Bepalen van de prognose van een coma na reanimatie

Zie ook de artikelen op bl. 297, 314 en 331.

Als na een reanimatie wél de circulatie van de patiënt hersteld is, maar niet het bewustzijn, rijst bij de familieleden en de behandelaars al snel de vraag wat de kans is op neurologisch herstel. Dit is een veelvoorkomend probleem. Per jaar worden in Nederland ongeveer 15.000 personen buiten en 8700 binnen het ziekenhuis gereanimeerd.1 2 Herstel van de circulatie wordt bereikt bij respectievelijk 29 en 44. Ongeveer 70 van deze patiënten is in de eerste uren na het herstel van de circulatie in coma en wordt opgenomen op een intensivecareafdeling (figuur a).3

De vraag naar de prognose van een patiënt die na een reanimatie comateus blijft, doet zich dus bijna 6000 keer per jaar voor. In het algemeen is deze prognose slecht (zie figuur b). Van de patiënten die 5-10 min na het herstel van de circulatie nog bewusteloos zijn, is 2-3 dagen later ongeveer een derde bijgekomen, een derde overleden en een derde nog comateus.5-7 Bij langer durend coma neemt de kans op ontwaken af, tot ongeveer 20 na een comaduur van 24 h en ongeveer 15 na een duur van twee weken.4 Met deze cijfers is de vraag van de familie en de behandelaars echter alleen nog maar in grote lijnen beantwoord. Gegeven de sombere prognose voor het merendeel van de patiënten willen zij weten hoe de uitkomst zal zijn voor deze ene patiënt, bijvoorbeeld om te kunnen beslissen over het staken of voortzetten van de behandeling.

In de afgelopen jaren is vooruitgang geboekt in de mogelijkheid van een dergelijke geïndividualiseerde prognose bij patiënten die na een reanimatie comateus blijven. In dit artikel geven wij een overzicht van deze ontwikkelingen.

uitkomsten na reanimatie

Patiënten die gereanimeerd worden, hebben meestal een primaire cardiale aandoening; soms treedt de circulatiestilstand op als complicatie van een niet-cardiale ziekte. Na herstel van de circulatie wordt de prognose van de patiënt vooral bepaald door de eventuele neurologische schade (tabel 1). In de inleiding werden alleen overlijden en ontwaken als uitkomsten genoemd, maar natuurlijk zijn ook de mate en de aard van eventuele blijvende invaliditeit van belang. De vaak gerapporteerde uitkomst ‘levend ontslagen uit het ziekenhuis’ is dan ook onvoldoende.

Een minimale follow-up van 1 maand biedt meer informatie. Dan kan de combinatie van overlijden en overleven in een vegetatieve toestand als een slechte uitkomst beschouwd worden. De kans dat een patiënt die na 1 maand in een vegetatieve toestand verkeert nog bij bewustzijn komt zonder ernstige restschade is nihil, terwijl een deel van de patiënten die dan nog ernstig geïnvalideerd zijn in de loop van maanden verder herstelt.9

Een follow-up van minimaal 6 maanden verdient de voorkeur. Patiënten die dan nog ernstig geïnvalideerd zijn, herstellen niet verder, zodat de combinatie overlijden of overleven in een vegetatieve toestand of met ernstige invaliditeit na 6 maanden als een slechte uitkomst beschouwd kan worden.

voorspellen van de uitkomst

In de praktijk van alledag zou men graag zowel een goede als een slechte uitkomst willen voorspellen. Het betrouwbaar voorspellen van een goede uitkomst is echter tot nu toe niet mogelijk gebleken. Een slechte uitkomst kan tegenwoordig bij 80 van de patiënten die uiteindelijk een slechte uitkomst hebben in de eerste 3 dagen betrouwbaar voorspeld worden.9 Omdat het voorspellen van een slechte uitkomst als mogelijke consequentie heeft dat verdere behandeling beperkt of gestaakt wordt, zou men over een test willen beschikken met een specificiteit of een positief voorspellende waarde van 100, dat wil zeggen dat bij een positief uitvallende test nooit een goede uitkomst wordt gezien (een fout-positiefratio van 0). Hierbij moet men wel beducht zijn voor de valkuil van de ‘self-fulfilling prophecy’: de tendens om behandelingsbeperkingen selectief toe te passen bij patiënten met kenmerken waarvan men, op wat voor gronden dan ook, aanneemt dat ze een slechte uitkomst voorspellen, leidt vanzelf tot de observatie dat de betreffende kenmerken inderdaad goede voorspellers zijn van een slechte uitkomst. In het ideale geval moeten in het onderzoek de behandelaars dan ook geblindeerd zijn voor de vermeende prognostische variabele, moeten patiënten gedurende een bepaalde periode maximaal worden behandeld en moeten eventuele behandelingsbeperkingen gedocumenteerd worden. Hoewel veel onderzoek niet voldoet aan alle methodologische eisen kunnen wij toch concluderen dat er tests zijn die aan de strenge voorwaarde van een zeer hoge specificiteit voldoen.

factoren die de prognose bepalen

Coma na een reanimatie werd voor het eerst beschreven in 1967 na een van de vroegste succesvolle reanimaties door omstanders.10 Deze ‘nieuwe’ ziekte leidde al snel tot onderzoek naar variabelen voor het vaststellen van de prognose. De afgelopen 40 jaar verschenen publicaties over de voorspellende waarde van het neurologisch onderzoek (glasgow-comasore, motorische reacties, pupilreacties, corneareflexen, oogbewegingen, en de aanwezigheid van myoklonieën of epileptische insulten), klinisch neurofysiologisch onderzoek (elektro-encefalografie, geëvoceerde potentialen), biochemische variabelen (onder andere neuronspecifiek enolase en het S100-eiwit in het serum; creatinekinase-iso-enzym BB in de liquor cerebrospinalis) en beeldvormende technieken (CT, MRI, PET). De klinische variabelen waren tot voor kort het best onderzocht en de daaruit voortvloeiende algoritmen van Levy et al., waarin de prognose werd geschat op basis van de bevindingen bij herhaald neurologisch onderzoek, werden in de praktijk het meest gebruikt.11 De afgelopen 10 jaar zijn verschillende gestructureerde reviews gepubliceerd.12-16 De hierna beschreven gegevens zijn ontleend aan deze reviews, en aan de gegevens uit het Nederlandse ‘Prognose van postanoxisch coma’(PROPAC)-onderzoek.9

tests waarmee een slechte afloop betrouwbaar voorspeld kan worden

De tests waarmee binnen de eerste 3 dagen na het ontstaan van het coma met een zeer hoge specificiteit een slechte uitkomst voorspeld kan worden, zijn vermeld in tabel 2. Bij ongeveer 80 van de patiënten met een slechte uitkomst kan deze uitkomst in de eerste 3 dagen na de reanimatie met 100 betrouwbaarheid voorspeld worden op grond van het neurologisch onderzoek (status myoclonus, pupilreacties, corneareflexen en motorische reacties), de corticale respons van somatosensibele geëvoceerde potentialen en het eeg.

Myoklonieën

Myoklonieën zijn onwillekeurig optredende, kortdurende schokachtige bewegingen. Ze komen onder andere voor bij sommige vormen van epilepsie, maar worden in het ziekenhuis vooral gezien bij patiënten met metabole encefalopathieën. Myoklonieën ontstaan daarbij verspreid over het lichaam, nu eens hier, dan weer daar, zonder dat ze tot sterke bewegingen van de romp of de ledematen leiden.

Bij patiënten met een postanoxische encefalopathie treden de myoklonieën soms massaal op in de axiale musculatuur en in het gelaat, zonder het symmetrische en ritmische patroon als bij een gegeneraliseerd klonisch epileptisch insult. Deze massale myoklonieën leiden tot krachtige bewegingen van romp en ledematen, waarbij de patiënt in bed ligt te schudden. Ze worden vaak versterkt door aanraking, geluidsprikkels of uitzuigen van de ademwegen. Alleen bij dit type massale myoklonieën spreekt men van een status myoclonicus (ook wel: myoclonus status epilepticus), een beeld dat niet altijd gepaard gaat met epileptische activiteit op het eeg. Sporadisch optredende myoklonieën hebben geen prognostische waarde, maar een status myoclonicus gaat altijd gepaard met een slechte uitkomst. In het PROPAC-onderzoek kwamen sporadische myoklonieën in de eerste 24 h na de reanimatie voor bij 28 van de patiënten; een status myoclonicus slechts bij 4.9

De lichtreacties van de pupillen worden zelden beïnvloed door systemisch toegediende farmaca. Wijde, lichtstijve pupillen kunnen veroorzaakt worden door hoge doses intraveneus atropine of dopamine. Bij een sterke miose door morfinomimetica kunnen de lichtreacties moeilijk te beoordelen zijn; voor beoordeling moet een zeer sterke lamp met eventueel een loep worden gebruikt.

Corneareflexen kunnen natuurlijk niet beoordeeld worden als de patiënt middelen krijgt die de neuromusculaire overgang blokkeren. Motorische reacties, in het bijzonder het motorische onderdeel van de glasgow-comaschaal, kunnen alleen beoordeeld worden als de patiënt niet farmacologisch verslapt of gesedeerd is.

De reacties op pijnprikkels treden bij comateuze patiënten vaak pas met een latentie van vele seconden op; de pijnprikkel moet dan ook minstens 10 s aangehouden worden.

Somatosensibele geëvoceerde potentialen

Somatosensibele geëvoceerde potentialen (SSEP) zijn potentialen die opgewekt worden door repetitieve stimulatie van een perifere zenuw. Bij een postanoxisch coma wordt hiervoor de N. medianus in de pols gebruikt. Responsen worden afgeleid en geregistreerd van de plexus brachialis, het cervicale ruggenmerg en de contralaterale sensibele cortex. Er worden vroege en late corticale responsen onderscheiden; bij een postanoxisch coma gaat het om de vroege respons, de zogenaamde N20; dit is een corticale respons met een negatieve amplitude na 20 ms. Gebleken is dat de dubbelzijdige afwezigheid van de N20-respons bij behouden cervicale responsen een zeer specifieke voorspeller is van een slechte uitkomst van het coma. Als de patiënt is gesedeerd met benzodiazepinen, morfine of propofol kan dat leiden tot verlenging van de latentietijd van de respons, maar het doet de respons niet verdwijnen. Bij een lichaamstemperatuur van minder dan 34°C kan de respons wel verdwijnen (bij de meeste patiënten overigens pas bij een veel lagere temperatuur); deze keert na opwarming weer terug.

Eeg

Van de patiënten in het PROPAC-onderzoek die na 72 h pupil- en corneareflexen hadden, een motorische reactie beter dan strekken en een aanwezige SSEP, had 10 een iso-elektrisch eeg of een ‘burst’-suppressiepatroon.9

tests waarvan de prognostische waarde nog onduidelijk is

Van een aantal variabelen is de prognostische waarde nog onzeker. Dit geldt met name voor het optreden van een status epilepticus en voor de bepaling van het neuronspecifiek enolase in het serum. Behalve de eerdergenoemde status myoclonicus komt bij een postanoxisch coma ook de status epilepticus voor, met symmetrische tonisch-klonische insulten (2 in het PROPAC-onderzoek)9 of alleen maar op het eeg (een niet-convulsieve status epilepticus; 10). In het PROPAC-onderzoek hadden al deze patiënten een slechte uitkomst, maar het betrouwbaarheidsinterval van de foutpositiefratio van 0 is zeer wijd. In ander onderzoek is de uitkomst bij een aantal patiënten onzeker (ontwaakt, zonder nadere details).16 17

Neuronspecifiek enolase is een neuronaal eiwit dat in de circulatie terechtkomt na anoxische celschade, waarbij de serumconcentratie de hoeveelheid celschade zou weerspiegelen. De afkapwaarde waarboven alle patiënten een slechte uitkomst hebben, is nog onduidelijk. Ook is het effect van hypothermie (zie hieronder) op de serumspiegels en de betekenis van deze spiegels voor de prognose nog onvoldoende onderzocht.9 18-21

Tests zonder bruikbare prognostische waarde

Er zijn nogal wat factoren die ‘statistisch significant’ samenhangen met een slechte uitkomst, maar die als diagnostische test voor een slechte uitkomst niet de vereiste hoge specificiteit hebben (tabel 3). Deze tests zijn in de praktijk dan ook niet bruikbaar.

invloed van behandeling met hypothermie

Sinds in 2002 het gunstige effect werd aangetoond van geïnduceerde hypothermie op de uitkomst van postanoxisch coma, wordt deze behandeling steeds meer toegepast.22-24 Door de hypothermie (tot 32°C) is de beoordeling van SSEP’s mogelijk onbetrouwbaar.25 En doordat bij deze behandeling de patiënt gesedeerd wordt en soms spierverslappers krijgt, is ook een neurologische beoordeling niet mogelijk. De onzekerheid over de waarde van het neuronspecifiek enolase in het serum werd hierboven al genoemd. Behandeling met hypothermie gedurende 12-24 h leidt er dus toe dat het langer duurt voordat er duidelijkheid is over de prognose. Echter, nadat een normale temperatuur bereikt is en de sedativa uitgewerkt zijn, kan men de patiënt neurologisch onderzoeken en kan men de voorspellende factoren weer gebruiken. Onderzoek naar de waarde van voorspellende factoren tijdens de periode van hypothermie wordt momenteel opgezet.

staken of beperken van de behandeling

Overleven in een vegetatieve toestand of met de zeer ernstige beperkingen waartoe anoxische hersenschade kan leiden, zal door het overgrote deel van de patiënten, bij monde van hun familieleden, beschouwd worden als een niet wenselijke uitkomst. Voor sommigen echter is overleving het belangrijkst. De culturele of religieuze achtergrond van de patiënt en diens familie speelt hierin een grote rol. Met name binnen families met een orthodox-christelijke of streng islamitische achtergrond bestaat vaak grote weerstand tegen het stoppen of beperken van de behandeling. Soms speelt daarbij een rol dat elke behandelingsbeperking beschouwd wordt als euthanasie, en daar is men nu eenmaal principieel tegen. Echter, ook als dit misverstand opgeheven wordt, blijft de weerstand vaak bestaan en zal uiteindelijk besloten worden de behandeling niet te staken, maar wel te beperken.

Staken van de intensivecarebehandeling betekent het stoppen van de beademing en het verwijderen van de beademingstube; het stoppen van eventuele medicatie ter ondersteuning van de bloeddruk en de cardiale functie en het stoppen van eventuele andere medicatie en van de kunstmatige voeding. Afhankelijk van de conditie van de patiënt zal deze snel (bij obstructie van de luchtweg na detubatie in enkele minuten) of na enkele uren tot dagen (als patiënt zelfstandig ademt en cardiaal stabiel is) overlijden.

Bij patiënten met een infauste prognose bij wie niet tot staken van de behandeling besloten is en bij patiënten bij wie het aanvullend onderzoek geen grote zekerheid geeft over de slechte prognose, terwijl deze op grond van de comaduur wel erg waarschijnlijk is, wordt de behandeling meestal beperkt. Dit houdt over het algemeen in dat de patiënt bij een recidief van de circulatiestilstand niet opnieuw gereanimeerd wordt, en niet opnieuw wordt beademd indien zich daartoe de noodzaak voordoet. Om een patiënt met een ernstig verlaagd bewustzijn te kunnen ontwennen van de beademing is het plaatsen van een tracheostoma vaak nodig. Hiermee kan hij of zij worden overgeplaatst naar een gewone verpleegafdeling.

conclusie

In de afgelopen jaren zijn de mogelijkheden verbeterd om de uitkomst van een persisterend coma na een reanimatie betrouwbaar te voorspellen. Van alle patiënten met een slechte uitkomst, dat wil zeggen overlijden, persisterende vegetatieve toestand of ernstige invaliditeit na 6 maanden, is deze uitkomst bij ongeveer 80 betrouwbaar te voorspellen in de eerste 3 dagen met klinisch neurologisch onderzoek, SSEP’s en elektro-encefalografie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het PROPAC-onderzoek is financieel ondersteund door de Nederlandse Hartstichting en de Hersenstichting Nederland.