Behandeling van chronische anale fissuren
Open

diltiazem of isosorbidedinitraat als middel van eerste keus?
Ter discussie
25-11-2010
Eveline B. Boeker, M.J.P. (Marjan) Kruijer en Paul C.M. Verbeek

De anale fissuur is een veel voorkomende klacht in de huisartsenpraktijk. De incidentie is 2,5 per 1000 per jaar, waarbij beide seksen gelijk zijn aangedaan. De fissuur begint als een acute ruptuur van de anodermis; vaak geneest deze fissuur niet spontaan. Na 6-8 weken spreekt men van een chronische anale fissuur.

De etiologie is nog onduidelijk. De aandoening komt zowel voor bij patiënten met obstipatie als bij patiënten met normale of dunne defecatie.1 Patiënten met een anale fissuur hebben vaak een verhoogde spanning van de interne anale sfincter. Dat veroorzaakt compressie van eindarteriën die door de interne sfincter heen lopen, zodat de doorbloeding van de anodermis afneemt. De pijn van de fissuur verhoogt de spiertonus van de sfincter, zodat een vicieuze cirkel ontstaat waardoor de fissuur moeilijk geneest en chronisch wordt. De meest voorkomende klachten hierbij zijn pijn tijdens en na de defecatie en helderrood bloedverlies per anum.

Naast regulatie van de stoelgang richt de eerstelijnsbehandeling zich voornamelijk op relaxatie van de interne sfincter, zodat de fissuur kan genezen. De aanbevolen eerstelijnsbehandeling is isosorbidedinitraatvaselinecrème (ISDN) 1% FNA.2 ISDN is een stikstofmonoxidedonor (NO); deze neurotransmittor zorgt voor relaxatie van glad spierweefsel en verbetert de bloedvoorziening van het anale kanaal door vasodilatiatie.1 Als alternatief wordt een calciumantagonist voorgesteld, in de vorm van diltiazemvaselinecrème 2%. De werkzaamheid van calciumantagonisten bij anale fissuren berust op een combinatie van verlaging van de interne sfincterspanning en vasodilatatie, waardoor de doorbloeding en genezing van de fissuur worden bevorderd.3

ISDN versus diltiazem

Bij het opstellen van de richtlijn voor fissura ani in de NHG-standaard ‘Rectaal bloedverlies’ uit 2009 is ISDN verkozen als voorkeursmiddel boven diltiazem, omdat ‘er nog geen gestandaardiseerde FNA-voorschriften voor crème met calciumantagonisten beschikbaar zijn’.2 Een praktisch argument als dit mag in onze optiek niet doorslaggevend zijn, zeker niet omdat er inhoudelijke argumenten tegen deze keuze bestaan. Hieronder zetten wij onze argumenten uiteen.

Gelijke werkzaamheid

ISDN en diltiazem zijn even effectief in de behandeling van chronische anale fissuren, zo blijkt uit een recente cochrane-analyse.4 Beide middelen verlagen de sfincterspanning en zorgen voor vasodilatatie, waardoor de chronische fissuur de kans krijgt om te genezen en de patiënt klachtenvrij wordt. Het genezingspercentage van ISDN was in gerandomiseerde trials 48,6, iets hoger dan dat van placebo (37%).4 In een gerandomiseerd onderzoek bleek de genezing bij gebruik van diltiazem gelijk aan die van nitroglycerine, dat dezelfde werking heeft als ISDN.5 In een andere gerandomiseerde studie (n = 90) gaf diltiazem na 6 weken een statistisch significante vermindering van de klachten ten opzichte van nitroglycerine en placebo (respectievelijk p = 0,015 en p = 0,001).6 Britse auteurs meldden positieve resultaten van diltiazem bij patiënten met een persisterende fissuur die aanvankelijk behandeld waren met nitroglycerine. Na 8 weken behandeling met diltiazem 2 dd was bij 48% van de patiënten de fissuur alsnog genezen. Bij een overige 21% waren de symptomen zodanig verminderd dat er geen behoefte meer was aan verdere behandeling.7

Verschil in bijwerkingen

ISDN komt vrij in de systemische circulatie en veroorzaakt hierdoor bijwerkingen. De belangrijkste hiervan is hoofdpijn, gemeld door eenderde van de patiënten.4,8 In een gerandomiseerd onderzoek (n = 43) naar de werkzaamheid en bijwerkingen van nitroglycerine ten opzichte van diltiazem, bleken beide middelen even effectief. Bijwerkingen kwamen voor bij 33,3% in de nitroglycerinegroep; in de diltiazemgroep waren geen bijwerkingen gemeld.8

In recent Spaans onderzoek werd de combinatie van nitroglycerine of diltiazem met defecatieregulerende medicamenten en adviezen vergeleken met uitsluitend conservatieve therapie (defecatieregulerende medicamenten en adviezen). In de diltiazemgroep trad significant meer verbetering van symptomen op dan in de andere groepen; de genezingspercentages van de 3 groepen verschilden niet significant. In de nitroglycerinegroep meldde 27,5% de bijwerking hoofdpijn; 9% maakte de behandeling met nitroglycerine niet af.9 Dit gunstige bijwerkingenprofiel geeft diltiazem een belangrijk voordeel ten opzichte van ISDN.

Gebruiksgemak, bereidingsgemak en kosten

Door de korte halfwaardetijd van stikstofmonoxide (NO), de werkzame stof die vrijkomt uit ISDN, wordt voor ISDN een applicatiefrequentie van 4-6 maal daags aanbevolen. Diltiazem is langer lokaal werkzaam en hoeft hierdoor slechts 2 maal daags te worden aangebracht op de anaalring.10 Door de lagere applicatiefrequentie is diltiazem gebruiksvriendelijker dan ISDN. Dit heeft mogelijk een gunstig effect op de therapietrouw. Hiernaar zijn echter geen vergelijkende studies met deze middelen verricht.

Zowel ISDN als diltiazem behoren tot het standaardassortiment van de groothandel voor dermatologische preparaten en zijn daardoor beide door iedere apotheek in Nederland te leveren. Dat er voor ISDN wel en voor diltiazem geen FNA-preparaattekst beschikbaar is, maakt alleen verschil voor de apotheken die ervoor kiezen de bereiding zelf te doen. De kwaliteit van de crème is immers bij levering door eenzelfde fabrikant gestandaardiseerd.

Een tube ISDN 1% vaselinecrème FNA kost € 7,50 per 50 g (exclusief btw), diltiazemcrème 2% kost € 8,93 per 50 g (exclusief btw) (www.huidziekten.nl/formularium/frameformularium.htm, klik op letter ‘D’ of ‘I’ voor informatie over de twee producten). Dit komt neer op 18 cent per g voor diltiazem en 15 cent per g voor ISDN. Aangezien ISDN 2-3 maal vaker aangebracht dient te worden, zijn de totale kosten per behandelingskuur hoger dan die van behandeling met diltiazem.

Conclusie

Nitroglycerine en andere NO-donoren zoals ISDN zijn langer in gebruik voor de indicatie ‘anale fissuren’ dan calciumantagonisten. Dit is ook terug te zien in de wetenschappelijke literatuur, waarbij de aantallen onderzochte patiënten en het totaal aantal verrichte studies voor de nitroglycerine-achtige stoffen groter is dan voor de calciumantagonisten. Er is in Nederland echter nog geen groot gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek gedaan waarin ISDN en diltiazem vergeleken worden bij de behandeling voor anale fissuren in de huisartsenpraktijk. Gezien de positieve resultaten in de reeds gepubliceerde, kleinere studies achten wij de effectiviteit van diltiazem wel afdoende wetenschappelijk bewezen.4-7

Diltiazem is even effectief als ISDN maar door de lagere applicatiefrequentie vriendelijker in gebruik.4-7,10 Ook heeft het een gunstiger bijwerkingprofiel.4,8,9 Door deze twee eigenschappen is de therapietrouw mogelijk beter dan bij gebruik van ISDN. Daarnaast zijn de kosten per behandelingskuur lager dan bij ISDN. Het argument van de NHG dat een FNA-preparaattekst voor calciumantagonisten ontbreekt is naar onze mening onvoldoende om ISDN te verkiezen als middel van eerste keuze. Wij menen dat een ondergeschikt praktisch bezwaar niet doorslaggevend mag zijn ten koste van argumenten als effectiviteit, bijwerkingenprofiel, gebruiksgemak en totale behandelkosten. Vanwege deze argumenten stellen wij voor om diltiazem als eerstekeuzemiddel bij chronische anale fissuren te gebruiken in plaats van ISDN.

Literatuur

  1. Ayantunde AA, Debrah SA. Current concepts in anal fissure. World J Surg. 2006;30:2246-60 Medline. doi:10.1007/s00268-005-0664-y

  2. Damaseaux RA, de Jong RM, de Meij MA, Starmans R, Dijksterhuis PH, van Pinxteren B, et al. NHG-Standaard Rectaal bloedverlies. Huisarts Wet. 2009;52:22-38.

  3. Nash GF, Kapoor K, Saeb-Parsy K, Kunanadam T, Dawson PM. The long term results of diltiazem treatment for anal fissure. Int J Clin Pract. 2006;60:1411-3 Medline. doi:10.1111/j.1742-1241.2006.00895.x

  4. Nelson RL. Non Surgical Therapy for Anal Fissure. Cochrane Database Syst Rev. 2006;4:CD003431.doi:10.1002/14651858.CD003431.pub2 Medline.

  5. Kocher HM, Steward M, Leather AJM, Cullen PT. Randomized clinical trial assessing the sideeffects of glyceryl trinitrate and diltiazem hydrochloride in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg. 2002;89:413-7 Medline. doi:10.1046/j.0007-1323.2001.02042.x

  6. Shrivastava UK, Jain BK, Kumar P, Saifee Y. A comparison of the effects of diltiazem and glycerol trinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure: a randomized clinical trial. Surg Today. 2007;37:482-5 Medline. doi:10.1007/s00595-006-3431-2

  7. Griffin N, Acheson AG, Jonas M, Scholefield JH. The role of topical diltiazem in the treatment of chronic anal fissures that have failed glyceryl trinitrate therapy. Colorectal Dis. 2002;4:430-5 Medline. doi:10.1046/j.1463-1318.2002.00376.x

  8. Bielecki K, Kolodziejczak M. A prospective randomized trial of diltiazem and glyceryltrinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissures. Colorectal Dis. 2003;5:256-7 Medline. doi:10.1046/j.1463-1318.2003.00440.x

  9. Puche JJ, Garcia-Coret MJ, Villalba FL, Ali-Mahmoud I, Roig J. Local treatment of a chronic anal fissure with diltiazem vs. nitroglyceride. A comparative study. Cirugia Espanola 2010;87:224-30.

  10. Knight JS, Birks M, Farouk R. Topical diltiazem ointment in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg. 2001;88:553-6 Medline.