Acetylsalicylzuur en gastro-intestinale bloedingen: bij voorkeur een lagere dosis
Open

10-11-1996
G.N.J. Tytgat, E.M. Vreeburg en J. van der Meer

Acetylsalicylzuur (ASA) in lage dosering wordt op dit moment op grote schaal als profylacticum gepropageerd. De indicaties voor dergelijk gebruik vallen uiteen in twee groepen: enerzijds wordt ASA toegepast als bloedplaatjesaggregatie-remmer bij mensen met symptomatische coronaire of cerebrale atherosclerose; anderzijds dient het ter voorkoming van colorectale adenomateuze poliepen en carcinomen. Deze tweede indicatie zal hier niet besproken worden, aangezien de klinische onderzoeksgegevens beperkt en ten dele controversieel zijn.

Er is opvallend weinig bekend over de risico's van ASA-therapie wat betreft intestinaal bloedverlies, hetzij spontaan, hetzij in aansluiting op het nemen van intestinale biopten of andere endoscopische ingrepen. Zo wordt vaak de vraag gesteld of een coloscopische polipectomie of endoscopische sfincterotomie mag worden uitgevoerd tijdens behandeling met ASA. Er bestaat onduidelijkheid over de optimale dosering of toedieningsvorm van ASA waarbij het risico van bloedverlies tot een minimum beperkt is en de therapeutische werkzaamheid niet verloren gaat. Uit een recent onderzoek van Lee et al. bleek dat bij een lage dosering (van ongeveer 300 mgdag) de effecten van ASA op de bloedplaatjesfunctie behouden bleven, terwijl de ongunstige effecten op de prostaglandinesynthese in de maagmucosa afnamen.1 Wellicht dat lagere doseringen ASA die effectief zijn bij de preventie van cardio- en cerebrovasculaire complicaties,2 ook geen substantieel verhoogd risico geven voor het ontstaan van bloedingen in de tractus digestivus.

In dit overzicht willen wij trachten de stand van zaken weer te geven wat betreft het risico van gastro-intestinaal bloedverlies, spontaan of na een ingreep, tijdens gebruik van ASA. Op basis van de beschikbare literatuur zal getracht worden een optimale dosis ASA aan te geven waarbij het risico van bloedverlies het laagst is zonder dat de klinische effectiviteit verloren gaat.

INTESTINAAL BLOEDVERLIES BIJ ASA-GEBRUIK

Het is bekend dat ASA een belangrijke oorzaak kan zijn van intestinaal bloedverlies. In zuur maagvocht is ASA vetoplosbaar en wordt het snel geabsorbeerd door de epitheelcellen. Al binnen enkele minuten tot enkele uren na het innemen van hoge doses ASA (> 500 mg) kunnen endoscopisch mucosabloedinkjes en erosies van het maagslijmvlies van antrum en corpus worden waargenomen.3 Binnen een week kunnen er oppervlakkige ulcera aanwezig zijn. Slijmvliesbeschadiging ontstaat waarschijnlijk langs 2 wegen: een lokale epitheel-beschadigende werking en een systemische toxische werking via remming van het enzym cyclo-oxygenase. Blokkering van dit enzym remt de productie van cytoprotectieve prostaglandinen (PGE1, PGE2, PGI2). Deze prostaglandinen stimuleren de mucosadoorbloeding, de mucus- en bicarbonaatproductie, de epitheelcelproliferatie en ze remmen de zuurproductie. Ontbreken van deze cytoprotectieve prostaglandinen maakt het slijmvlies kwetsbaarder voor de zuur-peptische agressieve maaginhoud.

Het gevolg van de schade aan het maag- en darmslijmvlies is bloedverlies vanwege hemorragische gastritis of vanuit de novo gevormde of preëxistente ulcera. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat er een rechtlijnig verband bestaat tussen de dosis ASA die gebruikt wordt en de kans op gastro-intestinale bijwerkingen.1

Gastro-intestinale bloedingen in follow-up- en patiëntcontroleonderzoek.

Traditioneel wordt beweerd dat de kans op gastro-intestinaal bloedverlies bij een dosis ASA van 300 mgdag of minder verwaarloosbaar klein is.4 Niet alle onderzoeken ondersteunen deze stelling. De resultaten van een aantal onderzoeken laten zien dat geen enkele dosering van ASA, zoals op dit moment toegepast ter preventie van cardio- en cerebrovasculaire complicaties (tussen de 75 en 300 mg per dag), volledig vrij lijkt te zijn van een verhoogd bloedingsrisico. De tabel laat een overzicht zien van de bloedingsrisico's tijdens het gebruik van diverse doseringen ASA. Deze gegevens zijn gebaseerd op een analyse verricht door Stalnikowicz-Darvasi.5

In 1989 werden de resultaten beschreven van de Physicians‘ Health Study.6 Artsen ouder dan 50 jaar hadden een significant lager risico voor het krijgen van een myocardinfarct tijdens het gebruik van ASA 325 mg om de dag dan een placebogoep (relatief risico (RR): 0,46; 95-betrouwbaarheidsinterval ((95-BI)): 0,45-0,70. Het risico van peptisch-ulcusziekte en van intestinaal bloedverlies was echter (significant) verhoogd (respectievelijk RR: 1,22; 95-BI: 0,98-1,53 en RR: 1,77; 95-BI: 1,07-2,94).

In een Engels onderzoek bij 2435 patiënten met een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) was het RR voor ernstige bloedingen 3,3 (95-BI: 1,2-9,0) voor ASA 300 mg per dag en 6,4 (95-BI: 2,5-16,5) voor ASA 1200 mg per dag.7 Bloedingen uit ulcera duodeni kwamen vaker voor dan bloedingen uit ulcera ventriculi. In een Zweeds TIA-onderzoek werd eveneens aangetoond dat dagelijkse inname van slechts 75 mg ASA gedurende gemiddeld 32 maanden, bij patiënten met een cerebrovasculaire aandoening (n = 676), vaker gepaard ging (maar niet significant) met gastro-intestinaal bloedverlies vergeleken met een placebogroep (n = 684) (1,6 versus 0,6; RR: 2,60; 95-BI: 0,94-7,19).8 In de overige onderzoeken uit de tabel waren de RR's van ASA-gebruik (75-324 mg) niet significant verschillend van placebogebruik. Bij sommige van deze onderzoeken9-13 was de patiëntengroep wellicht te klein om een verschil aan te tonen,911-13 en bij 1 onderzoek was de definitie van bloeding onduidelijk.10

In het Nederlandse TIA-onderzoek, waarbij patiënten met een TIA of licht herseninfarct werden geïncludeerd, werd de werkzaamheid van 38 mg carbasalaatcalcium (overeenkomend met 30 mg ASA) vergeleken met die van 360 mg carbasalaatcalcium per dag.2 Er waren significant minder milde bloedingscomplicaties in de 38 mg-groep dan in de 360 mg-groep (3,2 versus 5,3 ;p < 0,05) en er was een niet-significant verschil in het optreden van zowel cerebrale als gastro-intestinale ernstige bloedingscomplicaties (2,6 versus 3,4). Wanneer geringe bloedingen, maagdarmklachten en andere bijwerkingen werden gecombineerd, ondervonden significant minder patiënten met 38 mg carbasalaatcalcium hiervan hinder.

Weil et al. evalueerden het risico van bloedingen uit peptische ulcera bij patiënten die profylactisch wisselende doseringen ASA per dag innamen.14 Zij bestudeerden daartoe de medische gegevens van patiënten uit Engelse huisartsenpraktijken die regelmatig ASA kregen voorgeschreven. Van de 1121 patiënten met bloedverlies uit maag- of duodenumulcera waren er 144 die regelmatig ASA gebruikten (tenminste 5 dagen per week gedurende de maanden voorafgaande aan de bloeding). In vergelijking met controlepatiënten die ASA gebruikten en geen bloeding kregen, waren de RR's voor bloedverlies verhoogd voor alle doseringen ASA: voor 75 mg 2,3 (95-BI: 1,2-4,4); voor 150 mg 3,2 (95-BI: 1,7-6,5) en voor 300 mg 3,9 (95-BI: 2,5-6,3) De auteurs van dit retrospectieve onderzoek concludeerden dat geen van de huidige gangbare doseringen ASA (? 75 mg ASA) vrij was van een verhoogd risico voor een bloeding uit peptische ulcera. Dit verhoogde risico blijkt ook uit het feit, dat in Engeland 17 van alle patiënten met een ulcusbloeding ouder dan 60 jaar profylactisch ASA gebruikt (? 75 mgdag), vergeleken met 8 van de controlepopulatie (ouder dan 60 jaar zonder een ulcusbloeding).

Bloedverlies bepaald door de51Cr-gemerkte erytrocytentest. Savon et al. bepaalden het bloedverlies na 325 mg ASA per dag met behulp van de met 51Cr gemerkte erytrocytentest.15 Het bloedverlies dat basaal 0,47 (SD: 0,11) ml per dag bedroeg, nam bij de vrijwilligers na 7 dagen gebruik van ASA toe tot 1,82 (0,35) ml per dag. Bij dagelijks gebruik van ASA gedurende 63 dagen nam het bloedverlies toe tot 2,60 (0,68) ml per dag. Als men bedenkt dat een bloeddonatie van een halve liter per 3 maanden neerkomt op een verlies van 5,5 ml per dag, is het bloedverlies bij deze dosering van ASA niet verwaarloosbaar. De auteurs concludeerden dat zowel direct na het starten van de toediening van ASA als na langdurig gebruik van ASA het intestinaal bloedverlies significant toenam. Opgemerkt kan worden dat het bloedverlies bij chronisch gebruik niet afnam, zoals aanvankelijk werd verwacht. Eerdere onderzoeken deden namelijk vermoeden dat bij chronisch gebruik een fase van adaptatie zou optreden, waarbij het bloedverlies zou afnemen.16 Ook een ander onderzoek, waarbij 2250 patiënten werden behandeld met ASA 1 g per dag en 2250 patiënten met placebo, liet zien dat er een verhoogd risico was op gastro-intestinale complicaties.17 Dit risico bleef constant gedurende de 4 jaar van het onderzoek; er was dus geen sprake van adaptatie. Het lijkt er dan ook op dat adaptatie een minder belangrijke rol speelt dan aanvankelijk werd gedacht.

Verlenging van de bloedingstijd.

Een ander mogelijk belangrijk feit is dat er een individuele respons lijkt te bestaan op ASA-therapie. Een recent onderzoek van Dye et al. toonde aan dat er bij de patiënten die zich meldden met een gastro-intestinale bloeding tijdens therapie met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) significant vaker een verlenging van de bloedingstijd (> 6 min) voorkwam dan bij patiënten zonder bloeding gedurende NSAID-therapie.18 Alhoewel NSAID's verschillen van ASA, doordat ze een reversibele remming van cyclo-oxygenase veroorzaken in tegenstelling tot een irreversibele (ASA), is dit mechanisme wellicht ook bij ASA van toepassing. Dye et al. suggereerden dat hierbij mogelijk andere factoren een rol spelen, zoals alcoholinname, onbekende plaatjesfactoren of vasculaire defecten, zoals eerder gesuggereerd door Goulston en Cooke.19

Asymptomatische erosies en ulcera.

Leivonen et al. analyseerden 46 patiënten na 3 maanden gebruik van ASA van 100 mg per dag, gegeven als profylaxe na coronaire bypass-chirurgie.20 Bij 11 van de 46 (24) patiënten werden bij endoscopisch onderzoek asymptomatische erosies, ulcera en littekens gevonden in de proximale tractus digestivus, in vergelijking met 24 van 358 (7) controlepatiënten (p < 0,05).

BLOEDINGSRISICO BIJ THERAPEUTISCHE INTERVENTIES

Mede door het gebruik van ASA op grote schaal worden regelmatig patiënten gezien die ASA gebruiken en bij wie endoscopische biopsieën of een endescopische ingreep noodzakelijk zijn. Niet altijd wordt systematisch vooraf door de arts gevraagd naar het gebruik van ASA, terwijl de patiënt dit vaak niet uit zichzelf meldt. Het is onduidelijk of het chronisch gebruik van ASA bij deze patiënten een verhoogd risico geeft bij biopteren van de maagdarmmucosa of bij een therapeutische ingreep, zoals een polipectomie of sfincterotomie. Door de irreversibele remming van het enzym cyclo-oxygenase blokkeert ASA de werking van het bloedplaatje gedurende zijn verdere levenscyclus (1 week). Theoretisch zou men daarom kunnen stellen dat het zinnig is in verband met het farmacokinetische profiel van ASA om, indien mogelijk, 7 dagen voorafgaand aan een therapeutische ingreep ASA-therapie te onderbreken. Dit zou ook gelden voor de lagere doseringen ASA; deze blokkeren immers ook het enzym irreversibel. Vaak is dit in de praktijk om diverse redenen niet mogelijk of haalbaar en wordt een noodzakelijk geachte ingreep gewoon uitgevoerd. Of dit een juiste en verstandige attitude is, staat niet vast.

In een Amerikaans onderzoek naar het optreden van bloedingen na endoscopische sfincterotomie bleek gebruik van ASA geen significante risicofactor voor bloeding te zijn.21 Of gebruik van ASA een rol speelt bij een directe of uitgestelde bloeding na polipectomie is evenzeer onduidelijk. Kadakia et al. hebben een enquête uitgevoerd onder Amerikaanse endoscopisten.22 De helft van de ondervraagden continueerde ASA-therapie ten tijde van de gastroscopie, eenvijfde tijdens coloscopie en tijdens endoscopische retrograde cholangio-pancreaticografie; meer dan driekwart nam biopten en eenvijfde verrichtte snaarpolipectomie. Het is weinig zinvol met de ASA-toediening alleen te stoppen ten tijde van de polipectomie, aangezien tenminste de helft van de bloedingen pas na verloop van enkele dagen plaatsvindt.

WELKE DOSIS ASA IS VOLDOENDE VOOR BLOEDPLAATJESAGGREGATIE-REMMING?

De antitrombotische werking van ASA berust op de irreversibele remming van cyclo-oxygenase in de bloedplaatjes, waardoor de ‘pro-aggregatoire’ tromboxaanA2-vorming geremd wordt.23 Dit effect is maximaal na een enkelvoudige dosering van 100-150 mg, maar wordt na 5-10 dagen ook bereikt bij een dagelijkse dosering van 20-30 mg.2425 Hogere doseringen, vanaf 40-80 mg per dag, remmen eveneens de cyclo-oxygenaseactiviteit in de vaatwand, waardoor minder ‘anti-aggregatoire’ prostacycline wordt gevormd. De gelijktijdige remming van de prostacycline zou, theoretisch althans, minder ongunstig zijn.26 Zelfs lage doses van 10 mg ASA per dag zouden reeds bloedplaatjesaggregatie-remming kunnen teweegbrengen.242728

Vooral de laatste jaren wordt een relatief lage dosis ASA (80-100 mgdag) geadviseerd voor de secundaire profylaxe van cardiovasculaire complicaties, waarbij men veronderstelt dat bij deze dosis de verhouding tussen werkzaamheid en veiligheid optimaal zou zijn.29 Bewijzen dat nog lagere doses ASA klinisch effectief of zelfs superieur zouden zijn, zijn schaars. In een Duits onderzoek vonden Hoffmann en Förster dat men met 30 mg ASA per dag in staat is bij hartinfarctpatiënten de totale sterfte met 35, de letale reïnfarcering met 69 en de totale reïnfarceringskans met 58 te verminderen.30 In het Nederlandse TIA-onderzoek werd ook geen verschil gevonden in werkzaamheid tussen 38 mg carbasalaatcalcium (overeenkomend met 30 mg ASA) en 360 mg carbasalaatcalcium per dag.2

EEN PLEIDOOI VOOR DE LAAGST MOGELIJKE DOSIS ACETYLSALICYLZUUR

Op basis van de eerderbeschreven gegevens lijkt het zinvol om een optimale balans tussen potentieel voordeel en potentiële neveneffecten na te streven. Uiteraard moet allereerst een keuze worden gemaakt op grond van de indicatie. Aangezien een acceptabele bloedplaatjesaggregatie-remming ook met een lage dosering ASA te verkrijgen is, lijkt het zinvol om te adviseren deze laagst mogelijke dosering te gebruiken, aangezien men mag verwachten dat hiermee de intestinale schade ook tot een minimum zal worden beperkt. Een dosering ASA van 30 mg per dag lijkt inderdaad de minste schade te berokkenen als gevolg van de remming van de prostaglandinesynthese in de maagdarmwand, ook niet bij langdurig gebruik.31 Hierbij wordt een acceptabele bloedplaatjesaggregatie-remming verkregen met een licht verhoogd risico op bloeding en zonder aanwijsbaar risico op ulcusvorming. Voor het indicatiegebied ‘cerebrale ischemie’ zou op grond hiervan een dosis van 30 mg ASA per dag, eventueel na een eenmalige toediening van een oplaaddosis van circa 300 mg, voor de dagelijkse praktijk de voorkeur verdienen. Additioneel klinisch onderzoek voor de andere indicatiegebieden moet uitwijzen dat de effectiviteit van deze dosering ook voor andere aandoeningen daadwerkelijk overeenkomt met die van hogere doseringen (80-100 mg per dag).

Het bewijs is niet geleverd dat hogere doseringen ASA (300-1000 mgdag) effectiever zijn dan lagere, terwijl de kans op bijwerkingen groter is. Voor de neurologische indicaties (TIA en niet-invaliderend herseninfarct) lijkt profylactisch 30 mg ASA de toereikende dosering. Voor de cardiovasculaire incidenten is op dit moment 80 tot 100 mgdag de consensus,32 maar wellicht dat in de toekomst blijkt dat ook hier kan worden volstaan met 30 mg ASA.

Voor wat betreft therapeutische en diagnostische ingrepen tijdens ASA-gebruik kan geen eenduidig advies worden gegeven. Er dient nader onderzocht te worden of het bloedingsrisico bij ASA-gebruikers tijdens of na een diagnostische of therapeutische ingreep verhoogd is. Indien men dit (hypothetisch) verhoogde risico wil vermijden, moet de ASA-therapie tenminste 7 dagen van tevoren worden gestopt, ook in de lagere doseringen, en moet na de ingreep tenminste een aantal dagen worden gewacht met het hervatten van de therapie.

Literatuur

  1. Lee M, Cryer B, Feldman M. Dose effects of aspirin ongastric prostaglandins and stomach mucosal injury. Ann Intern Med 1994;120:184-9.

  2. Algra A. 30 mg acetylsalicylzuur per dag even effectiefals 283 mg bij patiënten na een ‘transient ischaemic attack’of een niet-invaliderend herseninfarct, en met minder bijwerkingen.Ned Tijdschr Geneeskd1991;135:2273-80.

  3. Hawkey CJ, Hawthorne AB, Hudson N, Cole AT, Mahida YR,Daneshmend TK. Separation of the impairment of haemostasis by aspirin frommucosal injury in the human stomach. Clin Sci (Colch)1991;81:565-73.

  4. UK-TIA Study Group. United Kingdom transient ischaemicattack (UK-TIA) aspirin trial interim results. BMJ 1988;296:316-20.

  5. Stalnikowicz-Darvasi R. Gastrointestinal bleeding duringlow-dose aspirin administration for prevention of arterial occlusive events.A critical analysis. J Clin Gastroenterol 1995;21:13-6.

  6. Steering Committee of the Physicians‘ Health StudyResearch Group. Final report on the aspirin component of the ongoingPhysicians’ Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-35.

  7. Slattery J, Warlow CP, Shorrock CJ, Langman MJS. Risks ofgastrointestinal bleeding during secondary prevention of vascular events withaspirin – analysis of gastrointestinal bleeding during the UK-TIAtrial. Gut 1995;37:509-11.

  8. The SALT Collaborative Group. Swedish Aspirin Low-DoseTrial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascularischaemic events. Lancet 1991;338:1345-9.

  9. The RISC Group. Risk of myocardial infarction and deathduring treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men withunstable coronary artery disease. Lancet 1990;336:827-30.

  10. Lewis jr HD, Davis JW, Archibald DG, Steinke WE,Smitherman TC, Doherty 3d JE, et al. Protective effects of aspirin againstacute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results ofa Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med1983;309:396-403.

  11. Gavaghan TP, Gebski V, Baron DW. Immediate postoperativeaspirin improves vein graft patency early and late after coronary arterybypass graft surgery. A placebo-controlled, randomized study. Circulation1991;83:1526-33.

  12. Lorenz RL, Schacky CV, Weber M, Meister W, Kotzur J,Reichardt B, et al. Improved aortocoronary bypass patency by low-dose aspirin(100 mg daily). Effects on platelet aggregation and thromboxane formation.Lancet 1984;i:1261-4.

  13. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED,Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin forprevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation.Lancet 1989;i:175-9.

  14. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, Lawson D, Logan R,Murphy M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ1995;310:827-30.

  15. Savon JJ, Allen ML, DiMarino jr AJ, Hermann GA, Krum RP.Gastrointestinal blood loss with low dose (325 mg) plain and entericcoatedaspirin administration. Am J Gastroenterol 1995;90:581-5.

  16. Graham DY, Smith JL, Dobbs SM. Gastric adaptation occurswith aspirin administration in man. Dig Dis Sci 1983;28:1-6.

  17. Kurata JH, Abbey DE. The effect of chronic aspirin use onduodenal and gastric ulcer hospitalizations. J Clin Gastroenterol 1990;12:260-6.

  18. Dye JP, Lanas A, Rustagi P, Hirschowitz BI. Reversibleprolonged skin time in acute gastrointestinal bleeding presumed due toNSAIDs. J Clin Gastroenterol 1996;22:96-103.

  19. Goulston K, Cooke AR. Alcohol, aspirin, andgastrointestinal bleeding. BMJ 1968;4:664-5.

  20. Leivonen M, Sipponen P, Kivilaakso E. Gastric changes incoronary-operated patients with low-dose aspirin. Scand J Gastroenterol 1992;27:912-6.

  21. Freeman M, Nelson D, Sherman S, Herman S, Haber G, MooreJ, et al. Hemorrhage from endoscopic sphincterotomy (ES): a prospective,multicenter, 30-day study abstract. Gastrointest Endosc 1994;40:A108.

  22. Kadakia SC, Angueira CE, Ward JA, Moore M.Gastrointestinal endoscopy in patients taking antiplatelet agents andanticoagulants: survey of ASGE members abstract. GastrointestEndosc 1996;43: 314 (A96).

  23. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med1994;330: 1287-94.

  24. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selectivecumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirinin healthy subjects. J Clin Invest 1982;69:1366-72.

  25. Kalmann R, Nieuwenhuis HK, Groot PG de, Gijn J van, SixmaJJ. Effects of low doses of aspirin, 10 mg and 30 mg daily, on bleeding time,thromboxane production and 6-keto-PGF1a excretion in healthy subjects. ThrombRes 1987;45:355-61.

  26. Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P, Pugliese F,Fiiabozzi P, Catella F, et al. Clinical pharmacology of plateletcyclooxygenase inhibition. Circulation 1985;72:1177-84.

  27. Hanley SP, Bevan J, Cockbill SR, Heptinstall S.Differential inhibition by low-dose aspirin of human venous prostacyclinsynthesis and platelet thromboxane synthesis. Lancet 1981;i:969-71.

  28. Pedersen AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics ofaspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med1984; 311:1206-11.

  29. Silagy CA, McNeil JJ, Bulpitt CJ, Donnan GA, Tonkin AM,Worsam B. Rationale for a primary prevention study using low-dose aspirin toprevent coronary and cerebrovascular disease in the elderly. J Am Geriatr Soc1991;39:484-91.

  30. Hoffmann W, Förster W. Zweijahresstudie an denHerzinfarktPatienten des Bezirkes Cottbus mit 30, 60 und 1000 mgAcetylsalicylsäure (ASS) je Tag – Einfluss aufReinfarkt-Morbidität und Letalität. Z Klin Med1987;42:2097-101.

  31. Muller P, Dammann HG, Marinis E, Simon B.Gastrointestinal tolerance of 30 mg versus 300 mg acetylsalicylic acid daily.An endoscopically controlled double-blind study of healthy subjects. Med Klin1990;85:429-31.

  32. Consensus antitrombotische profylaxe van vasculairegebeurtenissen bij patiënten met manifest atherosclerotisch vaatlijden.Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing,1995.