Acute extrapiramidale bewegingsstoornissen bij jonge kinderen en bij volwassenen tijdens het gebruik van domperidon
Open

Farmacotherapie
27-10-1988
R.H.B. Meyboom en W.A.R. Huijbers

Negen van de 55 meldingen van vermoede bijwerkingen van domperidon die het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen heeft ontvangen sinds domperidon in gebruik werd genomen, hebben betrekking op acute extrapiramidale reacties. Zeven van deze meldingen betroffen kinderen jonger dan 3 jaar, van wie 5 jonger waren dan 1 jaar. Het betreft steeds een alarmerend neurologisch ziektebeeld met aanvallen van athetotische bewegingen, hypertonie en wisselend bewustzijn, mogelijk veroorzaakt door penetratie van domperidon van de bloed-liquorbarrière. De verschijnselen doen zich ook voor bij normale dosering van het medicament. Er is onduidelijkheid over de resorptie van de verschillende toedieningsvormen van domperidon.

Braken bij jonge kinderen ten gevolge van gastro-enteritis is geen indicatie voor domperidon. Bij jonge kinderen moet het medicament zeer nauwkeurig worden gedoseerd.

Domperidon (Motilium) is een geneesmiddel dat wordt toegepast bij epigastrische en abdominale klachten bij vertraagde maagontlediging, misselijkheid en ulcus ventriculi.1 In de praktijk is gebleken dat domperidon bovendien wordt voorgeschreven als symptomatische therapie bij kinderen die braken ten gevolge van gastro-enteritis. Het middel is in 1979 in Nederland geregistreerd. Naast darmkrampen kan als bijwerking een stijging van het prolactinegehalte in het bloed voorkomen, met als mogelijke gevolgen galactorroe, gynaecomastie, amenorroe en impotentia erigendi.

Een aantal mededelingen in de literatuur hebben er de aandacht op gevestigd dat ook extrapiramidale bewegingsstoornissen als bijwerking kunnen voorkomen.1-11 Van de 55 meldingen over vermoede bijwerkingen van domperidon, die tot dusver bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen zijn binnengekomen, hebben er 9 betrekking op acute dystone reacties. Zeven van deze acute dystone reacties kwamen voor bij jonge kinderen.

ZIEKTEGESCHIEDENISSEN

Negen patiënten, 7 kinderen in de leeftijd van 1 maand tot 2,5 jaar (4 jongens en 3 meisjes), en 2 volwassen vrouwen (27 en 54 jaar) kregen neurologische verschijnselen na gebruik van domperidon, dat werd voorgeschreven wegens braken. Bij deze verschijnselen stonden extrapiramidale bewegingsstoornissen op de voorgrond: athetose, dystone bewegingen, hypertonie en dwangstand (onder andere van hoofd en ogen). Een overzicht van de klinische gegevens van de patiënten, de dosering van domperidon en de neurologische verschijnselen, wordt gegeven in tabel 1.

Alle patiënten herstelden snel na het staken van domperidon. Zes patiënten herstelden spontaan, terwijl bij 2 kinderen (B en D) en patiënte H een spontaan herstel niet werd afgewacht maar een behandeling met promethazine (B en D) of biperideen (H) werd gegeven.

Er konden geen infectieuze, metabole of neurologische ziekten als oorzaak voor de verschijnselen worden vastgesteld. Evenmin waren er aanwijzingen voor blijvende hersenbeschadiging. De kinderen A, B, C, F en G bleven gemiddeld 18 (10-30) maanden onder controle.

BESCHOUWING

Farmaca die de dopaminerge transmissie in het centrale zenuwstelsel remmen, kunnen extrapiramidale bewegingsstoornissen veroorzaken. Deze dyskinesieën kunnen bestaan uit chronische tremor en rigiditeit, te vergelijken met verschijnselen bij de ziekte van Parkinson. Ook kunnen acute reacties voorkomen die worden gekenmerkt door onwillekeurige bewegingen (athetose, chorea) en musculaire dystonieën die tot, soms pijnlijke, houdingsafwijkingen kunnen leiden (trismus, torticollis, opisthotonus en oculogyrische crisis). Deze reacties kunnen voorkomen bij gebruik van iedere antidopaminerge stof, zoals neuroleptica en metoclopramide, en zijn ook beschreven in relatie tot domperidon dat eveneens een antidopaminerge werking heeft.1-11

De tekst van de bijsluiter van Motilium vermeldt dat domperidon slechts in geringe mate de barrière tussen bloed en liquor cerebrospinalis passeert en dat neurologische bijwerkingen vrijwel afwezig zijn.12 Alleen voor prematuren en voldragen zuigelingen bestaat mogelijk een verminderde bloed-liquorbarrière. In de literatuur zijn 10 patiënten beschreven met extrapiramidale reacties bij gebruik van domperidon; 4 van deze patiënten waren jonger dan één jaar (tabel 2). Vijf van de 9 thans beschreven patiënten waren eveneens jonger dan één jaar.

Doordat een groot aantal bijwerkingen in Nederland niet wordt gerapporteerd en tevens goed farmaco-epidemiologisch onderzoek ontbreekt, is de reële frequentie van bijwerkingen onbekend.13 Zeven van de 9 gemelde patiënten waren jonger dan 3 jaar. Differentieel-diagnostisch kunnen epilepsie, infectieuze meningo-encefalitis, metabole stoornissen (o.a. hypoglykemie, hypocalciëmie) en intoxicaties in aanmerking komen. Voor het bestaan van dergelijke afwijkingen werden bij deze patiënten echter geen aanwijzingen gevonden. Ook convulsies als gevolg van koorts werden minder waarschijnlijk geacht, al kon bij patiëntje G niet meer goed worden nagegaan hoe hoog de koorts was geweest.

Het snelle en volledige herstel na staken van domperidon en de goede reactie op promethazine (of biperideen) versterken de verdenking op een causaal verband met domperidon. Slechts 2 meldingen hadden betrekking op volwassenen. Patiënte H was een jonge vrouw met acute myeloïde leukemie. Cytostatica kunnen mogelijk de bloed-liquorbarrière hebben beïnvloed. Bovendien was er een verminderde nierfunctie en werd domperidon intraveneus en in hoge dosering toegediend. Patiënte J had een gemetastaseerd carcinoom; het zou mogelijk kunnen zijn dat door hersenmetastasen de toegankelijkheid van het centrale zenuwstelsel voor domperidon was toegenomen.

De ervaringen, zoals gemeld aan het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen, geven steun aan de opvatting dat men bij gebruik door volwassenen van domperidon per os in de gebruikelijke dosering, niet of nauwelijks met extrapiramidale bijverschijnselen rekening hoeft te houden. Bij jonge kinderen lijkt de situatie anders te zijn. Wat bij de meldingen vooral op de voorgrond treedt, is de ernst en het alarmerende beeld van de reacties. De symptomen kunnen imponeren als encefalitis of convulsies en kunnen aanleiding zijn tot spoedopname in het ziekenhuis.

Er is een diversiteit van toedieningsvormen van domperidon beschikbaar: druppels, drank, tabletten en suppositoria in verschillende sterkten. Het doseringsadvies is ingewikkeld.12 De benodigde hoeveelheden kunnen, afhankelijk van leeftijd en wijze van toediening, aanzienlijk verschillen, hetgeen aanleiding kan geven tot vergissingen. Rectaal wordt domperidon blijkbaar minder goed geresorbeerd gezien het advies voor een hogere dosering. Het is opmerkelijk, dat de bij de meldingen opgegeven doseringen de maximum aanbevolen doseringen niet hebben overschreden (zie tabel 1), met uitzondering van patiënt F. De verschijnselen ontstonden steeds kort na het begin van het gebruik van domperidon. Resorptie in het maag-darmkanaal en penetratie door de bloed-liquorbarrière, alsmede de gevoeligheid van het centrale zenuwstelsel voor domperidon, kunnen misschien per individu zeer verschillen.

Volgens een recent bericht van de fabrikant moet men bij kinderen tot een leeftijd van 12 maanden bedacht zijn op centrale effecten van domperidon. Boven deze leeftijd kan domperidon veilig worden gebruikt.14 Twee van de 7 gemelde kinderen waren echter ouder dan 1 jaar. Aangenomen kan worden dat, indien domperidon de oorzaak is van extrapiramidale verschijnselen, de bloed-liquorbarrière niet alleen op de zuigelingenleeftijd verhoogd doorlaatbaar is. Bij alle 7 kinderen was braken de indicatie voor het gebruik van domperidon. De oorzaak van braken kan verschillen maar was bij deze kinderen het klinische beeld van gastro-enteritis. Het is te betwijfelen of braken ten gevolge van gastro-enteritis een juiste indicatie is voor het gebruik van domperidon; de tekst van de bijsluiter vermeldt deze indicatie niet. Bovendien bestaat de mogelijkheid dat door de koorts en door de toxines die vrijkomen bij gastro-enteritis, de penetratie van de bloed-liquorbarrière ongunstig wordt beïnvloed.

Alleen bij braken ten gevolge van gastro-oesofageale reflux kan domperidon worden voorgeschreven en dan alleen in orale vorm. Gezien de onzekerheden over resorptie bij de verschillende toedieningsvormen en de wisselende penetratie door de bloed-liquorbarrière is aanvullend farmacologisch onderzoek gewenst.

Wij danken de meldende collegae voor hun medewerking zonder welke deze publikatie niet mogelijk zou zijn geweest.

Literatuur

  1. Sol P, Pelet B, Guinard JP. Extrapyramidal reactions dueto domperidone. Lancet 1980; ii: 802.

  2. Debontridder O. Extrapyramidal reactions due todomperidone. Lancet 1980; ii: 802.

  3. Debontridder O. Dystonic reactions after domperidone.Lancet 1980; ii: 1259.

  4. Gonce M, Bury J, Burton L, Delwaide PJ. Syndromeneurodysleptique induit par le dompéridone. Nouv Press Med 1982; 11:2298.

  5. Kofoed PE, Kamper J. Extrapyramidal reactions caused byantiemetics during cancer chemotherapy. J Pediatr 1984; 105: 852-3.

  6. Fanckx J, Noel P. Acute extrapyramidal dysfunction afterdomperidone administration. Helv Paediatr Acta 1984; 39; 285-8.

  7. Casteels-Van Daele M, Dobosz-Cyklis R, Casseye W van de,Verbeeck P, Wijndaele L. Refusal of further cancer chemotherapy due toantiemetic drug. Lancet 1984; i: 57.

  8. Biasini A, Alberti A. Extrapyramidal dysfunction afterdomperidone. Helv Paediatr Acta 1985; 40: 93-4.

  9. Madej TH. Domperidone – an acute dystonic reaction.Anaesthesia 1985; 2: 202.

  10. Shafrir Y, Levy Y, Ban-Amiti D, Nitzan M, Steinherz R.Oculogyric crisis due to domperidone therapy. Helv Paediatr Acta 1985; 40:95.

  11. Steinherz R, Levy Y, Ban-Amiti D, Shafrir Y, Nitzan M.Extrapyramidal reactions to domperidone. J Pediatr 1986; 108:630-1.

  12. Repertorium farmaceutische spécialités.Utrecht: Nefarma, 1987: 18-9.

  13. Meyboom RHB. Het melden van bijwerkingen vangeneesmiddelen in Nederland. NedTijdschr Geneeskd 1986; 130: 1879-83.

  14. Reijnders PJM. Anti-emetica.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:2098.