Bij hypertensie liever chloortalidon dan hydrochloorthiazide

Enkele decennia nadat melding was gemaakt van het diuretische effect van het antibacteriële middel sulfanilamide, werd in 1957 het derivaat chloorthiazide geïntroduceerd, gevolgd door hydrochloorthiazide (HCT) en het aan thiazides verwante chloortalidon. Inmiddels is HCT wereldwijd het meest voorgeschreven thiazidediureticum. Van de 8 thiazideprescripties in Nederland zijn er 7 voor HCT en slechts 1 voor chloortalidon. Daarbij zijn antihypertensieve combinatiepreparaten, die bijna allemaal gebruik maken van HCT, nog niet eens meegeteld. In Nederland staat in de richtlijn ‘Cardiovasculair risicomanagement 2006’ geen uitspraak over het type diureticum (www.cbo.nl/Downloads/217/rl_cvrm_2006.pdf). Er zijn evenwel aanwijzingen dat chloortalidon de voorkeur verdient boven HCT. De argumenten hiervoor bespreken wij in dit commentaar.

Farmacokinetiek en werking

Chloortalidon en HCT lijken structureel op elkaar, maar de farmacokinetiek van beide middelen is zeer verschillend. De plasmahalfwaardetijd voor HCT varieert sterk tussen individuen en bedraagt 3-13 h. De halfwaardetijd van chloortalidon is veel langer: 50-60 h. Dit komt onder meer doordat het een depot vormt in erytrocyten van waaruit het geleidelijk aan het plasma wordt afgegeven.1

Het diuretische effect van HCT wordt bij dalen van de plasmaspiegel gevolgd door een periode met versterkte water- en zoutretentie, de zogenoemde ‘anti-natriurese’. Door de lange halfwaardetijd van chloortalidon is deze anti-natriurese nauwelijks van belang.

Versterkte natriurese is niet het enige mechanisme waardoor thiazides de bloeddruk verlagen. De initiële bloeddrukdaling is weliswaar gecorreleerd aan het natriuretische effect, maar de bloeddruk blijft laag terwijl na enkele weken het circulerend volume weer stijgt. Thiazides verlagen namelijk ook de totale perifere weerstand. Het mechanisme achter dit vaatverwijdende effect is vooralsnog onopgehelderd.2 Hoewel nog niet zeker, is het wel aannemelijk dat ook het vaatverwijdende effect van chloortalidon langer aanhoudt dan dat van HCT, wellicht door de lange halfwaardetijd.

Waarschijnlijk vertalen de verschillen in farmacokinetische eigenschappen zich in een stabieler effect van chloortalidon op zowel natriurese als vaatverwijding. Daarmee is chloortalidon een effectiever antihypertensivum dan HCT.

Vergelijkend onderzoek

Uit observationeel onderzoek is gebleken dat het vervangen van HCT door chloortalidon gepaard ging met een extra bloeddrukdaling van 4-7 mmHg.3 Eerder onderzoek had aangetoond dat 50 mg chloortalidon de bloeddruk sterker verlaagt dan een gelijke dosering HCT (in een combinatiepreparaat met triamtereen), namelijk 25/16 versus 18/12 mmHg.4 In 2006 werd een onderzoek gepubliceerd met 24-uurs-bloeddrukregistratie. In dit dubbelblind cross-overonderzoek bleek de bloeddruk overdag niet veel te verschillen (3,3 mmHg lager in de chloortalidongroep), maar ’s nachts was het verschil groter en significant (7,1 mmHg; figuur).5 Dit verschil in nachtelijke bloeddruk zou goed verklaard kunnen worden door het verschil in kinetiek tussen beide middelen. De wetenschap dat 24-uurs bloeddruk en nachtelijke bloeddruk betere voorspellers zijn voor cardiovasculaire ziekte dan spreekkamerbloeddruk, onderstreept het klinische belang van deze bevinding.6

Hoge doseringen HCT en chloortalidon (> 25 mg) hebben beide gunstige effecten op cardiovasculaire ziekte en sterfte. Diezelfde effecten zijn bij herhaling aangetoond voor chloortalidon in lage dosering (12,5-25 mg) met als meest in het oog springend onderzoek de ALLHAT-studie.7 Van lage doseringen HCT is daarentegen nooit aangetoond dat ze cardiovasculaire ziekte en sterfte verminderen.

Hoewel chloortalidon en HCT nooit direct zijn vergeleken, wordt een verschil in effectiviteit op klinische eindpunten gesuggereerd door twee indirecte observaties.

– In de ‘Multiple risk factor intervention trial’ (MRFIT) werd HCT 100 mg of chloortalidon 50 mg gebruikt, afhankelijk van de keuze per ziekenhuis. Omdat gedurende de studie opviel dat de mortaliteit in ziekenhuizen waar HCT werd gebruikt hoger was dan in de andere klinieken, besloot de ‘advisory board’ dat HCT moest worden vervangen door chloortalidon, waarna deze trend verdween.8

– In de ALLHAT-studie was het diureticum superieur ten opzichte van een angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer in het voorkomen van cardiovasculaire ziekte.7 In de ANBP2-studie was dit omgekeerd, hier was de ACE-remmer superieur.9 In de ALLHAT-studie werd chloortalidon gebruikt, in de ANBP2-studie HCT.

Conclusie

Het is niet aannemelijk dat HCT en chloortalidon in één onderzoek zullen worden vergeleken met als uitkomst cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Waarschijnlijk doen HCT en chloortalidon weinig voor elkaar onder. Indirecte vergelijkingen van onderzoek en gegevens over de farmacokinetiek wijzen echter wel op een voordeel van chloortalidon.

Er is eigenlijke geen goede verklaring voor de impopulariteit van chloortalidon. Het middel zou vaker gepaard gaan met hypokaliëmie, maar dit blijkt niet uit diverse onderzoeken.5 Er lijkt ook weinig logica te schuilen in de keuze van de farmaceutische industrie voor HCT in combinatiepreparaten. In Nederland is de enige combinatie met chloortalidon die met atenolol. Ook in de internationale literatuur is recent verwondering uitgesproken over de voorkeursbehandeling met HCT.10 Een recente review over thiazides bij hypertensie wijst eveneens op voordelen van chloortalidon boven HCT. Ook deze review doet echter uiteindelijk geen uitspraak over de keuze van het type diureticum.1

Indien men een thiazidediureticum als antihypertensivum overweegt, is chloortalidon in een dosering van 12,5-25 mg een verdedigbare keuze. Bij onvoldoende therapierespons bij patiënten die HCT gebruiken, valt te overwegen HCT te vervangen door chloortalidon. Wanneer men een combinatiepreparaat met een thiazide wil voorschrijven, zal dit HCT zijn om de eenvoudige reden dat er nauwelijks combinatiepreparaten met chloortalidon bestaan.