven, dat – op afstand – wordt gesteund door een consortium van farmaceutische bedrijven.

Auteur Belangenverstrengeling
Arnold G. Vulto Niet beschikbaar
Immunogeniciteit van biosimilars

Gerelateerde artikelen

Reacties