Behandeling van patiënten met een door Gram-negatieve bacteriën veroorzaakte sepsis met monoklonale anti-endotoxine-antistoffen

Opinie
P. Speelman
S.J.H. van Deventer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:877-8
Download PDF

Infecties met Gram-negatieve bacteriën kunnen leiden tot Gram-negatieve sepsis, een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door inadequate perfusie van de weefsels, vaatlekkage en het falen van de functie van vitale organen.1 Ondanks een betere bewaking en behandeling van patiënten met sepsis in de afgelopen jaren, blijft de sterfte als gevolg van Gram-negatieve sepsis hoog (20-60). Endotoxinen, de lipopolysaccharidemoleculen in de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën, spelen een essentiële rol in de pathogenese van Gram-negatieve sepsis.2 In 1982 beschreven Ziegler et al. het gunstige effect van passieve immunisatie bij patiënten met Gram-negatieve sepsis.3 Het gebruikte immuunserum werd verkregen door vrijwilligers te immuniseren met een mutante Escherichia coli-stam. De verkregen antistoffen toonden een kruisreactie met bekende Gram-negatieve pathogenen zoals E. coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella species en Neisseria meningitidis. Wisselende postimmunisatietiters en het risico van overdragen van pathogene micro-organismen zijn echter belangrijke nadelen van polyklonale antisera. Deze bezwaren doen zich niet voor bij het gebruik van monoklonale antistoffen, waarvan tevens grote hoeveelheden kunnen worden vervaardigd.

Recentelijk zijn twee grote prospectieve onderzoeken afgerond naar de effectiviteit van kruisreagerende monoklonale anti-endotoxine-antistoffen bij patiënten bij wie een Gram-negatieve sepsis werd vermoed. Voor het eerste prospectieve en gerandomiseerde onderzoek werden 543 ernstig zieke patiënten met sepsis geselecteerd.4 Deze patiënten kregen, naast de gebruikelijke antibiotische therapie, één keer een humane IgM-anti-endotoxine-antistof (HA-1A) of een placebo (albumine) toegediend. De sterfte onder de 262 patiënten die met HA-1A werden behandeld (39), verschilde statistisch niet significant van de sterfte onder de 281 patiënten in de placebogroep (43). Bij de 200 (37) patiënten met een Gram-negatieve bacteriëmie was er echter wel een opmerkelijk behandelingseffect: de sterfte daalde in deze groep van 49 (placebobehandeling) naar 30 (behandeling met HA-1A), een daling van 39 (p = 0,014). Bij patiënten die bij opname in het onderzoek al hypotensie hadden, was het effect van behandeling met HA-1A zelfs nog iets groter (de daling van de sterfte was 42). De resultaten van de behandeling met HA-1A tonen een sterke overeenkomst met de uitkomsten van de behandeling van sepsis met polyklonale antistoffen zoals die door Ziegler in 1982 werden beschreven.3

In een tweede onderzoek werd gebruik gemaakt van een muriene IgM-anti-endotoxine-antistof, E5, die 2 maal werd toegediend met een interval van 24 uur.5 Voor dit onderzoek waren minder zieke patiënten geselecteerd dan voor het HA-1A-onderzoek. De 31 sterfte onder de 242 met E5 behandelde patiënten verschilde niet significant van de 37 sterfte onder de 226 patiënten in de placebogroep. Bij de patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie, al dan niet in shock, werd evenmin een behandelingseffect aangetoond. Wel bleek, in een analyse achteraf, het uiteindelijke percentage overlevenden bij patiënten met een Gram-negatieve infectie door de behandeling te zijn toegenomen van 57 naar 67. Het is vooralsnog onduidelijk waarom de resultaten bij het gebruik van de humane anti-endotoxine-antistof beter waren dan bij gebruik van de muriene anti-endotoxine-antistof.

Zowel HA-1A als E5 zijn veilige geneesmiddelen. In geen van beide onderzoeken werd belangrijke toxiciteit waargenomen. Wel leidde de behandeling met E5 bij ongeveer de helft van de patiënten tot vorming van humane anti-muis-antistoffen, hetgeen bij opnieuw toedienen van de antistof tot een overgevoeligheidsreactie zou kunnen leiden.

Verwacht wordt dat HA-1A op korte termijn geregistreerd zal worden in de V.S. en Europa. In Nederland is HA-1A medio april geregistreerd. Het is aannemelijk dat therapeutische toediening van dit soort anti-endotoxine-antistoffen het overlevingspercentage bij patiënten met sepsis zal doen toenemen. Aan deze immuuntherapie hangt echter ook een prijskaartje. Verwacht mag worden dat de kosten van behandeling met HA-1A vele duizenden guldens per patiënt zullen bedragen. Een nauwkeurige analyse zal moeten leren of tegenover deze kosten, naast een toename van het overlevingspercentage bij patiënten met sepsis, ook andere baten staan, bijvoorbeeld een kortere verblijfsduur op een intensive careafdeling.

Welke patiënten komen op grond van de thans beschikbare gegevens in aanmerking voor deze immuuntherapie? Bij patiënten met het Gram-negatieve-sepsissyndroom kan de behandeling, naast de gebruikelijke antimicrobiële therapie, worden overwogen, maar behandeling van alle patiënten in deze groep zal leiden tot een gering behandelingseffect tegen hoge kosten. Gebleken is namelijk dat de beste resultaten worden behaald bij patiënten met een endotoxinemie ten tijde van de toediening van de monoklonale antistof (C.M. Wortel, C.L.Sprung, S.J.H.van Deventer, et al., schriftelijke mededeling, 1990). De meeste ziekenhuizen beschikken thans echter niet over een snelle en betrouwbare manier om te bepalen of er endotoxinen in het bloed aanwezig zijn. De ervaring die is opgedaan met het gebruik van HA-1A in het Academisch Medisch Centrum heeft geleerd dat het mogelijk is om op grond van klinische criteria patiënten aan te wijzen bij wie een belangrijk behandelingseffect kan worden behaald, namelijk patiënten met het Gram-negatieve-sepsissyndroom zoals gedefinieerd door Bone (tabel)1 met een aangetoonde Gram-negatieve bacteriëmie, of patiënten met het Gram-negatieve-sepsissyndroom gecompliceerd door hypotensie. De toekomst zal moeten leren welke andere groepen van patiënten voor deze behandeling in aanmerking dienen te komen. De effectiviteit van HA1A bij patiënten met meningokokkensepsis en bij patiënten die een grote abdominale chirurgische ingreep hebben ondergaan, is thans in onderzoek.

Het is van groot belang dat de gepubliceerde resultaten bevestigd worden door een onafhankelijke groep en dat gevoelige klinische variabelen en laboratoriumtests worden geïdentificeerd waarmee kan worden voorspeld welke patiënten met Gram-negatieve infecties in aanmerking dienen te komen voor deze immuuntherapie. Toch lijken de thans beschikbare gegevens nu reeds een behandeling met HA-1A bij zorgvuldig geselecteerde ernstig zieke patiënten met Gram-negatieve sepsis te rechtvaardigen.

Literatuur
  1. Bone RC. Sepsis, the sepsis syndrome, multi-organ failure:a plea for comparable definitions. Ann Intern Med 1991; 114: 322-3.

  2. Deventer SJH van, Cate JW ten, Appelmelk BJ. Nieuweontwikkelingen op het gebied van sepsis door Gram-negatieve micro-organismen:passieve immunisatie met antistoffen gericht tegen endotoxinen.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1907-10.

  3. Ziegler EJ, McCutchan JA, Fierer J, et al. Treatment ofGram-negative bacteremia and shock with human antiserum to a mutantEscherichia coli. N Engl J Med 1982; 307: 1225-30.

  4. Ziegler EJ, Fischer CJ, Sprung CL, et al. Treatment ofGram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonalantibody against endotoxin. N Engl J Med 1991; 324: 429-36.

  5. Gorelick K, Scannon PJ, Hannigen J, Wedel N, Ackerman SK.Randomnized placebo-controlled study of E5 monoclonal anti-endotoxinantibody. In: Larrick J, Borrebaeck C, eds. Therapeutic monoclonalantibodies. New York: Stockton Press, 1990: 253-61.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Interne Ziekten, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Dr.P.Speelman en dr.S.J.H.van Deventer, internisten.

Contact dr.P.Speelman

Gerelateerde artikelen

Reacties

H.J.
Voerman

Amsterdam, mei 1991,

Het commentaar van Speelman en Van Deventer roept enkele vragen op (1991;877-8). In twee onlangs gepubliceerde grote prospectieve gerandomiseerde onderzoeken werd het effect van monoklonale anti-endotoxine-antistoffen bij patiënten bij wie het bestaan van een Gram-negatieve sepsis werd vermoed, nagegaan.12 In het onderzoek met een humane IgM-anti-endotoxine-antistof (HA-1A) overleed 43 % van de patiënten in de placebogroep, tegenover 39% in de met HA-1A behandelde groep, een verschil dat niet statistisch significant was.1 Bij analyse achteraf van 200 patiënten (37% van het totale aantal onderzochte patiënten) die een positieve bloedkweek hadden, kon een fraai resultaat van de behandeling worden vastgesteld: de sterfte daalde (vanaf de 2e dag na insluiting in het onderzoek) van 49% (placebobehandeling) naar 30% (behandeling met HA-1A). De effecten van de behandeling bij de overgebleven 343 patiënten, die geen positieve bloedkweek voor Gram-negatieve micro-organismen hadden, waren minder positief: in de met HA-1A behandelde groep bedroeg de sterfte 45% versus 40% in de controlegroep.

Ook in het tweede grote onderzoek met een muriene anti-endotoxine-antistof kon geen effect van de behandeling worden aangetoond. Alleen bij analyse van subgroepen kon een effect worden gezien bij de groep patiënten met een bewezen Gram-negatieve infectie die niet in shocktoestand verkeerden. Was dit wel het geval, dan had behandeling met de antistof geen effect. Dit in tegenstelling tot het HA-1A-onderzoek, waarbij patiënten met shock wel gunstig op de therapie leken te reageren.

Daar het op grond van de thans beschikbare gegevens aannemelijk is dat HA-1A de sterfte bij patiënten met een positieve bloedkweek dan wel met een aantoonbare endotoxinemie doet dalen, is het jammer dat deze patiënten nog niet bij opname in het ziekenhuis te identificeren zijn. Een snelle en betrouwbare methode om te bepalen of er endotoxinen in het bloed aanwezig zijn, is, zoals de auteurs terecht opmerken, in de meeste ziekenhuizen nog niet voorhanden. Op grond van klinische criteria zijn deze patiënten ook niet te herkennen. De door de auteurs genoemde criteria voor het vaststellen van het sepsissyndroom zijn identiek aan de criteria die gebruikt zijn in het onderzoek met HA-1A. Op grond van deze criteria is dan ook de subgroep die blijkens de analyse baat kan hebben bij behandeling met HA-1A niet te onderscheiden. Ook een naamsverandering van ‘sepsissyndroom’ in ‘Gram-negatieve-sepsissyndroom’ kan dit niet verhelpen.

Inmiddels is HA-1A op grond van de hiergenoemde klinische gegevens geregistreerd. De fabrikant beveelt in een rondschrijven toepassing ervan bij alle patiënten met septische schock en patiënten met een ernstige infectie en septische complicaties. Het is duidelijk dat deze aanbeveling niet stoelt op de beschikbare wetenschappelijke gegevens. Een onderzoek waarin alléén effect bij een subgroep kan worden aangetoond, dient gevolgd te worden door een onderzoek naar het effect van behandeling bij beter geselecteerde patiënten. Er zullen dus criteria moeten worden geformuleerd om Gram-negatieve bacteriëmie vast te stellen en daarmee het gunstige effect van de antistoffen te voorspellen. Ook zullen de resultaten bevestigd moeten worden door andere onafhankelijke groepen. Andere onzekerheden betreffen onder meer de periode na het ontstaan van het syndroom dat de toediening van de antistoffen nog effectief is, en de dosering (éénmalig of meerdere doses?).

Therapie met monoklonale antistoffen tegen endotoxinen is een veelbelovende ontwikkeling in de behandeling van patiënten met septische shock. Het lijkt momenteel nog te vroeg om behandeling van sepsis met antistoffen buiten onderzoeksverband te stimuleren, daar de effectiviteit alleen nog maar bewezen is voor een subgroep van patiënten met klinische tekenen van ernstige sepsis en bij wie een Gram-negatieve bacterie in het bloed kan worden aangetoond.

H.J. Voerman
A.B.J. Groeneveld
A.J. Schneider
Literatuur
  1. Ziegler EJ, Fischer CJ, Sprung CL, et al. Treatment of Gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. N Engl J Med 1991; 324: 429-36.

  2. Gorelick K, Scannon PJ, Hannigen J, Wedel N, Ackerman SK. Randomized placebo-controlled study of E5 monoclonal anti-endotoxin antibody. In: Larrick J, Borrebaeck C, eds. Therapeutic monoclonal antibodies. New York: Stockton Press, 1990: 253-61.

I.M.
Hoepelman

Utrecht, mei 1991,

Collegae Speelman en Van Deventer hebben in hun recente commentaar (1991;877-8) de huidige stand van zaken over de behandeling van patiënten met monoklonale anti-endotoxine-antistoffen helder en duidelijk weergegeven. Toch willen wij een kanttekening plaatsen bij de ‘adviezen’ over de toepassing zoals door hen in de een na laatste alinea gedaan. Zij stellen voor om patiënten die voldoen aan de criteria van het sepsissyndroom zoals gedefinieerd door Bone,1 met een aangetoonde Gram-negatieve bacteriëmie of gecompliceerd door hypotensie, voor behandeling met deze antistoffen in aanmerking te laten komen.

Inderdaad is het hun gelukt om binnen het AMC een zeer groot aantal patiënten voor het onderzoek zoals gepubliceerd door Ziegler et al. te selecteren met een Gram-negatieve bacteriëmie en (of) positieve uitslag van de endotoxine-assay.2 Zij gaan echter voorbij aan het feit dat dit in research-verband is gebeurd.

Een projectgroep van artsen in ons ziekenhuis (Academisch Ziekenhuis, Utrecht) die ervaring hebben met behandeling en onderzoek op dit gebied (J.Cornelissen, internist; W.M. Hustinx, internist; J.Schellekens, medisch microbioloog; M.E. Visser, medisch microbioloog en ondergetekende, IMH) heeft hierover uitvoerig (ook met de producent van HA-1A) van gedachten gewisseld. De consensus lijkt te zijn dat de huidige criteria onvoldoende zijn en dat er aanvullende gevonden moeten worden. Dit is mede gebaseerd op de volgende gegevens. Onlangs hebben wij gedurende 4 maanden het vóórkomen, de oorzaak en de sequelae van het sepsissyndroom in ons ziekenhuis bestudeerd. Van alle patiënten, bij wie bloedkweken werden verricht (382), voldeed 24% aan de criteria van het sepsissyndroom (vergelijkbaar met de criteria gebruikt in het onderzoek van Ziegler et al.). Van deze 91 patiënten had 36% een positieve bloedkweek. Slechts bij één derde (11% van de patiënten die voldeden aan de criteria van het sepsissyndroom) werden Gram-negatieve staven geïsoleerd, tegen 37% in het onderzoek van Ziegler et al. Dit zou voor ons ziekenhuis betekenen dat per jaar ongeveer 360 patiënten voldoen aan de criteria van het sepsissyndroom en in aanmerking komen voor behandeling met HA-1A. Indien wij het criterium hypotensie zouden toevoegen, zou nog steeds 70% van de patiënten met een positieve bloedkweek tevergeefs behandeld worden, aangezien bij hen een Gram-positieve bacterie werd gekweekt. Het is ons inziens bovendien illusoir om te denken dat een clinicus 24 uur wacht tot de bloedkweek groei van Gram-negatieven laat zien voordat hij overgaat tot de behandeling met deze antistoffen.

Dit zou geen probleem zijn indien het een onschuldig en goedkoop middel zou zijn. In een recente brief in de Lancet,3 wordt er nog eens opgewezen dat, hoewel niet statistisch significant, de sterfte bij de 343 patiënten die geen Gram-negatieve bacteriëmie bleken te hebben, groter was wanneer zij werden behandeld met HA-1A. Naast de mogelijk iets grotere sterfte hangt aan deze immuuntherapie ook een prijskaartje. Eén behandeling kost ƒ 7000,- (excl. BTW). Dit betekent voor ons ziekenhuis ƒ 280.000,- op jaarbasis, waarbij ruim ƒ 246.000,- mogelijk tevergeefs wordt uitgegeven. Zoals beide auteurs al aangeven, zou een snelle en betrouwbare endotoxinebepaling mogelijk uitkomst bieden.

De term ‘Gram-negatieve-sepsissyndroom’ zoals door de auteurs gebruikt, is een verwarrende en gezien onze bevindingen feitelijk onjuiste benaming, die in het artikel van Bone dan ook niet wordt gebruikt.1 Om wetenschappelijke redenen verdient het aanbeveling zijn pleidooi ter harte te nemen.

I.M. Hoepelman
H. Kieft
Literatuur
  1. Bone RC. Sepsis, the sepsis syndrome, multi-organ failure: a plea for comparable definitions. Ann Intern Med 1991; 114: 322-3.

  2. Ziegler EJ, Fischer CJ, Sprung CL, et al. Treatment of Gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. N Engl J Med 1991; 324; 429-36.

  3. Lehner P, Cohen J. Monoclonal antibody HA-1A for Gram-negative shock. Lancet 1991; 337: 1036-7.

A.L.M.
Kerremans

Helmond, mei 1991,

Op grond van één groot onderzoek concluderen Speelman en Van Deventer dat ‘nu reeds een behandeling met HA-1A bij zorgvuldig geselecteerde patiënten met Gram-negatieve sepsis te rechtvaardigen’ is (1991;877-8). Zij doen echter geen poging tot kosten-batenanalyse bij het ongekend hoge ‘prijskaartje’.

Het door Ziegler et al. beschreven onderzoek geeft hiertoe wel mogelijkheden.1 De door de Amerikaanse auteurs gebruikte criteria voor de selectie van patiënten waren een eerdere versie van de Bone-criteria.2 Dit leidt dus tot een juiste diagnose van Gram-negatieve sepsis in 37% van de gevallen, in 63% tot een onjuiste voorspelling.

In de statistische verwerking van de gegevens van Ziegler et al. is sprake van enige ‘massage’ van de gegevens: 3 met placebo behandelde en genezen patiënten niet meetellen (omdat zij al uit het ziekenhuis zijn ontslagen) is merkwaardig. Telt men deze 3 patiënten wel mee, dan komt de sterfte in de placebogroep op 47% in plaats van op 49%; in de behandelde groep was ze 30%. Het lijkt onwaarschijnlijk dat een grote bezuiniging in ziekenhuiskosten niet zou zijn vermeld; voorlopig kunnen wij er waarschijnlijk van uitgaan dat dit niet het geval was (een dode kost niets meer).

De gegevens combinerend van 37% correcte diagnose en 17% verschil in overleving, betekent het dat 16 patiënten moeten worden behandeld om één geval van overlijden (in 28 dagen) te voorkomen. Bij een prijskaartje van bijvoorbeeld ƒ 10.000,- per behandeling betekent dit ƒ 160.000,- per gered leven. Voorlopig lijken in een gebudgetteerde medische wereld vele andere behandelingen kosteneffectiever.

A.L.M. Kerremans
P.H.E. Berghuis
Literatuur
  1. Ziegler EJ, Fischer CJ, Sprung CL, et al. Treatment of Gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. N Engl J Med 1991; 324: 429-36.

  2. Bone RC, Fischer CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Methylprednisolone Severe Sepsis Study Group. Crit Care Med 1989; 17: 389-93.

P.
Speelman

Amsterdam, juni 1991,

Niet geheel onverwacht heeft ons recente commentaar tot veel reacties geleid. Wij danken de inzenders van deze brieven voor hun kritische kanttekeningen.

Voerman, Groeneveld en Schneider betogen dat de aanbeveling van de fabrikant om alle patiënten met septische shock en patiënten met een ernstige infectie en septische complicaties te behandelen, niet stoelt op beschikbare wetenschappelijke gegevens. Wij delen deze mening en hebben dat in ons commentaar verwoord. Zij stellen dat het op grond van de door ons gestelde criteria niet mogelijk is de subgroep die baat kan hebben bij de behandeling met HA-1A te onderscheiden. Ook Hoepelman en Kieft vinden de huidige criteria onvoldoende en baseren dit op eigen gegevens. Gedurende een periode van 4 maanden voldeden in het Academisch Ziekenhuis, Utrecht 91 patiënten aan de criteria van het sepsissyndroom. Van deze 91 patiënten had 36% een positieve bloedkweek. Slechts bij 11% van de patiënten met het sepsissyndroom werden Gram-negatieve staven geïsoleerd. Op grond hiervan betogen de auteurs dat de huidige criteria onvoldoende zijn. Zij gaan hierbij echter volledig voorbij aan het feit dat er in de eerste plaats vermoeden op het bestaan van sepsis door Gram-negatieve bacteriën dient te bestaan. Zoals bekend heeft het gebruik van antibiotische profylaxe met chinolonpreparaten geleid tot een zeer sterke reductie van het aantal isolaties van Gram-positieve bacteriën, met name bij patiënten met hematologische aandoeningen.1 Indien deze patiënten in het Utrechtse onderzoek werden opgenomen, is het niet verwonderlijk dat voornamelijk Gram-positieve bacteriën werden geïsoleerd. Ook in een aantal andere gevallen zal het mogelijk zijn een infectie met Gram-positieve bacteriën te vermoeden, bijvoorbeeld bij een patiënt met een geïnfecteerde insteekplaats van een centrale catheter bij wie geen ander focus van infectie te vinden is.

In het AMC bleek het mogelijk op grond van klinische criteria patiënten te selecteren met een sepsissyndroom en Gram-negatieve bacteriëmie. Bijna 40% van de geselecteerde patiënten had een Gram-negatieve bacteriëmie.

Gebleken is dat met name de septische patiënten met een peritonitis na buikchirurgie, wond- en weke-deleninfectie na chirurgie of trauma, nosocomiale pneumonie en septische patiënten met pyelonefritis vaak een Gram-negatieve bacteriëmie of endotoxinemie hebben. Gedetailleerde kennis van de voorgeschiedenis en de klinische toestand van de patiënt is uiteraard onontbeerlijk om een beslissing te kunnen nemen over het al dan niet geven van HA- 1A.

Kerremans en Berghuis stellen dat geen poging tot kosten-batenanalyse wordt gedaan terwijl het beschreven onderzoek hiertoe wel mogelijkheden geeft. Bij een correcte diagnose van sepsissyndroom met Gram-negatieve bacteriëmie in 37% van de gevallen, 19% verschil in overleving en een prijs van circa ƒ 7.500,- per behandeling, moet een bedrag van 100/37 x 750.000/19= ƒ 107.000,- betaald worden om één overlijden te voorkomen. Indien een patiënt, zoals te verwachten valt, nog circa 10 jaar te leven heeft na het doormaken van deze episode kost één levensjaar ongeveer ƒ 10.700,-. Indien het sepsissyndroom met Gram-negatieve bacteriën bij een hoger percentage correct wordt gediagnostiseerd en het verschil in overleving 27% is, zoals in het nog niet gepubliceerde sub-onderzoek, kost één levensjaar ruim ƒ 7.000,-. Een vergelijking met de kosten van andere in de dagelijkse praktijk geaccepteerde behandelingen is interessant. Wij vermelden hierbij de kosten in US dollars per jaar levensduurverlenging zoals vermeld in de literatuur: beenmergtransplantatie: $ 62.500; behandeling asymptomatische hypertensie: $ 32.000; hemodialyse: $ 34.750; behandeling asymptomatische hypercholesterolemie:2 $ 100.000; HA-1A voor sepsis met Gram-negatieve bacteriëmie: ¶ 5.000.

Deze getallen spreken voor zich. Wij blijven van mening dat het ook buiten een research-kader op grond van de door ons gestelde criteria mogelijk is patiënten te identificeren bij wie een belangrijk behandelingseffect kan worden bereikt.

P. Speelman
S.J.H. van Deventer
Literatuur
  1. Lelie H van der, Ketel RJ van, Borne AEGKr von dem, et al. Incidence and clinical epidemiology of streptococcal septicemia during treatment of acute myeloid leukemia. Scand J Infect Dis 1991; 23: 163-8.

  2. Toronto Working Group on Cholesterol Policy. Asymptomatic hypercholesterolemia: a clinical policy review. J Clin Epidemiol 1990; 43: 1093-101.