'Acute respiratory distress'-syndroom bij intensivecarepatiënten in Nederland vaker gediagnosticeerd dan zou gebeuren op basis van internationaal vastgestelde criteria
Open

Onderzoek
12-08-2002
J. Versteegt, J. Wind, T.S. van der Werf, A.J.G.H. Bindels en A.B.J. Groeneveld

Doel.

De overeenstemming bepalen tussen de diagnose ‘“acute respiratory distress’'-syndroom’ (ARDS) zoals die werd gesteld door specialisten op afdelingen voor intensive care (IC) en zoals die werd gesteld op basis van internationaal gangbare objectieve criteria.

Opzet.

Beschrijvend en inventariserend onderzoek.

Methode.

Alle 119 ziekenhuizen met een IC-afdeling in Nederland werden benaderd om mee te werken aan het onderzoek; 34 namen eraan deel (29). Op 3 achtereenvolgende dagen vulden de IC-specialisten een vragenlijst in over de respiratoire toestand en de aanvullende behandeling van alle patiënten op hun IC-afdeling. Ook kon worden aangegeven of, in geval van invasieve beademing, ARDS of een andere aandoening de oorzaak was van de respiratoire insufficiëntie. Daarnaast werden objectieve gegevens gevraagd aan de hand waarvan de onderzoekers konden vaststellen of sprake was van ARDS volgens de criteria van de North American-European Consensus Conference (NAECC) en volgens die van de – minder algemeen geaccepteerde – ‘Lung injury score’ (LIS ≥ 2,5).

Resultaten.

Van de 266 patiënten over wie een formulier werd ontvangen werden 151 patiënten invasief beademd. Van dezen hadden volgens de IC-specialisten 36 ARDS, en volgens de NAECC- en LIS-criteria respectievelijk 24 en 20 (p < 0,05 versus IC-specialisten). De overeenstemming (κ) voor de diagnose ‘ARDS’ tussen de IC-specialisten en respectievelijk de NAECC-uitslag en de LIS-uitslag bedroeg 0,34 (p < 0,001) en 0,44 (p < 0,001). De overeenstemming tussen de NAECC- en de LIS-diagnose ‘ARDS’ was 0,42 (p < 0,001). Bij 20 patiënten stelden de IC-specialisten een juiste diagnose ten opzichte van de NAECC-/LIS-uitslag, bij 16 een fout-positieve en bij 13 een fout-negatieve.

Conclusie.

De diagnose ‘ARDS’ werd in dit onderzoek vaker gesteld dan gebeurd zou zijn op basis van de NAECC-criteria.

Inleiding

Acute longbeschadiging is, naast exacerbatie van chronisch longlijden en de noodzaak van postoperatieve nabeademing, een frequente aanleiding tot kunstmatige beademing op een afdeling voor intensive care (IC).1-5 Het ‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS) is de ernstigste vorm van acute longbeschadiging en geeft, afhankelijk van de onderliggende ziekte, een hoge sterftekans van ongeveer 50, mede omdat causale therapie ontbreekt.1-8 Het vaststellen van ARDS heeft consequenties voor de behandeling en de prognose die anders zijn dan bij de longproblemen door het klassieke hydrostatische of cardiogene longoedeem na overvulling of door een gestoorde hartfunctie.

ARDS is een syndroom dat ontstaat door een alveolocapillaire beschadiging waardoor de doorlaatbaarheid van de vaatwand in de alveolaire septa is toegenomen. Eiwitrijk permeabiliteitsoedeem van de long is het gevolg.

Definitie.

ARDS wordt klinisch gedefinieerd, volgens de recentste en algemeen geaccepteerde criteria van de North American-European Consensus Conference (NAECC), als de aanwezigheid van een bekende predisponerende aandoening met in aansluiting daarop de acute aanwezigheid van bilaterale alveolaire infiltraten, zichtbaar op de thoraxröntgenfoto en passend bij longoedeem; bovendien een oxygenatieratio (arteriële PO2/inspiratoire O2-fractie) lager dan 200 mmHg onafhankelijk van de positieve eindexpiratoire druk (PEEP) gebruikt bij beademing, alsmede de afwezigheid van een hydrostatische oorzaak van longoedeem, aangetoond door een wiggendruk ? 18 mmHg, ofwel de afwezigheid van klinisch evidente aanwijzingen voor hartfalen.2 7 9-12 Voor de diagnose ‘ARDS’ mogen er geen andere duidelijke oorzaken van respiratoire insufficiëntie aanwezig zijn, zoals accumulatie van pleuravocht, atelectase of chronisch obstructief longlijden.

ARDS kan ook worden vastgesteld aan de hand van de minder algemeen geaccepteerde ‘Lung injury score’ (LIS), aan de hand van 4 criteria: de uitgebreidheid van de longinfiltraten op de thoraxfoto, de oxygenatieratio, de hoogte van de PEEP bij mechanische beademing en, indien bekend, de totale statische respiratoire compliantie.6 10 13 Deze onderdelen worden elk gescoord op een schaal van 0 tot 4, waarna de som gedeeld wordt door het aantal gescoorde onderdelen. Een longaandoening met een LIS ? 2,5 kan als ARDS worden beschouwd.3 6 7 10 12

Wij onderzochten of bij invasief beademde patiënten op de IC-afdelingen in Nederland de diagnose ‘ARDS’, gesteld door de intensivisten en de bij IC betrokken specialisten (samen aangeduid als IC-specialisten), overeenstemde met de diagnose ‘ARDS’ volgens de NAECC- en de LIS-criteria. Ook vergeleken wij de definities volgens deze twee combinaties van criteria, en bestudeerden wij enkele demografische en klinische gegevens van patiënten met aandoeningen die volgens de genoemde methoden waren geclassificeerd.

patiënten en methoden

IC-specialisten en -patiënten.

Het onderzoek had als doel de patiënten op zoveel mogelijk IC-afdelingen in Nederland te includeren. Alle ziekenhuizen met een IC-afdeling in Nederland werden benaderd (n = 119). In de zomer van 2000 werd aan zoveel mogelijk IC-specialisten gevraagd om op 3 achtereenvolgende dagen in oktober (16-18 oktober) een formulier in te vullen met gegevens van de actuele respiratoire toestand van al hun IC-patiënten. Hieruit volgt dat er van iedere patiënt gegevens bekend waren van minimaal 1 dag en maximaal 3 dagen. Van iedere patiënt werd de eerste dag bestudeerd waarop alle benodigde gegevens beschikbaar waren. De gegevens werden geanonimiseerd op formulieren geregistreerd door de IC-specialisten. Vooraf werd voor deze studieopzet door twee geraadpleegde medisch-ethische commissies van de ziekenhuizen van de onderzoekers geen ‘informed consent’ nodig geacht. In één ziekenhuis werden de patiënten of verwanten achteraf geïnformeerd.

Vragenlijst.

De vragenlijst, opgesteld door de onderzoekers in samenwerking met de beroepsvereniging van intensivisten, bevatte vragen naar een groot aantal objectieve gegevens over onder meer hemodynamica (inclusief vullingsdrukken van het hart en echocardiografische parameters, indien gemeten en beschikbaar), gaswisselingsparameters, het beeld op de thoraxfoto, beademingsinstellingen (PEEP), en uitslagen van sputumonderzoek (kweek). Daarnaast werden de volgende gegevens geregistreerd: de demografische kenmerken, redenen van opname, onderliggende ziekten, de score volgens het ‘Acute physiology and chronic health evaluation’(APACHE)-II-systeem,14 de opnameduur vóór inclusie, de oorzaak van de eventuele respiratoire insufficiëntie waarvoor opname op de IC-afdeling nodig was geweest – waarbij voornamelijk werd gevraagd naar de bekende risicofactoren voor ARDS, zoals pneumonie, sepsis, aspiratie, grote chirurgische ingrepen, en neurologische aandoeningen met coma,1 3 5 7 10 11 en tenslotte positieve kweekuitslagen en aanvullende behandeling, bijvoorbeeld met inotropica en diuretica.

Ook werd in de lijst de vraag opgenomen of de behandelaars dachten dat er sprake was van ARDS op de dagen van het onderzoek.

ARDS volgens NAECC-criteria.

Achteraf werd de diagnose ‘ARDS’ aan de hand van de NAECC- en LIS-criteria gesteld door de onderzoekers, die de daartoe benodigde gegevens overnamen uit de formulieren. ARDS kan volgens de NAECC-criteria zoals gezegd slechts worden vastgesteld als een hydrostatische of cardiogene oorzaak van het longoedeem is uitgesloten. Omdat bij veel patiënten geen gebruik was gemaakt van een A.-pulmonaliskatheter was bij hen de wiggendruk onbekend. In die gevallen werd gebruikgemaakt van de centraalveneuze druk (CVD) of het echocardiogram, indien gegevens hierover wel beschikbaar waren. Bij een CVD < 15 mmHg werd aangenomen dat de respiratoire insufficiëntie niet werd veroorzaakt door overvulling of hartfalen. Echocardiografische criteria voor hartfalen waren afwijkingen op het twee- of driedimensionale echocardiogram die wezen op een disfunctie van het linker ventrikel, zoals wandbewegingsstoornissen en dilatatie van het linker ventrikel.

ARDS volgens LIS-criteria.

Aan de hand van de beademingsinstellingen (teugvolume, plateau van de luchtwegdruk, PEEP) werd de totale statische respiratoire compliantie berekend, als teugvolume/(plateau luchtwegdruk – PEEP). Op basis van dit gegeven, in combinatie met de PEEP, de oxygenatieratio en de radiologische uitgebreidheid van de longafwijkingen (waarbij alleen infiltratieve afwijkingen en niet hydrostatisch longoedeem in aanmerking werden genomen), kon de LIS worden berekend.6 13 Een longaandoening met een LIS ? 2,5 kan als ARDS worden beschouwd.6 13

Statistiek.

Als maat voor de overeenstemming tussen classificaties werd ? uitgerekend, waarbij een ? van 0 toevalsovereenstemming betekent; ? = 1 betekent volledige overeenstemming. Voor de diagnose van de IC-specialisten werden met behulp van de gebruikelijke formules de sensitiviteit, de specificiteit en de positief en negatief voorspellende waarde berekend, met de NAECC- en de LIS-uitslag als gouden standaard. Om verschillen in overeenstemming te verklaren vergeleken wij groepen met betrekking tot belangrijke demografische en klinische gegevens. Daarbij maakten wij voor continue variabelen gebruik van de non-parametrische Kruskal-Wallis-toets voor meerdere groepen; voor categoriale variabelen gebruikten wij de ?2-toets. De resultaten worden hier samengevat als gemiddelde (SD). Verschillen met p < 0,05 (tweezijdige toetsing) werden als statistisch significant beschouwd.

resultaten

Van de 119 aangeschreven ziekenhuizen stuurden 34 (29) formulieren terug. Deze betroffen in totaal 36 IC-afdelingen met 266 patiënten. Van deze patiënten werden 151 invasief beademd; zij waren verspreid over 31 ziekenhuizen en 33 IC-afdelingen. Van de 151 patiënten waren 100 (66) van het mannelijk en 51 (34) van het vrouwelijk geslacht; de gemiddelde leeftijd was 61 jaar.

ARDS volgens IC-specialisten en volgens de NAECC-/-LIS-criteria.

De IC-specialisten overschatten het vóórkomen van ARDS (p < 0,05): bij 36 van de 151 patiënten (24) werd door de IC-specialisten de diagnose ‘ARDS’ gesteld, terwijl volgens de NAECC-criteria 24 patiënten ARDS hadden (tabel 1). Bij deze 24 patiënten kon hydrostatisch of cardiogeen longoedeem worden uitgesloten op basis van de wiggendruk (n = 1), door middel van echocardiografie (n = 1), op grond van de CVD (n = 19) of op basis van de afwezigheid van klinische aanwijzingen (n = 3).

Volgens de LIS hadden 20 van de 151 patiënten ARDS. Bij 23 patiënten waren 3 van de 4 onderdelen van de LIS bekend; 1 van hen had ARDS (score ? 2,5). Bij 128 patiënten waren alle 4 onderdelen bekend; van hen hadden 19 ARDS.

Klinische variabelen.

Er waren geen verschillen in belangrijke klinische variabelen tussen de groepen met ARDS volgens IC-specialisten en volgens objectieve criteria (tabel 2); een uitzondering vormde de PEEP, die relatief laag was in de groep patiënten met ARDS volgens de LIS. Van de 36 patiënten bij wie door de IC-specialisten de diagnose ‘ARDS’ werd gesteld, hadden volgens de NAECC 14 wel en 22 geen ARDS en volgens de LIS 15 wel en 21 geen ARDS. Van de 115 patiënten bij wie de IC-specialisten de diagnose ‘ARDS’ niet stelden, hadden volgens de NAECC 105 geen en 10 wel ARDS en volgens de LIS 110 geen en 5 wel ARDS.

Vergelijking van IC-specialisten met NAECC en LIS.

Wanneer de NAECC-criteria als gouden standaard werden gebruikt had de diagnose ‘ARDS’ van de IC-specialisten een sensitiviteit van 58 (14/24) en een specificiteit van 83 (105/127) (zie tabel 1) met een ? van 0,34 (p < 0,001). De positief voorspellende waarde was 39 (14/36) en de negatief voorspellende waarde 91 (105/115).

Als men de LIS als de gouden standaard nam, had de diagnose van de IC-specialisten een sensitiviteit van 75 (15/20) en een specificiteit van 84 (110/131) met een ? van 0,44 (p < 0,001). De positief voorspellende waarde was 42 (15/36) en de negatief voorspellende waarde 96 (110/115).

Fout-positieve of -negatieve diagnose.

Bij 20 patiënten werd door de IC-specialisten en ook volgens de NAECC of LIS de diagnose ‘ARDS’ gesteld. Bij 16 patiënten werd de diagnose ‘ARDS’ gesteld terwijl er volgens de NAECC en de LIS geen sprake was van ARDS. In deze gevallen was er dus een fout-positieve diagnose gesteld door de artsen. Een fout-negatieve diagnose was er bij 13 patiënten die volgens de NAECC of LIS ARDS hadden, maar volgens de IC-specialisten niet. Tussen de groepen met juiste, fout-positieve en fout-negatieve diagnose (zie tabel 2) waren er alleen verschillen in de oxygenatieratio en het PEEP-niveau (p < 0,05).

Vergelijking van NAECC en LIS.

Bij 11 patiënten was er ARDS volgens zowel de NAECC- als de LIS-criteria, en bij 118 patiënten niet. De LIS classificeerde de aandoening van 9 patiënten als ARDS terwijl dit bij de NAECC niet gebeurde; omgekeerd gebeurde dit bij 13 patiënten. Uitgedrukt in een ? was de overeenstemming tussen de diagnose volgens de NAECC- en de LIS-criteria 0,42 (p < 0,001).

beschouwing

Het stellen van de diagnose ‘ARDS’ kan consequenties hebben voor de behandeling en daardoor voor de prognose van de patiënt. Het is daarom van belang dat de arts, aan het bed, betrouwbaar de kans kan bepalen dat de patiënt leidt aan ARDS of permeabiliteitsoedeem van de long. Bovendien is ARDS, zoals ons onderzoek ook aangeeft, een belangrijke oorzaak van respiratoire insufficiëntie: ongeveer 15-20 van de invasief beademde IC-patiënten had ARDS, een percentage dat in overeenstemming is met de literatuur.4 8

Uit de resultaten van ons onderzoek blijkt dat de diagnose ‘ARDS’ zoals die werd gesteld door de IC-specialisten beter overeenkomt met de diagnose gesteld aan de hand van de LIS-criteria dan met de diagnose volgens de NAECC-criteria, wat blijkt uit een ? van respectievelijk 0,44 en 0,34. Toch is de mate van overeenstemming gering en lijken de Nederlandse IC-specialisten de internationaal gehanteerde NAECC-criteria onvoldoende te gebruiken, hoewel de frequentie van de risicofactoren in de groepen overeenkomt met die in de literatuur.1 3 5 7 10 11

Een andere verklaring voor de gevonden discrepantie is dat artsen vóór de inclusie van hun gegevens in dit onderzoek al een juiste diagnose gesteld hadden en die in de vragenlijst opgaven, ook al was deze diagnose op het moment van het onderzoek, in het beloop van de behandeling, feitelijk niet juist meer.

Het percentage responderende IC-afdelingen was in ons onderzoek weliswaar gering (29), maar wij vermoeden dat er geen verschil was in het stellen van de diagnose ‘ARDS’ tussen de responderende en de niet-responderende afdelingen.

Het feit dat de diagnose van de IC-specialisten beter overeenkwam met de diagnose volgens de LIS dan met die volgens de NAECC-criteria kan veroorzaakt zijn doordat de IC-specialisten geneigd waren meer naar de ventilatoire toestand te kijken dan naar een eventuele hydrostatische of cardiogene oorzaak van het longoedeem. Dit vermoeden wordt mede ondersteund door het gegeven dat de wiggendruk bij slechts weinig patiënten bekend was (zie tabel 2).

De LIS is een score die de mate van ernst aangeeft van de longschade en alleen rekening houdt met de respiratoire toestand van de patiënt. Dit in tegenstelling tot de meer algemeen geaccepteerde NAECC-criteria, die specifiek zijn opgesteld voor het diagnosticeren van ARDS.9 10 Deze laatste criteria houden niet alleen rekening met de respiratoire toestand van de patiënt, maar ook met de aanwezigheid van bepaalde etiologische factoren. Tevens wordt gekeken of een hydrostatische of cardiogene oorzaak van het longoedeem kan worden uitgesloten. De NAECC-criteria gaan uit van een oxygenatieratio < 200 mmHg, ongeacht de PEEP, terwijl de PEEP een onderdeel is van de LIS en de oxygenatieratio mede wordt bepaald door de PEEP.1 6 9-11 13 Dit verklaart de matige overeenstemming tussen de door ons gevonden LIS- en de NAECC-diagnosen ‘ARDS’. Deze matige overeenstemming is ook recent in een Canadees onderzoek beschreven,12 terwijl anderen10 juist schrijven dat diagnosen volgens de NAECC en met een LIS > 2,5 grote overlap vertoonden bij IC-patiënten met een verhoogd risico op ARDS.

De, overigens arbitraire,1 drempel van de oxygenatieratio van 200 mmHg in de NAECC-criteria verklaart de relatief hoge oxygenatieratio bij patiënten bij wie een fout-positieve diagnose werd gesteld door de IC-specialisten (zie tabel 2). In de groep patiënten met een fout-positieve diagnose was de PEEP daarentegen lager dan in de groepen met ARDS volgens tenminste één van die objectieve definities. De PEEP maakt deel uit van de LIS, waardoor een hogere PEEP leidt tot een hogere LIS.6 10 13 In de groep met een fout-positieve diagnose was volgens de LIS geen sprake van ARDS, waardoor de relatief lage PEEP in deze groep kan worden verklaard.

In de groep met een fout-negatieve diagnose kwam pneumonie vaak voor. Wellicht zijn IC-specialisten terughoudend met het stellen van de diagnose ‘ARDS’ bij patiënten met een pneumonie, hoewel pneumonie een erkende risicofactor is voor het ontstaan van ARDS.1 3 5 7 10 11 In andere opzichten verschilden de groepen met een juiste, een fout-positieve of een fout-negatieve diagnose niet van elkaar, zodat het de vraag is of de misclassificatie grote consequenties heeft voor de behandeling en de prognose, zoals eerder werd gesuggereerd.10 12 Niettemin pleiten de resultaten van het onderzoek voor de invoering van een gouden standaard voor het stellen van de diagnose ‘ARDS’, zoals bijvoorbeeld met behulp van niet-invasieve meting van de longvatpermeabiliteit mogelijk is.15 16 Immers, de resultaten bij toepassing van de NAECC- en de LIS-definities kwamen ook maar matig overeen. De genoemde niet-invasieve radionuclidemethode is weliswaar nauwkeurig, maar in slechts weinig ziekenhuizen operationeel.

conclusie

Ons onderzoek laat zien dat de diagnose ‘ARDS’ niet eenduidig is. Om die reden pleiten wij voor een eenduidige gouden standaard. De frequentie van het ziektebeeld wordt in Nederland overschat, mede omdat de NAECC-criteria onvoldoende worden toegepast.

Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van de betrokken IC-specialisten.

Literatuur

  1. Sloane PJ, Gee MH, Gottlieb JE, Albertine KH, Peters SP,Burns JR, et al. A multicenter registry of patients with acute respiratorydistress syndrome. Am Rev Respir Dis 1992;146:419-26.

  2. Krafft P, Fridrich P, Pernerstorfer T. The acuterespiratory distress syndrome: definitions, severity and clinical outcome. Ananalysis of 101 clinical investigations. Intensive Care Med1996;22:519-29.

  3. Zilberberg MD, Epstein SK. Acute lung injury in themedical ICU. Comorbid conditions, age, etiology and hospital outcome. Am JRespir Crit Care Med 1998;157:1159-64.

  4. Roupie E, Lepage E, Wysocki M, Fagon JY, Chastre J,Dreyfuss D, et al. Prevalence, etiologies, and outcome of the acuterespiratory distress syndrome among hypoxemic ventilated patients. IntensiveCare Med 1999;25:920-9.

  5. Valta P, Uusaro A, Nunes S, Ruokonen E, Takala J. Acuterespiratory distress syndrome: frequency, clinical cause, and costs of care.Crit Care Med 1999;27:2367-74.

  6. Heffner JE, Brown LK, Barbieri CA, Harpel KS, DeLeo J.Prospective validation of an acute repiratory distress syndrome predictivescore. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1518-26.

  7. Garber BG, Hébert P, Yelle JD, Hodder RV, McGowanJ. Adult respiratory distress syndrome: a thematic review of incidence andrisk factors. Crit Care Med 1996;24:687-95.

  8. Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M, Aardal S, ThorsteinssonA, Frostell CG, et al. Incidence and mortality after acute respiratoryfailure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, andIceland. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1849-61.

  9. Bernard CR, Artigas A, Brigham KL. The American-EuropeanConsensus Conference on ARDS. Am J Respir Crit Care Med1994;149:818-24.

  10. Moss M, Goodman PL, Heinig M, Barkin S, Ackerson L,Parsons PE. Establishing the relative accuracy of three new definitions ofthe adult respiratory distress syndrome. Crit Care Med1995;23:1629-37.

  11. Villar J, Perez-Mendez L, Kacmarek RM. Currentdefinitions of acute lung injury and the acute respiratory distress syndromedo not reflect their true severity and outcome. Intensive Care Med1999;25:930-5.

  12. Meade MO, Guyatt GH, Cook RJ, Groll R, Kachura JR, WiggM, et al. Agreement between alternative classifications of acute respiratorydistress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:490-3.

  13. Murray J, Matthay M, Luce J, Flick M. An expandeddefinition of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis1988;138:720-3.

  14. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II:a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985;13:818-29.

  15. Schuster DP. What is acute lung injury? What is ARDS?Chest 1995;107:1721-6.

  16. Raijmakers PGHM, Groeneveld ABJ, Teule GJJ, Thijs LG.Diagnostic value of the gallium-67 pulmonary leak index in pulmonary edema. JNucl Med 1996;37:1316-22.