Aandacht voor bijwerkingen van benzodiazepinen is belangrijk: een systematisch overzicht

Een 60-jarige man gebruikt al jaren 25 mg oxazepam voor inslaapproblemen. Hij vertelt bij een medicatiegesprek dat hij de volgende ochtend vroeg op vakantie gaat, met de auto. Zijn arts wijst op de consequenties: het risico op ongelukken is groter, en bij een aanrijding is de patiënt strafbaar en kan hij problemen met de verzekering krijgen. De patiënt antwoordt: ‘Bijwerkingen, daar merk ik niks van. En niet slikken is geen optie, dan slaap ik helemaal niet.’ Hij is moeilijk te overtuigen van het gevaar. Is het wenselijk om staking van oxazepam te bespreken, en hoe haalbaar is dat vervolgens?

In 2009 had 1 op de 10 Nederlanders in de leeftijd van 15-64 jaar benzodiazepinen in het voorgaande jaar gebruikt, ouderen waarschijnlijk vaker. Bij 1 op de 20 gebruikers was sprake van misbruik (3%) of afhankelijkheid van benzodiazepinen (2%).1 Het rationeel voorschrijven van deze middelen is niet makkelijk.2 Enerzijds hebben benzodiazepinen terecht een plaats in de behandelrichtlijnen voor angst en depressie; in voorkomende gevallen kan hun acute sederende effect mogelijk zelfs levensreddend zijn. Maar anderzijds kunnen ze ernstige en persisterende bijwerkingen geven bij oudere én jongere gebruikers. Dat zijn bijwerkingen als afhankelijkheid, verhoogd risico op vallen en botbreuken, cognitieve problemen, slaperigheid en verminderde rijvaardigheid. Ongeveer 1 op de 6 oudere gebruikers heeft last van bijwerkingen.3

Dit artikel is geschreven door de interdisciplinaire werkgroep Benzodiazepinen die bijdraagt aan de Generieke module ‘Bijwerkingen; preventie, monitoring en behandeling van bijwerkingen bij geneesmiddelen voor psychiatrische aandoeningen’. Deze module zal aanbevelingen doen op basis van relevante richtlijnen en recente systematische literatuuronderzoeken. De werkgroep Benzodiazepinen informeert u in dit artikel over de bevindingen bij vallen of botbreuken, cognitieve problemen, en afhankelijkheid van benzodiazepinen en z-medicatie (zopiclon, zolpidem). Het literatuuroverzicht heeft de vorm van een zogenaamde ‘umbrella-review’, een review van reviews, die zo nodig werd aangevuld met recente oorspronkelijke studies. De zoekopdrachten staan in supplement 1 en de gevonden studies in supplement 2.

Preventie valgevaar en botbreuken

Benzodiazepinengebruik is een onafhankelijke risicofactor voor zowel vallen als botbreuken volgens de richtlijnen ‘Osteoporose en fractuurpreventie’ en ‘Preventie van valincidenten bij ouderen’.4,5 Een afnemende lever- en nierfunctie en een veranderde lichaamswater-vetverhouding met de leeftijd verhogen het valrisico.6 Dit maakt een nadere valrisico-evaluatie wenselijk bij met name ouderen die benzodiazepinen gebruiken.

Het valrisico wordt verder bepaald door patiëntfactoren zoals een mobiliteitsstoornis (kracht, balans, lopen), valgeschiedenis, visusstoornis, cognitieve stoornis, moeite met dagelijkse activiteiten, urine-incontinentie en valangst.4,5 Interventies moeten een multifactorieel karakter hebben, waarbij een kritische evaluatie van voorgeschreven medicatie essentieel is. Er zijn enkele aanwijzingen dat afbouwen van benzodiazepinen het valrisico reduceert. Andere, bewezen effectieve interventies zijn kracht- en balanstraining en hooggedoseerde (700-1000 IE) vitamine D-suppletie.4

Risicoverschillen

Met de vraag ‘Verschilt het risico op vallen en botbreuken per type benzodiazepine (of z-medicatie), dosering of gebruiksduur?’ zochten we in PubMed naar systematische reviews. We vonden 4 systematische reviews van patiënt-controle- of cohortstudies onder hoofdzakelijk volwassenen ouder dan 60 of 65 jaar,7-10 die we aanvulden met een individuele databasestudie.11

De gepoolde risicomaten voor botbreuken zijn vergelijkbaar tussen kort- en langwerkende benzodiazepinen. Twee meta-analyses die elkaar overlappen, rapporteerden verhoogde breukrisico’s bij langwerkende benzodiazepinen van respectievelijk 31 en 21% (p = 0,12), en bij kortwerkende benzodiazepinen van respectievelijk 25 en 29%_.7,9 Bij z-medicatie was het gepoolde risico 28% (niet statistisch significant).7 Drie studies (n = 6700) concludeerden echter dat zolpidem-gebruikers vaker botbreuken hebben dan controles, terwijl één studie (n = 1062) geen verschil vond.7,10 Een retrospectieve databasestudie (n = 391.609) vergeleek direct de frequentie van botbreuken na een eerste voorschrift van zolpidem of benzodiazepinen. Onder de 65 jaar zijn de risico’s gelijk, maar vanaf 65 jaar komen botbreuken bij gebruik van zolpidem vaker voor dan bij bepaalde benzodiazepinen.11

Bij ziekenhuispatiënten ouder dan 64 jaar is het valrisico verhoogd vanaf 1 mg diazepam.10 Aanwijzingen voor een extra verhoogd val- of breukrisico was te zien vanaf 8 mg diazepam, zowel bij een voorschrift van hooguit 2 weken als bij een voorschrift voor meer dan 4 weken.8

Concluderend zijn er – indirect – geen verschillen gevonden tussen kort- of langwerkende benzodiazepinen qua risico op vallen en botbreuken. Het risico neemt toe bij hogere doseringen. Z-medicatie is geen veiliger alternatief.

Preventie cognitieve problemen

Gebruik van benzodiazepinen heeft negatieve effecten op alle gebieden van het cognitief functioneren, zoals concentratie, geheugen, taalvaardigheid, verwerkingssnelheid, visuospatiële functies en probleemoplossingsvaardigheden.12 Deze bijeffecten verbeteren wanneer men stopt met benzodiazepinen, hoewel mogelijk niet volledig. Ook is er bewijs uit observationeel onderzoek voor een verband tussen benzodiazepinengebruik en dementie. Omgekeerde causaliteit – een prodroom van dementie als indicatie voor benzodiazepinen – kan hierbij echter niet volledig worden uitgesloten.13

Risicoverschillen

Met de vraag ‘Verschilt het risico op cognitieve problemen per soort, dosering en duur van benzodiazepinen of soortgelijke medicatie?’ zochten we in PubMed naar systematische reviews. De zoekactie leverde twee reviews van RCT’s onder gezonde volwassenen en/of ouderen,14,15 die we aanvulden met een oudere review,3 en een individuele cohortstudie.16

Samenvattend is er geen duidelijke relatie tussen de halfwaardetijd van een benzodiazepine en het optreden van cognitieve problemen.14 Bij een eenmalige dosering van zowel kort- als middellangwerkende benzodiazepinen werden tot 8 h na gebruik cognitieve problemen vastgesteld bij zowel gezonde volwassenen als oudere vrijwilligers (zonder cognitieve problemen). Cognitie werd gemeten met diverse parameters, waaronder concentratie, verwerkingssnelheid, reactietijd, strategiegebruik en probleemoplossing, leren en kortetermijngeheugen. Hoe hoger de toegediende dosis, des te ernstiger de cognitieve problemen. Ook bij langwerkende benzodiazepinen werden cognitieve problemen waargenomen, die echter minder duidelijk waren bij lage doseringen bij jongvolwassenen.

Ook z-medicatie geeft – meestal vastgesteld na een éénmalige dosering – cognitieve problemen bij volwassenen én ouderen.15 Vergeleken met placebo werden vooral een verminderd verbaal geheugen en verminderde aandacht gevonden. Bij mensen vanaf 60 jaar is aangetoond dat het risico op geheugenverlies, verwardheid en desoriëntatie gelijk is na 5-21 nachten benzodiazepinen ofwel z-medicatie.3 De gezamenlijke oddsratio was 4,8 ten opzichte van placebogebruikers (95%-BI: 1,47-15,47).

Resultaten van eenmalige doseringsstudies zijn mogelijk beperkt te extrapoleren naar jarenlang gebruik. Uit een aantal ‘steady state’-studies naar middellangwerkende benzodiazepinen blijkt dat cognitieve bijwerkingen blijven optreden en tolerantie slechts gedeeltelijk optreedt.14 Een Nederlandse cohortstudie bevestigde het dosis-responseffect bij ouderen die chronisch benzodiazepinen gebruiken: hogere al dan niet equivalente doseringen hangen samen met meer nadelige cognitieve effecten.16

Concluderend geven benzodiazepinen en z-medicatie cognitieve problemen bij ouderen én volwassenen, ook bij lagere doseringen of een korte halfwaardetijd. Bij langdurig benzodiazepinengebruik treedt gedeeltelijke tolerantie op, maar blijven cognitieve problemen bestaan.

Behandeling van afhankelijkheid

Stepped care

Patiënten gebruiken vaak jarenlang benzodiazepinen, ondanks de consensus van maximaal 2-4 weken gebruik. Benzodiazepinen en z-medicatie zijn verslavend en mede daardoor lastig te stoppen. De NHG-standaard ‘Slaapproblemen en slaapmiddelen’ geeft het volgende ‘stepped care’-behandelbeleid bij chronisch benzodiazepinengebruik:17

• Minimale interventie: bij patiënten die maximaal één standaarddagdosering (hooguit 10 mg diazepam of equivalent) gebruiken. Geef de patiënt een brief mee of stuur deze op, met praktische aanwijzingen om te stoppen. Van de patiënten stopt 33-50% op eigen kracht.
• Gereguleerde dosisreductie: bij patiënten die meer dan één standaarddagdosering gebruiken, bij wie minimale interventie niet succesvol was of die zelf een hulpvraag hebben bij het afbouwen. Zet de benzodiazepine of benzodiazepinen om in diazepam en bouw dit middel af: 75% van de startdosis in week 1, 50% in week 2, 25% in week 3 en 0% in week 4; of 12,5% in week 4 en 0% in week 5. Voor het dosisreductieprotocol, zie de richtlijn ‘Benzodiazepinen dosisreductie’.18 50% van de patiënten stopt. Pas eventueel aanvullend een psychologische interventie toe.
• Doorverwijzing naar specialistische ggz of verslavingszorg: bij patiënten met een ernstige benzodiazepinenverslaving (gebruik veel hoger dan gebruikelijk, snelle toename van gebruik, receptvervalsing, manipulatie voor meer recepten), die ook een andere verslaving hebben of bij wie gereguleerde dosisreductie niet effectief was.

Afbouwschema’s

Vanuit de praktijk lijkt een voorkeur te bestaan voor langzaam, gradueel afbouwen van benzodiazepinen om onttrekking zo veel mogelijk te voorkomen. Bovengenoemde richtlijnen beschrijven echter niet de effectiviteit van verschillende gereguleerde dosisreductiemethoden (abrupt, geleidelijk in bepaalde snelheden en maten van flexibiliteit).17,18 Met de vraag ‘Zijn bepaalde afbouwschema’s effectiever dan andere?’ zochten we in PubMed naar systematische reviews en RCT’s.

De zoekresultaten toonden in totaal 16 RCT’s met een pure dosisreductieconditie, dus zonder extra interventies.19-23 Twee RCT’s vergeleken direct abrupt stoppen met gradueel stoppen, terwijl 14 RCT’s dosisreductie vergeleken met uiteenlopende andere interventies. Wij beschrijven hier slechts de uitkomsten voor dosisreductie. De studies waren uitgevoerd bij patiënten (20-98 jaar oud) die minimaal 1 maand – maar meestal jaren – benzodiazepinen gebruikten, vooral voor angst of slapeloosheid; de setting varieerde (huisartsenpraktijk, polikliniek, opnameafdeling). Voor specifieke informatie over de gevonden studies, zie supplement 3.

Over het algemeen toonden experimentele studies dat gemiddeld 55% van de patiënten succesvol benzodiazepinen afbouwt. Bij abrupte reductie is dit 51% (4 RCT’s, n = 90), bij minimaal 50% reductie per 1-2 weken 83% (4 RCT’s, n = 144), bij een schema van ongeveer 25% reductie per week 43% (3 RCT’s, n = 114), en bij een flexibel afbouwschema van 25% per week of langzamer 46% (7 RCT’s, n = 513).19-23

In een directe vergelijking tussen abrupt stoppen en stoppen met een tussenstap van 1 mg lormetazepam gedurende 1 week bij patiënten vanaf 74 jaar in een ziekenhuis was het succespercentage significant hoger in de graduele groep (na 30 dagen: 80 vs. 50%; na 1 jaar: 40 vs. 20%; n = 40; startdosering: 5-20 mg diazepamequivalent).21 Maar een andere studie onder ouderen vanaf 69 jaar in een ziekenhuis toonde dat het na 10 dagen iedereen gelukt was het gebruik van 10 mg temazepam te staken (abrupt met placebo, of reductie van 4 nachten 5 mg, 4 nachten 2 mg, 2 nachten placebo; n = 31).21 Een observationele studie liet zien dat 98% van de patiënten uiteindelijk stopt bij een geheel op de patiënt toegesneden tempo van 1 week tot 1,5 jaar (n = 50).19 Studies met nametingen toonden dat succespercentages na verloop van tijd afnemen.19-22

Concluderend zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor de superioriteit van een bepaald afbouwschema. Afgezien van twee kleine studies, met gemengde resultaten, werden goed opgezette RCT’s die verschillende gereguleerde dosisreductiemethoden vergelijken niet gevonden. Ook naar afbouwschema’s met kleinere stappen of een flexibel toegepast schema is weinig onderzoek gedaan.

Psychosociale interventies

Met de vraag ‘Welke psychosociale interventies bij benzodiazepinen-staking zijn bewezen effectief?’ zochten we in PubMed naar systematische reviews van RCT’s en kozen we voor de recentste, een Cochrane-review.22 De besproken studies waren uitgevoerd onder benzodiazepinengebruikers vanaf 16 jaar die in behandeling waren binnen de eerste of tweede lijn, klinisch of ambulant.

Een studie in huisartsenpraktijken toonde dat meer patiënten met benzodiazepinen stoppen na een gepersonaliseerde brief dan na een standaardstopbrief (risicoratio(RR)_{12 maanden}: 1,70; 95%-BI: 1,07-2,70; n = 322). De gepersonaliseerde brief bevatte een aanhef met naam, redenen waarom de patiënt benzodiazepinen gebruikte en eventueel wilde afbouwen, alsook informatie over de nadelen van gebruik en de voordelen van stoppen.

Een studie onder verpleeghuisbewoners toonde dat ontspanningstraining aan patiënten en informatie aan zorgverleners over alternatieve slaapinterventies het risico vergroot dat patiënten met benzodiazepinen stoppen vergeleken met gebruikelijke zorg (RR_1mnd: 1,90; 95%-BI: 0,98-3,70; RR_3mnd: 2,20; 95%-BI: 1,23-3,94; n = 60). Er werd geen bewijs gevonden dat cognitieve gedragstherapie (CGT) (1 RCT, n = 73) of ‘motivational interviewing’ (4 RCT’s, n = 80) de stopkans vergroot ten opzichte van gebruikelijke zorg.

CGT en ontspanningstraining zijn onderzocht als aanvulling op dosisreductie. De CGT-interventies waren veelal gericht op behandeling van de indicatie (insomnia, paniek, gegeneraliseerde angst) en hadden soms specifiek aandacht voor benzodiazepinenafbouw en onttrekkingsverschijnselen. Elf studies (n = 575) toonden dat patiënten met aanvullende CGT 40-50% vaker met benzodiazepinen stoppen dan bij dosisreductie alleen (RR_{<4wkn na behandeling}: 1,40; 95%-BI: 1,05-1,86; n = 423; RR_3mnd: 1,51; 95%-BI: 1,15-198; n = 460). Na 6-24 maanden was dit verschil echter niet significant. Een kleine studie (n = 31) toonde geen significant verschil tussen aanvullende ontspanningstraining of dosisreductie alleen.

Concluderend is het effectief een stopbrief te personaliseren met redenen voor gebruik en staken. Verder is bewezen dat CGT in aanvulling op dosisreductie de kans op succesvol stoppen op korte termijn vergroot.

Voorlichting

‘Bezint eer ge begint’ lijkt direct van toepassing op benzodiazepinengebruik. De voorschrijvend arts en de apotheker hebben de plicht om patiënten goed voor te lichten over de beschreven effecten en bijwerkingen en de tijdelijke gebruiksduur van benzodiazepinen. Zij zijn gebaat bij een eenduidig voorschrijfbeleid en goed informatiemateriaal. De website www.rijveiligmetmedicijnen.nl geeft voorlichting over de nadelige invloed van deze middelen op de rijveiligheid, inclusief inzichtelijke vergelijkingen met alcoholpromillages.

Daarnaast weten veel patiënten niet dat benzodiazepinen bijna altijd zelf betaald moeten worden, op enkele indicaties na (code B2: palliatieve sedatie, epilepsie en spierspasmen, resistente angststoornissen, indien noodzakelijk geacht bij meervoudige psychiatrische problematiek). Met name de rijveiligheid en de eigen kosten lijken bij sommige patiënten mee te wegen in de motivatie tot stoppen.

Vervolg casus

De patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel ging akkoord met de afspraak om na zijn vakantie zijn benzodiazepinegebruik te evalueren. Gesteund door een online CGT-module voor slaapproblemen bij de praktijkondersteuner huisarts durfde hij vervolgens een afbouwpoging te wagen. Zijn dosering is intussen succesvol verlaagd naar diazepam 10 mg.

Conclusie

Gebruik van benzodiazepinen of z-medicatie kan al vanaf het begin bijwerkingen geven, die lang niet altijd verdwijnen. Daarbij is er weinig verschil tussen de verschillende benzodiazepinen en z-medicatie. De klinisch relevante bijwerkingen zijn onafhankelijk van de dosering en gebruiksduur. Deze bijwerkingen maken dat zeker op langere termijn de voordelen (gewenste werking) lang niet altijd opwegen tegen de nadelen. Ernstige nadelen zijn bijvoorbeeld blijvende cognitieve problemen, hoger risico op vallen en gevaar bij deelname aan het verkeer. Dat geldt vooral voor ouderen die hiervoor extra kwetsbaar zijn. Toch waren er in 2011 in Nederland 1,6 miljoen gebruikers van benzodiazepinen.24 Het is dus belangrijk om aandacht te hebben voor de potentieel ernstige bijwerkingen bij deze grote groep gebruikers.

De NHG-standaard ‘Slaapproblemen en slaapmiddelen’ geeft concrete aanbevelingen om het gebruik van benzodiazepinen te minderen of te staken. Dergelijke aanbevelingen zijn er echter niet voor psychiaters. Onderzoek naar het stoppen van benzodiazepinen staat nog in de kinderschoenen: er is beperkte evidentie en de methodologische kwaliteit van de studies laat vaak te wensen over.

Arts en apotheker moeten herhaaldelijk uitgebreide voorlichting geven aan patiënten over de te verwachten werking van benzodiazepinen, maar ook over mogelijke bijwerkingen op korte en lange termijn. Zo kunnen patiënten het gebruik van benzodiazepinen op waarde schatten en meedenken wanneer benzodiazepinen gestart en gestopt worden. Al deze aanbevelingen zijn samengevat in de tabel.