Aortastenose en intestinaal bloedverlies uit angiodysplasieën: klepvervanging een therapeutische optie

Dames en Heren,

Angiodysplasieën behoren tot de meest voorkomende vasculaire afwijking in de mucosa van de tractus digestivus en kunnen leiden tot klinisch belangrijke bloedingen die resulteren in ijzergebreksanemie.1 Histologisch is een angiodysplasie gedefinieerd door de aanwezigheid van verwijde submucosale venen en capillairen. Angiodysplasieën komen in het gehele maag-darmstelsel voor, maar meestal worden ze aangetroffen in het coecum en het colon ascendens. Verondersteld wordt dat 30-40 van de tractusdigestivusbloedingen waarbij geen duidelijke oorzaak bij endoscopie wordt gezien, veroorzaakt wordt door angiodysplasieën gelegen in de dunne darm.2 De behandeling bestaat uit laser- of elektrocoagulatie, of uiteindelijk resectie van het aangedane darmdeel.

Bij patiënten met een aortastenose lijkt de behandeling van bloedende angiodysplasieën echter wezenlijk anders te zijn. Heyde was de eerste die wees op een mogelijk verband tussen aortastenose en recidiverende bloedingen uit angiodysplasieën in de tractus digestivus.3 De coïncidentie van de 2 aandoeningen wordt sindsdien wel ‘syndroom van Heyde’ genoemd. Er wordt gesuggereerd dat bij deze patiënten de therapie niet uit endoscopische of chirurgische behandeling van de angiodysplasieën bestaat, maar uit vervanging van de aangedane aortaklep. Aan de hand van een drietal ziektegeschiedenissen willen wij dit beeld illustreren.

Patiënt A, een 67-jarige man, wordt vanwege sedert 2 jaar bestaande recidiverende melaena verwezen. In verband hiermee onderging hij elders een laparotomie waarbij angiodysplastische afwijkingen van het duodenum werden gezien. Ondanks omsteken van één van de angiodysplasieën ontstond er postoperatief een recidiefbloeding. Anamnestisch meldt patiënt vermoeid te zijn en is er ook dyspnée d'effort. Zijn ontlasting heeft een normaal aspect. Bij lichamelijk onderzoek wordt een bleke, vitale man gezien met een graad 4/6 systolisch hartgeruis dat uitstraalt naar de carotiden en het best hoorbaar is in de 2e intercostale ruimte rechts, passend bij een aortastenose. Bij laboratoriumonderzoek is er een ijzergebreksanemie met een hemoglobineconcentratie van 5,2 mmol/l (referentiewaarde: 8,1-10,7), een ‘mean corpuscular volume’ (MCV) van 64 fl (80-98), een ijzerconcentratie van 8 ?mol/l (10-25) en een ijzerbindingscapaciteit van 81 ?mol/l (45-75). In een periode van 4 jaar ondergaat patiënt dan in totaal 21 maal een gastroduodenoscopie waarbij de angiodysplasieën in het duodenum tot 20 maal toe met endoscopische lasertherapie behandeld worden. Desondanks treedt er steeds weer een recidiefbloeding op, waarvoor herhaaldelijk bloedtransfusies noodzakelijk zijn. Patiënt wordt verwezen naar de cardioloog met als vraagstelling of chirurgische therapie van de aortastenose aangewezen is.

Bij echo-doppleronderzoek wordt over de aortaklep een maximale gradiënt gevonden van 104 mmHg. Er is geen kransvatlijden. De sterk verkalkte aortaklep wordt vervangen door een Carpentier-Edwards-bioprothese. Nadien is patiënt volledig klachtenvrij en treden geen intestinale bloedingen meer op. Bij een gastroscopie het jaar daarop worden wel nog 2 angiodysplasieën in het proximale duodenum gezien, maar deze bloeden niet. Bij follow-up tot 10 jaar na de hartoperatie treedt geen enkele recidiefbloeding op en blijft de hemoglobineconcentratie steeds boven de 8,0 mmol/l (figuur).

Patiënt B, een 68-jarige man, wordt naar ons ziekenhuis verwezen wegens recidiverende en onbegrepen ijzergebreksanemie. De anemie is 13 jaar tevoren voor het eerst vastgesteld en bij uitvoerig en herhaald endoscopisch onderzoek is er, behoudens een enkele angiodysplasie in het coecum, geen oorzaak voor een bloeding uit de tractus digestivus aangetoond. Bij opname zien wij een bleke man met een dyspnée d'effort.

Het laboratoriumonderzoek past bij een ijzergebreksanemie (hemoglobineconcentratie: 4,3 mmol/l; MCV: 82 fl; ijzerconcentratie: 2 ?mol/l; ijzerbindingscapaciteit: 75 ?mol/l). Oriënterend stollingsonderzoek, inclusief de Von Willebrand-factoractiviteit, heeft normale uitslagen. Over het hart wordt naast een precordiale thrill, een luide (graad 4/6) ruwe systolische souffle met een laat systolisch maximum gehoord, passend bij een aortastenose. Bij hartkatheterisatie wordt een sterk verkalkte aortaklep gezien met een ernstige stenose (klepoppervlak: 0,8 cm²; gradiënt: maximaal 87 mmHg). De kransslagaderen en linkerventrikelfunctie zijn normaal. Na transfusie met 2 eenheden erytrocytenconcentraat neemt de dyspnoe aanzienlijk af. Ook nu levert endoscopisch en radiologisch onderzoek van de tractus digestivus geen oorzaak voor het bloedverlies op. Na intraveneuze toediening van radioactief gelabeld ijzer wordt met behulp van de meting van in feces uitgescheiden radioactiviteit het bloedverlies geschat op een halve liter per week. Er wordt gestart met orale ijzerpreparaten, maar desondanks recidiveert het bloedverlies en worden in 6 maanden nog 5 bloedtransfusies noodzakelijk. Het recidiverend en niet-verklaard bloedverlies en de eerder aangetoonde angiodysplasie in het colon suggereren de aanwezigheid van, andere, bloedende angiodysplasieën in de dunne darm. Dit gegeven in combinatie met de ernstige aortastenose, pleit voor het syndroom van Heyde.

Patiënt wordt aangemeld voor klepchirurgie en hierbij wordt de verkalkte gestenoseerde aortaklep vervangen door een Carpentier-Edwards-bioprothese. Ondanks behandeling met orale anticoagulantia treedt geen nieuwe bloeding op en stijgt de hemoglobineconcentratie geleidelijk. Het verdere klinische beloop is ongestoord. Bij poliklinische controle 5 maanden na de ingreep is patiënt klachtenvrij en bedraagt de hemoglobineconcentratie 10 mmol/l.

Patiënt C is een 61-jarige man die wordt verwezen wegens onbegrepen anemie. De voorgeschiedenis vermeldt een endocarditis van de aortaklep met Streptococcus sanguis 2 jaar tevoren. Bij laboratoriumonderzoek heeft patiënt een ijzergebreksanemie met een hemoglobineconcentratie van 5,2 mmol/l, een MCV van 62 fl, een serumconcentratie ijzer van 4 ?mol/l en een ijzerbindingscapaciteit van 83 ?mol/l. De activiteit van Von Willebrand-factor is normaal. Bij endoscopie worden enkele angiodysplasieën in de bulbus waargenomen die gemakkelijk bloeden. Op een röntgenfoto van de dunne darm worden geen afwijkingen gezien en ook een coloscopie levert geen bijzonderheden op. Er wordt gestart met orale ijzerpreparaten, maar een jaar later ontstaat bij patiënt een beeld van recidiverende anemie waarvoor herhaalde bloedtransfusie noodzakelijk blijkt.

Als hij wegens een collaps wordt opgenomen, zien wij bij lichamelijk onderzoek een bleke man met een graad 3/6 aortastenosegeruis. Bij hartkatheterisatie blijkt er een maximale gradiënt van 90 mmHg over de aortaklep te bestaan, waarbij deze een geschat oppervlak heeft van 0,8 cm². Er volgt een aortaklepvervanging waarbij een Carpentier-Edwards-bioprothese wordt geïmplanteerd. Nadien is patiënt klachtenvrij en hebben bloedingen zich niet meer voorgedaan. Ondanks antistollingsmedicatie bedraagt de hemoglobineconcentratie 3 maanden postoperatief 8,0 mmol/l.

De oorzaak van het ontstaan van angiodysplasieën is onbekend, maar omdat de meeste patiënten (met symptomen) ouder dan 60 jaar zijn, wordt verondersteld dat ze deel uitmaken van het verouderingsproces. Vermoed wordt dat door de herhaalde spiercontracties en relaxaties de submucosale venen dilateren en de precapillaire sfincterfunctie verloren gaat, met als gevolg een arterioveneuze shunt.4 Het natuurlijke beloop van angiodysplasieën is echter onbekend en ook is het onduidelijk waarom ze intermitterend bloeden.

Bij patiënt B en C waren slechts enkele angiodysplasieën aantoonbaar, maar was er steeds een ijzergebreksanemie. Bij deze 2 patiënten bevonden de angiodysplasieën zich waarschijnlijk in de dunne darm, alwaar ze niet toegankelijk zijn voor conventionele endoscopische diagnostiek en therapie. Dit toont eens te meer aan dat bij patiënten met intestinaal bloedverlies bij wie bij endoscopisch onderzoek geen bloedingsbron in de maag, duodenum of colon aangetoond wordt, er gedacht moet worden aan dunnedarmangiodysplasieën.

Bij angiodysplasieën die in de dunne darm gelokaliseerd zijn, kan chirurgische aanpak moeizaam zijn. De afwijkingen kunnen door de chirurg niet goed aan de serosazijde van de darm herkend worden, zodat identificatie met peroperatieve endoscopie noodzakelijk kan zijn. Bij patiënt A had het omsteken van de bloedende angiodysplasie geen effect. Ook zou resectie van het aangedane darmgedeelte waarschijnlijk niet geleid hebben tot het stoppen van de bloeding. Bij deze patiënten bestaan waarschijnlijk vele andere niet geïdentificeerde afwijkingen elders in de darm, die postoperatief zeker zullen gaan bloeden.

Medicamenteuze behandeling met oestrogenen is een andere optie, omdat dit door effect op antitrombine III, proteïne C en S de stollingscascade kan induceren. In de literatuur treft men echter tegenstrijdige bevindingen over de effecten van hormoonbehandeling bij gastro-intestinale bloedingen. In een dubbelblind onderzoek is aangetoond dat een combinatiepreparaat met ethinylestradiol en norethisteron de transfusiebehoefte bij 9 patiënten met vasculaire malformaties van de darm statistisch significant liet afnemen.5 Tegenover dit positieve resultaat staat een eerder onderzoek waarin bij 37 patiënten met de ziekte van Rendu-Weber-Osler estradiol geen effect had bij gastro-intestinale bloedingen.6 Bovendien heeft deze hormoonbehandeling, die ook bij mannen moet kunnen worden toegepast, duidelijke neveneffecten als misselijkheid, braken, libidoverlies en gynaecomastie. In een onderzoek bij patiënten met arterioveneuze malformaties in de dunne darm was het middel niet effectief en ontstonden bij 57 van de patiënten bijwerkingen.7 Hoewel oestrogenen mogelijk wel enige effectiviteit bezitten, is het sterk de vraag of de meestal mannelijke patiënten deze langdurige behandeling kunnen of willen ondergaan. Bovendien is het niet duidelijk hoe lang de patiënten met de behandeling moeten doorgaan en of er een progesteronpreparaat aan de oestrogenen moet worden toegevoegd.

Op grond van waarnemingen bij enkele patiënten concludeerde Heyde dat er een samenhang bestaat tussen een aortastenose en bloedende angiodysplasieën.3 Nadien leken patiënt-controleonderzoeken deze indruk te bevestigen, maar bij nauwkeurige analyse bleken deze onderzoeken te lijden aan methodologische gebreken.8 Recente en beter opgezette onderzoeken konden geen statistisch significant verband tussen angiodysplasieën en aortastenose aantonen.9 Ook een Nederlands onderzoek bij patiënten met endoscopisch aangetoonde angiodysplasieën kon geen samenhang met aortaklepstenose aantonen.10 Hoewel er epidemiologisch geen verband lijkt te bestaan, zijn er wel degelijk aanwijzingen dat bij individuele patiënten vervanging van de gestenoseerde klep de bloedingen uit angiodysplasieën stopt.11 12

Vooral als er op grond van symptomen een harde (cardiologische) indicatie bestaat voor klepvervanging, lijkt dit een eerste behandeloptie bij patiënten met bloedverlies uit angiodysplasieën. Wij hebben bij onze patiënten gekozen voor implantatie van een bioprothese omdat het ons bekend was dat de bloeding kan persisteren na behandeling met een mechanische klep (waarbij de patiënt wel levenslang anticoagulantia moet gebruiken).13 14 Bij deze geopereerde patiënten stopte het gastro-intestinale bloedverlies pas nadat er een bioprothese was geïmplanteerd. De bij hen toegepaste Carpentier-Edwards-bioprothese geeft bovendien weinig complicaties: calcificatie van de bioprothese is weinig frequent en in grote onderzoeken is degeneratie van de klepbladen zeldzaam. Zoals ook bleek bij onze eerste patiënt verdwijnen angiodysplasieën waarschijnlijk niet na klepchirurgie.15 16 Segmentale darmresectie lijkt bij het syndroom van Heyde niet aangewezen: in een groep van 5 patiënten werd hierdoor de bloeding wel beëindigd, maar overleed één patiënt aan de gevolgen van de aortastenose.17

De pathogenetische achtergrond van de relatie tussen aortastenose en angiodysplasieën is vooralsnog onduidelijk. Er is gesuggereerd dat de lage bloedstroomsnelheid die ontstaat bij aortastenose zou kunnen bijdragen aan het ontstaan van deze vaatanomalieën.1 Dit verklaart echter niet waarom deze niet optreden bij patiënten met een congenitale aortastenose of bij patiënten met andere klepvitia. Mogelijk speelt hierbij een door de verkalkte klep geïnduceerd plaatjesdefect een rol. Men kan echter ook na implantatie van een mechanische klep een klinisch herstel zien. Voorts is er geopperd dat patiënten met het syndroom van Heyde een verworven vorm van de ziekte van Von Willebrand hebben.18 Deze stollingsstoornis zou na klepvervanging verdwijnen. Wij hebben dit niet kunnen bevestigen, want bij zowel patiënt B als C was de Von Willebrand-factoractiviteit preoperatief volledig normaal.

Dames en Heren, bij patiënten met een geobjectiveerde ijzergebreksanemie door intestinaal bloedverlies waarbij endoscopisch onderzoek geen bloedingsbron aan het licht heeft gebracht, is er een grote kans dat bloedende angiodysplasieën in de dunne darm verantwoordelijk zijn voor het beeld. Bij deze patiënten dient fysisch-diagnostisch onderzoek van het hart onderdeel uit te maken van het lichamelijk onderzoek teneinde een aortastenose op te sporen. Bij patiënten met een ernstige aortastenose en recidiverend bloedverlies moet als eerste keuze klepvervanging overwogen worden. Zeker bij patiënten bij wie er reeds op cardiologische gronden een indicatie tot klepvervanging bestaat, is de aanwezigheid van beide klinische beelden een goede reden voor klepchirurgie. Met deze aanpak behandelt men niet alleen het kleplijden, maar stopt ook het intestinale bloedverlies. Implantatie van een bioprothese heeft hierbij de voorkeur. Met deze therapie verdwijnen de angiodysplasieën waarschijnlijk niet, maar het bloedverlies stopt wel, ondanks de postoperatieve antistollingsbehandeling. Bij patiënten met een matige aortastenose, bij wie cardiologisch gezien nog geen klepvervanging noodzakelijk is, zou men, indien endoscopische laserbehandeling niet effectief is, toch klepvervanging kunnen overwegen. Onzes inziens is er slechts in geselecteerde gevallen plaats voor langdurige therapie met oestrogenen.