Acuut leverfalen na gebruik van voedingssupplementen

Inleiding

Ongeveer 50% van de Nederlanders gebruikt voedingssupplementen. Dit is bijna een verdrievoudiging ten opzichte van de jaren 80 van de vorige eeuw.1 Destijds betrof het vooral vitamine- en knoflookpreparaten. Tegenwoordig zijn kruiden en plantextracten toenemend populair. In Nederland gebruikt 17% van de vrouwen, 10% van de mannen en 13% van de kinderen voedingssupplementen met plantextracten.2 Deze zijn te koop bij de supermarkt, drogisterij en apotheek. Wij beschrijven 2 patiënten met acuut leverfalen dat gerelateerd was aan het gebruik van voedingssupplementen met plantextracten.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A is een 56-jarige vrouw die vanwege algehele malaise en moeheid rond de overgang op aanraden van een vriendin was begonnen met het gebruik van Valdispert Overgang Totaal, een voedingssupplement dat zwarte zilverkaars, valeriaanwortel en echte salie bevat. Na enkele weken stopte zij met het innemen van het voeddingsupplement, omdat haar klachten niet verbeterden. Kort daarna probeerde zij een week estradiol/dydrogesteron op recept van de huisarts, maar ook ditmaal bleef het gewenste effect uit. Ongeveer 5 weken na inname van het voedingssupplement werd patiënte icterisch en bleken haar leverenzymwaarden fors afwijkend. Binnen enkele weken zou controle van de leverenzymwaarden volgen.

Maar na enkele dagen meldde patiënte zich met toenemende algehele malaise en moeheid via de huisarts op de Spoedeisende Hulp. Ze had een helder bewustzijn en was georiënteerd in tijd, plaats en persoon. Laboratoriumonderzoek toonde ernstige afwijkingen, passend bij acute leverschade (figuur 1). Patiënte werd direct opgenomen. Aanvullende laboratoriumdiagnostiek toonde geen aanwijzingen voor virale hepatitis, auto-immuunhepatitis of stapelingsziekten. Beeldvormend onderzoek toonde geen vasculaire aandoening of onderliggende chronische leverziekte. Met de werkdiagnose ‘herb-induced liver injury’ (HILI) werd zij overgeplaatst naar ons transplantatiecentrum.

Figuur 1

Aanwijzingen voor acute leverschade

Wij behandelden patiënte met acetylcysteïne. Enkele dagen later ontwikkelde zij echter acuut leverfalen met progressieve hepatische encefalopathie, ernstige nierinsufficiëntie en stollingsstoornissen. Conform het protocol ‘Acuut leverfalen’ van de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen behandelden wij patiënte met antibiotica. Toen zij hepatische encefalopathie graad 4 ontwikkelde (zie uitleg), plaatsten wij haar over naar de afdeling Intensive Care voor intubatie en beademing. 7 dagen na opname onderging zij een hoog-urgente levertransplantatie. Pathologisch-anatomisch en histopathologisch onderzoek van de lever toonde uitgebreide necrose met recent ontstane fibrose, passend bij een toxisch-medicamenteuze oorzaak van acuut leverfalen (figuur 2). Auto-immuunhepatitis en acuut leverfalen door een toxisch-medicamenteuze oorzaak zijn echter vaak moeilijk van elkaar te onderscheiden bij dermate uitgebreide necrose.

Figuur 2

Acuut leverfalen bij patiënt A

Patiënt B is een 49-jarige vrouw die vanwege nachtelijke zweetaanvallen en een onregelmatige menstruatie een vrouwenkliniek bezocht. Voor de overgangsklachten schreef haar behandelaar NMDA Relief voor, een voedingssupplement dat glidkruid, L-theanine, magnesiumbisglycinaat en ginkgo (Ginkgo biloba) bevat. Na een paar weken voelde patiënte zich grieperig (zonder koorts). Ze was vermoeid en kreeg buikpijn. Haar behandelaar adviseerde om het gebruik van NMDA Relief te continueren, maar patiënte besloot om na 5 weken te stoppen. Zij gebruikte geen andere medicatie of voedingssupplementen.

10 dagen later volgde een ziekenhuisopname vanwege icterus, hepatische encefalopathie en stollingsstoornissen (zie figuur 1). Met de werkdiagnose ‘acuut leverfalen door HILI’ werd zij met spoed overgeplaatst naar ons transplantatiecentrum. Op basis van aanvullend laboratoriumonderzoek en beeldvormend onderzoek konden wij verschillende oorzaken van leverfalen, zoals virale hepatitis of auto-immuunhepatitis, stapelingsziekten, vasculaire aandoeningen en onderliggende chronische leverziekten, uitsluiten. Omdat patiënte snel een ernstige vorm van hepatische encefalopathie ontwikkelde, werd zij overgeplaatst naar de afdeling Intensive Care voor intubatie en beademing. Al snel ontstond het beeld van multi-orgaanfalen, waardoor zij 7 dagen na opname een hoog-urgente levertransplantatie moest ondergaan. Pathologisch-anatomisch en histopathologisch onderzoek van de lever toonde uitgebreide necrose en weinig ontsteking, maar geen fibrose; dit past bij een toxisch-medicamenteuze oorzaak van acuut leverfalen (figuur 3).

Figuur 3

Acuut leverfalen bij patiënt B

Beschouwing

Hiervoor beschreven wij het ziektebeloop bij 2 gezonde vrouwen die voedingssupplementen gebruikten vanwege overgangsklachten. Enkele weken later kregen beide patiëntes last van algehele malaise en moeheid, de eerste tekenen van acuut leverfalen.

Acuut leverfalen

We spreken van acuut leverfalen wanneer hepatische encefalopathie en stollingsstoornissen (INR: > 1,5) ontstaan bij een patiënt met een tevoren niet-afwijkende leverfunctie of bij een patiënt zonder pre-existente leverziekte en een ziekteduur korter dan 26 weken. Acuut leverfalen wordt veroorzaakt door massale necrose van hepatocyten. Patiënten met acuut leverfalen hebben aanvankelijk aspecifieke klachten, zoals moeheid, misselijkheid, braken en buikpijn. In een later stadium kunnen icterus, stollingsstoornissen, nierfalen en hepatische encefalopathie met hersenoedeem ontstaan, en uiteindelijk multi-orgaanfalen. DILI (‘drug-induced liver injury’) is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen in Europa.3 Intoxicaties met paracetamol vormen het grootste deel van aan DILI-gerelateerd acuut leverfalen.

Het gebruik van voedingssupplementen met plantextracten kan leiden tot HILI, waarbij de leverschade kan variëren van geringe hepatitis tot leverfalen.4 In 2013-2014 was bij 20% van de Amerikaanse patiënten met leverschade die schade gerelateerd aan het gebruik van voedingssupplementen, terwijl dit in 2004-2005 nog maar bij 7% het geval was.5 De gevolgen van het gebruik van voedingssupplementen zijn in Nederland vooralsnog niet bekend.

Herb-induced liver injury

De diagnose ‘HILI’ kan gesteld worden wanneer er een duidelijke temporele relatie bestaat tussen het gebruik van voedingssupplement en het ontstaan van leverschade én wanneer andere oorzaken van leverschade zijn uitgesloten. De relatie tussen het gebruik van voedingssupplementen en het ontstaan van leverschade is ook beschreven in de literatuur.4-8 Het is soms niet geheel duidelijk welke toxische stof in een voedingssupplement de leverschade heeft veroorzaakt, aangezien voedingssupplementen verontreinigd kunnen zijn met kruiden of synthetische stoffen die niet op het etiket vermeld staan. Het exacte pathofysiologische mechanisme is vaak onbekend.

Valdispert Overgang Totaal bevat Actea racemosa (synoniem: Cimicifuga racemosa; zwarte zilverkaars, ‘black cohosh’). Voedingssupplementen met zwarte zilverkaars worden gebruikt voor het premenstrueel syndroom en voor overgangsklachten, maar is volgens een recente Cochrane-review niet bewezen effectief.9 Een meta-analyse toonde geen relatie tussen het gebruik van voedingssupplementen met zwarte zilverkaars en leverschade.10 Daarentegen worden er in de literatuur tientallen casussen beschreven van patiënten bij wie het gebruik van voedingssupplementen met zwarte zilverkaars gerelateerd was aan leverschade, variërend van verhoogde transaminasenwaarden, ernstige hepatitis en auto-immuunhepatitis tot leverfalen.4-8

NMDA Relief bevat onder andere Scutellaria lateriflora (glidkruid, ‘Indian skullcap’). Op het internet wordt beweerd dat dit supplement helpt tegen stress en angst en kanker kan voorkomen. Er zijn echter geen studies gepubliceerd waaruit blijkt dat NMDA Relief effectief is, enkel casuïstische mededelingen over leverschade na het gebruik van glidkruid.7 Glidkruid kan in combinatie met valeriaan en zwarte zilverkaars tot 6 maanden na inname leiden tot ernstige hepatitis.8 Meestal herstelt het klinisch beeld zich nadat het gebruik wordt gestaakt.

Bij onze patiëntes ontstond het beeld van acuut leverfalen na gebruik van de genoemde voedingssupplementen. Deze relatie betekent niet per definitie dat er sprake is van een causaal verband, wat ook vaak het geval is bij de diagnose ‘DILI’. Desalniettemin beschouwen wij deze relatie als zeer waarschijnlijk.

Tot slot

Ogenschijnlijk onschuldige voedingssupplementen kunnen weken tot maanden na inname leiden tot leverschade. Vraag daarom bij patiënten met onbegrepen klachten van algehele malaise naar het gebruik van voedingssupplementen. Raadpleeg de website van Bijwerkingencentrum Lareb bij een vermoeden van bijwerkingen van voedingssupplementen, en meld deze bijwerkingen (www.lareb.nl). Raadpleeg de LiverTox-website van het Amerikaanse National Institute of Health bij een vermoeden van aan voedingssupplementen gerelateerde hepatotoxiciteit (https://livertox.nih.gov).

Voedingssupplementen worden niet beschouwd als geneesmiddelen, maar vallen onder de Algemene Levensmiddelen Verordening; dit betekent dat ze op de markt gebracht kunnen worden, zonder dat de veiligheid ervan gecontroleerd is. Bij voedingssupplementen geldt een verbod op medische claims. Is deze snelgroeiende markt wel te controleren zonder adequate wetgeving?

De bijsluiter van Valdispert Overgang Totaal vermeldt geen leverschade en het etiket van NMDA Relief noemt geen enkele bijwerking. Natuurlijke plantextracten worden vaak onterecht beschouwd als geheel onschuldig. Op grond van de literatuur en de casussen die wij in dit artikel beschreven, stellen wij de veiligheid van Valdispert Overgang Totaal en NMDA Relief ter discussie.