Agranulocytose door clozapine
Open

21-04-1992
R.C. Kok, W.A. Veenhoven en M.J. Hoogschagen

Dit artikel beschrijft een met clozapine behandelde psychose-patiënt bij wie zich in korte tijd agranulocytose ontwikkelde. Er wordt gewezen op het belang van de voorschriften zoals recentelijk geformuleerd door de Hoofdinspectie (wekelijkse controle van het leukocytenaantal gedurende 18 weken, daarna maandelijkse controle). Als een patiënt niet in staat is ziekteverschijnselen aan te geven, is goede verpleegkundige instructie nodig. Bij vermoeden van infectie is spoedbepaling van het witte bloedbeeld geïndiceerd.

Clozapine is een atypisch antipsychoticum. Het is een dibenzodiazepine-derivaat, verwant aan de tricyclische antidepressiva. Het heeft in vergelijking met de klassieke antipsychotica vrijwel geen extrapiramidale bijwerkingen.1 Het middel is mogelijk effectief bij de behandeling van positieve en negatieve schizofrene symptomen.23 Dit laatste effect kan deels berusten op de verdwijning van bijwerkingen van eerder gegeven neuroleptica.

Clozapine kan effectief zijn bij de behandeling van chronische psychosen die op adequate doseringen van andere antipsychotica geen verbetering laten zien.24 Het is evenwel een verre van ideaal middel gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen: vooral ‘grand-mal’-insulten bij oplopende doseringen en het risico van agranulocytose met het daaraan verbonden ongemak van bloedcontroles,156 eens in de 1-2 weken. Recentelijk is door de Hoofdinspectie gewezen op de te volgen procedure ter opsporing van beginnende bloeddyscrasieën, te weten wekelijkse controle van het leukocytenaantal in het bloed gedurende de eerste 18 weken,‘gevolgd door maandelijkse controle zolang de behandeling duurt. Verder moeten patiënt of verpleging bij een beginnende infectie direct de behandelend arts waarschuwen.3 Granulocytopenie kan in zeer korte tijd ontstaan, zoals wij onlangs bij een patiënt konden waarnemen.

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Patiënt A, een 39-jarige man, had sinds 1975 chronische schizofrenie, met als bijkomende problemen suïcidepogingen en druggebruik. Sinds 1987 had hij een anusprolaps, waarbij als gevolg van manipuleren vanaf 1989 hypochrome anemie was ontstaan. Deze anemie bleef ook bestaan na rectopexie in 1990 (hemoglobine (Hb)-concentratie 6,3-6,6 mmoll).

Behandeling met voldoende hoog en lang gedoseerde klassieke neuroleptica, levomepromazine, pipamperon, perfenazine, haloperidol en broomperidol, leverde onvoldoende beheersing van de psychotische verschijnselen op. Om deze reden werd begin 1991 een behandeling begonnen met clozapine, oplopend van 50 naar 500 mg per dag. De dosering van de klassieke neuroleptica werd in enkele weken verminderd, en daarna werd deze behandeling gestopt. De psychotische verschijnselen namen onder clozapinebehandeling af. Wekelijks vond controle plaats van de bloedleukocytenaantallen. Het beloop van de hematologische waarden is weergegeven in de figuur.

Na circa 6 weken kreeg patiënt keelpijn, hoge koorts, slikklachten en daarna een opgezette hals. Er bleek ernstige leukopenie te bestaan. De toediening van clozapine werd gestaakt en patiënt werd overgeplaatst naar het Kennemer Gasthuis, eerst naar de afdeling KNO (dr.G.Hofman, KNO-arts), later naar de afdeling Interne Geneeskunde. De medicatie bij opname bestond uit clozapine 500 mg dd en promethazine 25 en 50 mg dd. Bij onderzoek was de lichaamstemperatuur 39,2°C, later 40,4°C. Er waren opgezette rode tonsillen met een wit beslag. Rechts in de hals waren 2 pijnlijke lymfklieren van 3 cm diameter palpabel. De bovenliggende huid was rood en oedemateus. Het verdere lichamelijk onderzoek leverde geen afwijkingen op.

Het laboratoriumonderzoek leverde als belangrijkste bevindingen: BSE: 83 mm in het 1e uur, Hb-concentratie: 5,9 mmoll, trombocytenaantal: 178, leukocytenaantal: 0,3 x 109l, met bij differentiatie 99 lymfocyten, 0 segmentkernigen (zie de figuur) en 1 monocyten. De serum-ijzerconcentratie was ? 1 µmoll (normaal: 1-32) en de transferrineconcentratie 29 µmoll (normaal: 25-45). De uitslag van onderzoek op antistoffen tegen granulocyten was negatief. Het verdere standaardonderzoek leverde normale bevindingen op. Herhaalde kweken van bloed, urine, sputum en een keelswab lieten behalve Candida albicans in keel en sputum geen groei zien. Röntgenonderzoek van de thorax en echografisch onderzoek van de bovenbuik leverden geen afwijkingen op. Onderzoek van het beenmerg, zowel cytologisch als histologisch, toonde een vrijwel ontbreken van myelopoëse en een vrij sterke megakaryocytopoëse en erytropoëse met tekenen van dysplasie. Er was een opvallende stromareactie, met een lymfocytair infiltraat (A.Rijlaarsdam, patholoog-anatoom, GGD Haarlem). De diagnose werd gesteld op ‘acute tonsillitis en agranulocytose, zeer waarschijnlijk door clozapine’.

Alle bestaande medicatie werd gestaakt en antibiotische behandeling werd gegeven met combinaties bactericide middelen, partiële darmdecontaminatie en later ook amfotericine B en flucytosine in verband met longinfiltraten die candidiasis deden vermoeden. De lichaamstemperatuur bleef 2 weken hoog, omstreeks 39-40°C, en de granulocytopenie bleef bestaan. Vanaf de 2e opnameweek werd ‘granulocyte-macrophage-colony stimulating factor’ (GM-CSF) 400 mg per dag subcutaan gegeven. Twee weken later was het leukocytenaantal 0,9 X 109l, het granulocytenaantal 0 X 109l, terwijl trombocytopenie was ontstaan (40 X 109l).

De behandeling met antibiotica werd gestopt. Mede in verband met de myelodysplasie werd patiënt overgeplaatst naar het infectiepaviljoen van het Academisch Ziekenhuis te Leiden (M.R.Schaafsma, internist). Hier werd erytromycine gegeven wegens longinfiltraten en vermoeden van atypische pneumonie. In deze periode trad snel herstel op: toenemende myelopoëse in het beenmerg, snel gevolgd door stijging van het aantal granulocyten in het bloed en dalende lichaamstemperatuur. Patiënt kon ten slotte in goede toestand naar het psychiatrisch centrum worden teruggeplaatst. Het bloedbeeld herstelde zich volledig, ook de trombocytopenie. Helaas ontstond weer vrij spoedig het kenmerkende psychotische beeld bij patiënt, waarvoor nog geen bevredigende medicamenteuze oplossing werd gevonden.

Later opnieuw ingestelde behandeling met promethazine deed geen granulocytopenie ontstaan. In de acute fase en na herstel waren de uitslagen van directe en indirecte immunofluorescentie op antistoffen tegen granulocyten negatief.

BESCHOUWING

Uit het klinische beloop en de tijdsrelatie tussen clozapinetoediening, het ontstaan van agranulocytose en het latere herstel van het bloedbeeld, is het zeer aannemelijk dat de agranulocytose bij onze patiënt door clozapine is ontstaan. Het betrof hier een hypoplastische vorm van agranulocytose, zoals ook wel kan ontstaan door behandeling met fenothiazinen. Het mechanisme is niet duidelijk, maar zou kunnen berusten op geïnduceerde auto-immuniteit tegen myeloïde voorlopercellen.

Wellicht heeft de dysplasie van het beenmerg bijgedragen aan het opvallend snelle begin van de agranulocytose na aanvang van de toediening van clozapine (binnen 6 weken; zie de figuur). Agranulocytose treedt meestal op tussen de 8e en de 18e week na het begin van de behandeling, bij 50 van de patiënten binnen 12 en bij 75 binnen 26 weken met een uitloop tot 1 jaar.13

De kans op agranulocytose door clozapine bedraagt ongeveer 0,5-3 volgens buitenlandse bronnen; in Nederland zijn nog geen cijfers voorhanden.7 De opgegeven sterfte wisselt, afhankelijk van de mate waarin met regelmaat naar bloeddyscrasieën is gezocht, van 2 tot 35; bij complicerende infecties wordt een sterfte boven 50 opgegeven.1

Deze casus van agranulocytose na toediening van clozapine, met complicerende secundaire infecties, geeft aan dat waakzaamheid geboden is bij behandeling met clozapine. De patiënt is vaak niet in staat ziekteverschijnselen aan te geven en goede instructie van de betrokken verpleegkundigen is dan ook nodig. Verder pleiten wij op grond van deze ziektegeschiedenis voor wekelijkse in plaats van 2-wekelijkse bloedcontrole. Dat is niet in overeenstemming met de Amerikaanse opvatting, wel met die van de Hoofdinspectie.37 Bij vermoeden van een infectie blijven spoedbepalingen van leukocytenaantal en -differentiatiebeeld geïndiceerd.

Literatuur

  1. Baldessarini RJ, Frankenburg FR. Clozapine. A novelantipsychotic agent. N Engl J Med 1991; 324: 746-54.

  2. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine forthe treatment-resistant schizophrenic: a double blind comparison withchlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-96.

  3. Vree PH, Lamping-Goos MD, Leponex R. Staatstoezicht op deVolksgezondheid. Rijswijk: Hoofdinspectie van de Volksgezondheid voorgeneesmiddelen, 1991.

  4. Owen Jr RR, Beake BJ, Marby D, Dessain EC, Cole JO.Response to clozapine in chronic psychotic patients. Psychopharmacol Bull1989; 25: 253-6.

  5. Idänpään-Heikkilä J, Alhava E,Olkinuora M, Palva I. Clozapine and agranulocytosis. Lancet 1975; ii:611.

  6. Griffith RW, Saameli K. Clozapine and agranulocytosis.Lancet 1975; ii: 657.

  7. Offerhaus L. Clozapine: een uitzonderlijke rentree.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:925-7.