Angio-immunoblastische lymfadenopathie

Inleiding

Angio-immunoblastische lymfadenopathie (AIL) is een benigne lymfoproliferatieve aandoening, die voor het eerst beschreven werd in 1974.1 Tot voor kort werd ze beschouwd als een B-cellymfoom, maar immuunfenotypering toonde aan dat het gaat om een proliferatie van T-lymfocyten. AIL wordt nu ingedeeld bij de perifere T-cellymfomen.2-5

AIL heeft een slechte prognose, ook wanneer geen evolutie tot maligniteit kan worden aangetoond. Nochtans zijn langdurige remissies beschreven. Wij beschrijven hier een fulminant verlopende, fataal eindigende AIL bij een jonge vrouw. Tien jaar voordien vertoonde zij een klinisch gelijkaardig syndroom, dat volledig herstelde na corticosteroïdtherapie.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 24-jarige vrouw, werd opgenomen wegens hoge koorts, algemene pijnklachten, vergrote cervicale lymfeklieren, anorexie, nausea en een produktieve hoest. Ondanks inname van salicylaten en ampicilline verergerden deze klachten. Patiënte nam geen andere medicatie. De anamnese vermeldde dat zij op 14-jarige leeftijd een syndroom had gehad dat toen als mononucleosis infectiosa was beschouwd. Zij had toen hoge koorts, veralgemeende lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, toename van pleuravocht, ascites, rash, een epileptiform insult, alopecia en pancytopenie. De serologische uitslagen met betrekking tot Epstein-Barr-virus (EBV) waren zwak positief geweest. Er werden toen geen biopten genomen. Aangezien na enkele weken nauwelijks verbetering was opgetreden, was behandeling met corticosteroïden gestart. Het klinische beeld was verbeterd en de laboratoriumwaarden waren langzaam normaal geworden, met pas volledige normalisatie na een jaar. Sindsdien was patiënte zonder klachten gebleven.

Bij klinisch onderzoek zagen wij een jonge vrouw met koorts, een toegenomen hoeveelheid pleuravocht, hepatosplenomegalie, ascites, algemene, pijnlijke lymfadenopathie en faryngitis. Patiënte had pancytopenie: 3,2 x 10¹²erytrocytenl, 3,2 x 10⁹ leukocytenl met 73 lymfocyten, 8 neutrofielen, 5 staafkernigen en 0,5 myelo- en metamyelocyten, en 35 x 10⁹ trombocytenl. Er waren atypische lymfocyten en onregelmatige antistoffen (verworven anti-bloedgroep-antilichamen, in dit geval auto-anti-E), de Coombs-test was negatief, de haptoglobinewaarde normaal. De concentratie van C-reactieve proteïne was 160 mgl, de bloedsedimentatie 20 mm1e h, de lactaatdehydrogenase-activiteit 719 Ul (normaal 120-240), de activiteit van de leverenzymen was licht verhoogd en er waren geen abnormale precipitatiebanden bij serumeiwitelektroforese. Reumaserologische bepalingen en lupus erythematodes-test hadden negatieve uitslagen, er waren geen immuuncomplexen in het bloed aantoonbaar. De IgG-antistoftiter tegen EBV-kapside-antigeen (EBVCA) was 1:256, de IgM-anti-EBVCA-titer was negatief evenals de antistoftiter tegen nucleair antigeen. De IgGtiter tegen ‘early antigeen’ was 1:32. Anti-streptolysine O-titer en verder uitgebreid serologisch onderzoek (inclusief op HIV) waren negatief, ook bij controle na 3 weken. Culturen van bloed en urine bleven negatief. Uit het sputum werden Staphylococcus aureus, Branhamella catarrhalis en Haemophilus influenzae gekweekt. Een thoraxröntgenfoto toonde bilateraal pleuravocht; abdominale echografie bevestigde het bestaan van ascites en hepatosplenomegalie.

Omdat werd gedacht aan een viraal infectieus syndroom, werd patiënte slechts behandeld met antipyretica. Er ontstond gedurende enkele dagen een morbilliforme rash op de romp en de ledematen. Het globale klinische beeld verbeterde, evenals het aantal trombocyten en de leverenzymwaarden, maar de koorts, de splenomegalie, de anemie en de neutropenie bleven onveranderd. Een klier- en botbiopsie lieten toe de diagnose te stellen: AIL stadium IV. Immuunfenotypering en DNA-analyse toonden geen monoklonaliteit, en er was geen herschikking van de T-celreceptorlocus.

Gezien de aanhoudende afwijkingen werd behandeling met methylprednisolon gestart, 32 mgd. Hiermee verdwenen de klachten en de koorts, maar de splenomegalie, de anemie en de neutropenie persisteerden. Na enkele weken corticotherapie recidiveerden de koorts en de trombocytopenie. Daarom werd overgegaan tot chemotherapie: patiënte kreeg één maal een combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP). Kort nadien ontstonden een voorbijgaande perifere facialisparalyse, paresthesieën, tinnitus en rugpijn. Er werd gedacht aan invasie van de aandoening in het centrale zenuwstelsel; lumbaalpunctie kon dit niet bevestigen. Daarna kreeg patiënte overvloedige, waterige diarree, met negatieve coproculturen en zonder Clostridium difficile-toxine. Er werd intestinale lymfoominvasie vermoed. De algemene toestand ging snel achteruit en patiënte overleed na een sepsis met Escherichia coli en S. aureus.

Bij post mortem-onderzoek bleken de beide longen, de inguinale lymfenodi, de lever, het hart en het pancreas geïnvadeerd door het lymfoom. De milt was door autolyse niet te beoordelen.

Beschouwing

Deze patiënte vertoonde een fulminant verlopende AIL, 10 jaar na een mononucleosis-achtig syndroom. Het klinische beeld van AIL bestaat uit algemene lymfadenopathieën, koorts, hepatosplenomegalie, vermagering, zweten en rash.16-8 Behalve vermagering waren al deze symptomen aanwezig bij onze patiënte, zowel bij deze opname als 10 jaar geleden. De afwezigheid van een duidelijk positieve uitslag van virusserologisch onderzoek, samen met het klinische beeld, doen vermoeden dat zich toen een eerste manifestatie van AIL bij onze patiënte heeft voorgedaan, maar bij gebrek aan toenmalig bioptonderzoek kunnen wij dit niet bewijzen.

De gemiddelde leeftijd van AIL-patiënten is 60 jaar (uitersten: 4-97). De man-vrouwverhouding is 1:1-3,2:1. Van de patiënten is 72 in stadium III of IV op het moment dat de diagnose gesteld wordt. De indeling in stadia geschiedt volgens het Ann Arbor-systeem voor stadiëring van lymfomen.

De laboratoriumafwijkingen bestaan uit een vaak hemolytische en Coombs-test-positieve anemie, polyklonale gammopathie, lymfopenie, leukocytose en eosinofilie. Soms, zoals bij onze patiënte, zijn er echter leukopenie, trombocytopenie en hypogammaglobulinemie,89 voornamelijk in de latere fase van de AIL, als er belangrijke beenmerginvasie is opgetreden en er een relatief groter aantal T-suppressorcellen aanwezig is.8 Vaak zijn er meerdere auto-antilichamen aantoonbaar, door polyklonale B-celactivatie.

Over de pathogenese van AIL zijn twee hypothesen.81011 Een eerste mogelijkheid is dat er vanaf het begin van de ziekte behalve een grote populatie normale cellen ook kleine aantallen atypische cellen aanwezig zijn, die aanvankelijk niet aantoonbaar zijn en evolueren naar een volgroeide maligniteit. Een tweede hypothese veronderstelt een voortdurende stimulatie door een antigeen, waardoor in een benigne lymfoproliferatief proces oligo- en monoklonaliteit ontstaan. Dit antigeen is nog onbekend, maar virussen (EBV,1213 retrovirussen,14 humaan B-lymfotroop virus (HBLV)15), medicatie (antibiotica, fenytoïne, methyldopa, acetylsalicylzuur, antidiabetica) en vaccinaties16 worden verondersteld. AIL wordt ook beschreven als secundair fenomeen bij auto-immuunziekten.1718 Er worden wijzigingen in oncogeenexpressie vastgesteld, waarvan men echter vermoedt dat ze eerder gevolg zijn dan oorzaak.819

AIL vormt eigenlijk een spectrum van benigne lymfoproliferatie tot lymfoom, waarbij de overgang niet altijd duidelijk is.2021 Om maligniteit aan te tonen gebruikt men 3 technieken: immuunfenotypering, genotypering en cytogenetica.222 Immuunfenotypering toont mature T-cellen in het lymfomateuze weefsel, die meestal geactiveerd zijn en verlies van één van hun membraanantigenen vertonen, en er is een dominante subset van helperof suppressorcellen. Genotypering toont vaak een herschikking van de T-celreceptorlocus.52023-25 Er worden ook chromosoomafwijkingen vastgesteld: trisomie 3, in mindere mate ook trisomie 5.22627 Onze patiënte had voornamelijk T-suppressorcellen, echter geen aantoonbare monoklonaliteit; er was geen T-celreceptorlocus-herschikking; het karyotype werd niet bepaald.

De diagnose AIL wordt histopathologisch gesteld op basis van afwijkingen in het lymfeklierweefsel; beenmerg-, lever- en miltafwijkingen zijn minder specifiek. Typisch zijn het verdwijnen van de normale lymfeklierstructuur, de aanwezigheid van vaatproliferatie, immunoblasten, plasmacellen, eosinofiel materiaal, focale necrose en uitgedoofde kiemcentra.16828

Als therapie stelt men corticoïden voor en bij falen hiervan combinatiechemotherapie (schema's met cyclofosfamide en prednison). Sommigen stellen voor altijd combinatiechemotherapie te geven, ook wanneer geen monoklonaliteit aangetoond is, anderen pleiten voor een conservatieve aanpak.2930 Enkele patiënten werden succesvol behandeld met ?-interferon.31 Een typische eigenschap van AIL is echter de onvoorspelbaarheid van de respons op eender welke therapie.20

De prognose van AIL is slecht: meestal is het verloop fulminant en is de overlevingsduur na het stellen van de diagnose 1-20 maanden, onafhankelijk van eventuele behandeling. Een gedeelte van de patiënten heeft met chemotherapie een overlevingsduur tot 67 maanden, een gedeelte heeft al of niet met corticoïden een overleving tot 40 maanden.32 Enkele jarenlange, complete remissies, zelfs zonder therapie, zijn beschreven.33 Als prognostisch belangrijke factoren vermeldt men vooral het bereiken van complete remissie en in mindere mate ook het histologische beeld, beenmerginvasie, Ki67-positiviteit (Ki is een antigeen dat als marker voor celproliferatie gebruikt wordt), de symptomen koorts, nachtzweten en gewichtsverlies, een dominante CD8-cellijn en de aantoonbaarheid van EBV-genoom in de cellen.102034-38 De patiënten overlijden voornamelijk aan infecties, soms ook aan acuut lever- of nierfalen.

Wij concluderen dat onze patiënte zeer waarschijnlijk op 14-jarige leeftijd AIL vertoonde, die gedurende 10 jaar in complete remissie bleef. Daarna kreeg zij een fulminante AIL-opstoot, met algemene invasie, die resistent was tegen corticoïden en chemotherapie. Bij elk mononucleosis-achtig syndroom dient AIL in de differentiaaldiagnose te worden opgenomen, ook bij een spontaan gunstig verloop.