Lymfadenopathie in de eerste lijn

Lymfadenopathie komt vrij frequent voor in Nederland; een huisarts ziet gemiddeld eens per maand een patiënt met deze klacht.1,2 Er is sprake van lymfadenopathie bij pijn of toegenomen grootte van één of meer lymfeklieren; we spreken van vergrote lymfeklieren bij een diameter van > 2 cm voor klieren in de lies en van > 1 cm voor lymflieren op andere locaties.3,4

Lymfadenopathie is een aspecifieke bevinding met een brede differentiaaldiagnose, die afhankelijk is van patiëntgerelateerde factoren als leeftijd, voorgeschiedenis, comorbiditeit en leefstijl. Ook het klinisch beeld en eventuele begeleidende symptomen hebben een sterke invloed op de volgorde van de differentiaaldiagnose.5 Bij het opstellen van de differentiaaldiagnose helpt het om onderscheid te maken in de lokalisatie (lokaal vs. gegeneraliseerd; welk lymfeklierstation?) en in het beloop of de dynamiek (acuut vs. chronisch).

Classificatie van lymfadenopathie

Lokale lymfadenopathie Hierbij is één lymfeklier of een groep lymfeklieren (klierstation) afwijkend. In de huisartsenpraktijk gaat het in 75% van de gevallen om lokale lymfadenopathie, waarvan 75% zich in de cervicale regio bevindt. In 25% van de gevallen betreft het dus gegeneraliseerde lymfadenopathie.6 Lokale lymfadenopathie wordt meestal veroorzaakt door een ontsteking in het specifieke anatomische gebied dat op de lymfeklier draineert, maar kan ook een uiting zijn van een metastase van een solide tumor of een lymfoom in een vroeg stadium.

Gegeneraliseerde lymfadenopathie Er wordt van gegeneraliseerde lymfadenopathie gesproken bij afwijkingen in 2 of meer niet-aaneengesloten lymfeklierstations.3 Dit wordt vaak veroorzaakt door systemische – gewoonlijk virale – infecties, maar kan ook een uiting zijn van een auto-immuunziekte of een hematologische maligniteit. Zeldzamere oorzaken zijn bijvoorbeeld stofwisselingsziekten en geneesmiddelenreacties.5,6

Acute lymfadenopathie wordt gedefinieerd als lymfadenopathie die binnen een aantal dagen tot maximaal 2 weken ontstaat. Over het algemeen is de lymfadenopathie lokaal en reactief, met een – meestal – infectieuze oorzaak in het drainagegebied of een infectie van de lymfeklier zelf (lymfadenitis). Lymfadenopathie met een duur van 4-6 weken wordt subacute lymfadenopathie genoemd.

Chronische lymfadenopathie bestaat langer dan 6 weken en wordt vaak veroorzaakt door een infectie met atypische mycobacteriën, kattenkrabziekte, een auto-immuunziekte of een maligniteit.5,7

Anamnese

Om lymfadenopathie adequaat te kunnen classificeren, moet je een beeld hebben van de uitgebreidheid, ontstaanssnelheid en duur van de klachten. Daarnaast is het bij elke vorm van lymfadenopathie geïndiceerd om de voorgeschiedenis uit te vragen, een reisanamnese af te nemen en te vragen naar seksueel risicogedrag, intoxicaties, medicatiegebruik en overmatige blootstelling aan potentieel carcinogene stoffen of situaties, zoals ultraviolet licht en asbest.

Bij een patiënt met lokale lymfadenopathie is de anamnese in eerste instantie gericht op het drainagegebied (figuur 1). Bij cervicale lymfadenopathie is het belangrijk om aandacht te besteden aan klachten van de bovenste luchtwegen, keelpijn, slik- of passageklachten, de dentitie (dat is de toestand van het gebit) en huidafwijkingen. Vraag op indicatie naar contact met mensen met een infectie door Epstein-Barr-virus (EBV) of cytomegalovirus (CMV), tuberculose, hiv of blootstelling aan deze ziekteverwekkers, en naar contact met dieren (katten en vogels). Bij axillaire lymfadenopathie is aandacht vereist voor klachten of afwijkingen van de romp en de bovenste extremiteiten. Bij inguinale lymfadenopathie ligt de focus op klachten van de benen en de tractus urogenitalis.

Figuur 1

Voor palpatie bereikbare lymfeklierstations en hun drainagegebied

Bij gegeneraliseerde lymfadenopathie is extra aandacht vereist voor systemische klachten; documenteer de aan- en afwezigheid van klachten als koorts, gewichtsverlies, nachtzweten, artralgie, hoestklachten – al dan niet chronisch –, huiduitslag, vermoeidheid, gegeneraliseerde jeuk en neurologische klachten.8

Lichamelijk onderzoek

Het is belangrijk om eerst een algemene indruk te krijgen van de ziektelast; daarnaast is het van belang de temperatuur en het gewicht – en bij kinderen zo nodig de lengte – te meten, gevolgd door onderzoek van de afwijkende lymfeklieren. Hierbij wordt gelet op de lokalisatie, de maximale diameter, het aantal vergrote lymfeklieren, de consistentie van de klieren, de mobiliteit en pijn bij palpatie.9 Pijn bij palpatie duidt op een actieve ontsteking; fluctuatie kan passen bij abcedering. Een zacht of week aanvoelende lymfeklier is meestal onschuldig.8 Als bij onderzoek blijkt dat de lymfeklier gefixeerd is aan de huid of onderliggende weefsels, kan dat passen bij een maligniteit.5

Lokale lymfadenopathie

In geval van lokale lymfadenopathie dient het gebied dat op de desbetreffende lymfeklier of lymfeklieren draineert, zorgvuldig te worden geïnspecteerd op tekenen van inflammatie of infectie, huidafwijkingen die op maligniteit kunnen wijzen of andere afwijkingen van de huid of de dieper gelegen delen.

Bij patiënten met cervicale lymfadenopathie moet ook de mond- en keelholte (waaronder mucosa, gebit, farynx, tonsillen) uitgebreid geïnspecteerd worden.10 Van de afwijkende lymfeklieren moet de omvang worden vastgelegd, zodat een verandering in omvang van deze lymfeklieren na verloop van tijd kan worden geëvalueerd. Bij supraclaviculaire lymfadenopathie is er altijd een vermoeden van een onderliggende maligniteit.11 Bij inguinale en axillaire lymfadenopathie is laagdrempelig onderzoek van respectievelijk de genitalia en de mammae geïndiceerd.

Daarnaast is het raadzaam om alle andere lymfeklierstations, de lever en de milt te onderzoeken. Tot slot is het van belang om kritisch te beoordelen in hoeverre een zwelling daadwerkelijk op een vergrote lymfeklier berust. Vooral bij kinderen kunnen malformaties van onder andere bloedvaten en lymfebanen voor lymfadenopathie worden aangezien; dit komt voor bij circa 15% van de kinderen die zich presenteren met lymfadenopathie.12

Differentiaaldiagnose en diagnostiek

Meestal leveren de gegevens uit anamnese en lichamelijk onderzoek bij elkaar een werkdiagnose op en kan een beleid ingesteld worden. Epidemiologisch gezien is de kans op een infectieuze oorzaak het grootst, maar vaak staat angst voor een maligne oorzaak bij de patiënt voorop. Bij slechts 1,1% van de patiënten met lymfadenopathie in de eerste lijn berust de vergroting van de lymfeklier op een maligniteit.13 Dit percentage neemt toe met de leeftijd. Chronische lymfadenopathie zonder goede verklaring wordt bij 4% van de patiënten boven de 40 jaar veroorzaakt door een maligniteit, tegenover 0,4% bij patiënten jonger dan 40 jaar.13

Volwassenen

Cervicale lymfadenopathie

De meeste volwassenen met lymfadenopathie hebben een lokale cervicale lymfadenopathie in reactie op een infectie elders in het lichaam, bijvoorbeeld een bovensteluchtweginfectie, faryngitis, parodontitis, conjunctivitis, dermatomycose, een insectenbeet, recente immunisatie, kattenkrabziekte of dermatitis.14,15

Als de cervicale lymfadenopathie progressief is of langer aanhoudt dan 2 weken – zonder aanwijzingen voor een infectieuze oorzaak – moet u alert zijn op een onderliggende maligniteit in het kno-gebied.10 Risicofactoren voor een maligniteit in het kno-gebied zijn: intoxicaties (roken, overmatig alcoholgebruik), slecht genezende ulcera in het mond-keelgebied, dysfagie, voedselpassageklachten, stemverandering, gewichtsverlies en eerdere maligniteiten in het kno-gebied. Een aandachtspunt is de snel stijgende incidentie van HPV-geassocieerde orofaryngeale maligniteiten onder jongvolwassenen die niet overmatig alcohol of nicotine hebben gebruikt.10

Gegeneraliseerde lymfadenopathie

Gegeneraliseerde lymfadenopathie is, in tegenstelling tot lokale lymfadenopathie, vaak het gevolg van een systemische infectieziekte, waarbij vaak sprake is van duidelijke ziektelast. Minder frequent voorkomende oorzaken zijn een auto-immuunziekte, gedissemineerde maligniteit of een hematologische maligniteit. Om te differentiëren tussen deze oorzaken is aanvullende diagnostiek veelal geïndiceerd.

De belangrijkste infectieuze oorzaken zijn viraal (hiv, mazelen, rubella, EBV, CMV, dengue, herpes-simplexvirus type 1), bacterieel (streptokokken, tuberculose, brucellose, leptospirose, syfilis) of zelfs parasitair van aard (leishmaniasis, toxoplasmose).16 Hierbij is het belangrijk te letten op het expositierisico (vraag naar migratieachtergrond, reis- en seksuele anamnese) en tekenen van andere orgaanmanifestaties.

Een aantal auto-immuunziekten kan gepaard gaan met lokale of gegeneraliseerde lymfadenopathie. Een voorbeeld is systemische lupus erythematosis (SLE), dat bij ongeveer 40% van de patiënten gepaard gaat met lymfadenopathie en vaak ook met constitutionele symptomen.17 In geval van sarcoïdose is bij 40% van de patiënten sprake van perifere lymfadenopathie en 90% heeft hilaire, paratracheale of mediastinale lymfadenopathie, die vaak pas bij radiologisch onderzoek vastgesteld wordt.18

Maligniteit als oorzaak

Lymfadenopathie kan ook berusten op een hematologische aandoening of op een metastase van een solide maligniteit. Bepaalde klinische kenmerken vergroten de kans dat er sprake is van een onderliggende maligniteit (tabel 1). In een studie bij ruim 400 patiënten berustte linkszijdige supraclaviculaire lymfadenopathie bij 72% van de patiënten op een maligniteit, waarbij het voornamelijk een lymfekliermetastase van een primaire tumor in het abdomen of kleine bekken betrof.11

In de categorie van hematologische maligniteiten komen bij volwassenen de non-Hodgkin-lymfomen (inclusief chronische lymfatische leukemie) het meest voor (incidentie in Nederland: 4567 per jaar), gevolgd door het Hodgkin-lymfoom (incidentie: 532 per jaar). Zeldzamer is acute lymfatische leukemie (incidentie: 176 per jaar).19

Tabel 1

Klinische kenmerken bij lymfadenopathie die de kans vergroten dat sprake is van een onderliggende maligniteit[12]

Kinderen

Bij kinderen kan het lastig zijn om een onderscheid te maken tussen pathologische en niet-pathologische lymfadenopathie, omdat bij 90% van de 4- tot 8-jarigen palpabele lymfeklieren geconstateerd worden.20 Net als bij volwassenen zijn infecties de voornaamste oorzaak van lymfadenopathie bij kinderen en is het meestal de cervicale regio die is aangedaan.

Tabel 2 geeft een overzicht van de klinische kenmerken van de meest voorkomende infectieuze oorzaken bij kinderen.21,22 Bij jonge kinderen (leeftijd 1-5 jaar) wordt regelmatig lymfadenitis gezien (dat is een bacteriële infectie van een cervicale of submandibulaire lymfeklier die daardoor pijnlijk en vergroot is).22,23 Dit kan worden veroorzaakt door hemolytische streptokokken, stafylokokken, Bartonella henselae (kattenkrabziekte) of atypische mycobacteriën.22

Ook kan lymfadenopathie bij kinderen ontstaan als onderdeel van systeemziekten als sarcoïdose of necrotiserende Kikuchi-lymfadenitis, die gepaard gaat met koorts. Lymfadenopathie als gevolg van een maligniteit is zeldzaam (zie tabel 1 voor klinische kenmerken die kunnen wijzen op een maligniteit). Een maligne lymfoom, zoals de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkinlymfoom, wordt jaarlijks bij in totaal 50 kinderen tussen de 0-15 jaar vastgesteld; acute lymfatische leukemie, waarbij eveneens lymfadenopathie kan bestaan, komt bij kinderen vaker voor (incidentie: circa 200 per jaar).19

Tabel 2

Klinische kenmerken van de meest voorkomende oorzaken van lymfadenopathie bij kinderen[22,31,32]

Aanpak in de eerste lijn

Bij het vaststellen van een beleid op basis van het klinisch beeld of de werkdiagnose kan de volgende indeling van lymfadenopathie behulpzaam zijn:

(a) benigne oorzaak: alleen het klinisch beeld is afdoende om diagnose te stellen. Dit komt het vaakst voor; uitleg en geruststelling volstaan. Zo nodig kan de huisarts een onderliggende aandoening behandelen.

(b) suggestief voor een ernstige infectie of auto-immuunziekte: er bestaat een vermoeden dat de patiënt een onderliggende aandoening heeft van infectieuze aard, zoals hiv, tuberculose of syfilis, of een auto-immuunziekte. Afhankelijk van de differentiaaldiagnose en de expertise van de zorgverlener kan worden gekozen voor aanvullende diagnostiek of doorverwijzing naar de tweede lijn.

(c) suggestief voor maligniteit: bij een vermoeden van een onderliggende maligniteit is directe verwijzing naar de tweede lijn raadzaam, zeker bij kinderen.

Een stroomdiagram op basis van deze indeling is afgebeeld in figuur 2.

Figuur 2

Evaluatie van lymfadenopathie in de eerste lijn

Als aanvullende diagnostiek geen verklaring geeft, moet de patiënt verwezen worden naar de tweede lijn. In dat geval is er sprake van ‘onverklaarde lymfadenopathie’. De aanpak van onverklaarde lymfadenopathie staat samengevat in figuur 3. Dit komt zelden voor in de eerste lijn; bij slechts 0,6% van de patiënten met lymfadenopathie in de eerste lijn blijft het beeld aanvankelijk onverklaard.5 Als de patiënt geen kenmerken vertoont die kunnen wijzen op een maligniteit (zie tabel 1), kan gedurende een periode van 2 weken worden afgewacht.24,25 Als de klieromvang toeneemt of de begeleidende klachten veranderen, of als de omvang van de klier na een eerdere afname weer toeneemt, is nadere evaluatie of doorverwijzing geïndiceerd.14

Figuur 3

Aanpak van onverklaarde lymfadenopathie in de eerste lijn

Er zijn geen gevalideerde criteria voor aanvullend onderzoek of verwijzing naar de tweede lijn. De huisarts moet dus op basis van de klinische beoordeling een inschatting maken voor het beleid. Doordat de huisarts een deel van de patiënten behandelt en bij een ander deel de klachten vanzelf overgaan, is de prevalentie van maligniteiten en van niet-zelflimiterende aandoeningen onder de patiënten met lymfadenopathie in de tweede lijn veel hoger dan in de eerste lijn; tot 22% heeft een maligniteit, en bij 33% wordt een niet-maligne diagnose gesteld.26

Aanvullend onderzoek

Vaak is lymfadenopathie een reden voor aanvullend bloedonderzoek; dit omvat een bloedbeeld met leukocytendifferentiatie en eventueel bepaling van een CRP-waarde of de BSE. Onderzoek naar hiv moet laagdrempelig worden ingezet, omdat lymfadenopathie na een acute hiv-infectie spontaan kan verdwijnen en dus gemist wordt bij een expectatief beleid. Gezien het zelflimiterende karakter van EBV, CMV, toxoplasmose en kattenkrabziekte is serologisch onderzoek hiernaar slechts op indicatie vereist. Bij zwangere vrouwen kan serologisch onderzoek naar toxoplasmose worden overwogen.27 Als tuberculose wordt vermoed, kan een huidtest met tuberculine (Mantoux) worden verricht.9,22

Beeldvormend onderzoek

Op indicatie kan in de eerste lijn echografie, een X-thorax of mammografie aangevraagd worden.

Echografie kan helpen om het aantal en de omvang, consistentie, vorm, vascularisatie en lokalisatie van de lymfadenopathie te bepalen en kan daarnaast andere afwijkingen aan het licht brengen, zoals een massa of metastasen in abdominale organen. Indicaties voor het aanvragen van echografie in de eerste lijn zijn: (a) twijfel aan de etiologie van een lokale zwelling (betreft dit een lymfeklier?); (b) onverklaarde lokale lymfadenopathie of lymfadenopathie die niet reageert op eerdere behandeling, zonder dat er voor maligniteit verdachte klinische kenmerken zijn; (c) noodzaak tot verkrijgen van punctiemateriaal voor aanvullend microbiologisch of pathologisch onderzoek.

Een maligniteit als onderliggende oorzaak wordt waarschijnlijker als de lymfeklier een abnormale architectuur, een afwijkende vorm of verhoogde vascularisatie heeft, maar het ontbreken van deze kenmerken sluit een maligniteit niet uit.10,15,23,28 Bij echografie van het abdomen kan de omvang van de lever en de milt en eventueel de aanwezigheid van abdominale lymfadenopathie worden vastgesteld.

Een X-thorax kan worden overwogen voor onderzoek naar mediastinale of hilaire lymfadenopathie en afwijkingen van het longparenchym of de pleura.

Een mammogram is geïndiceerd in geval van axillaire lymfadenopathie bij vrouwen, zeker als deze zich unilateraal voordoet. In de tweede lijn wordt de diagnostiek vaak aangevuld met onder meer CT-scans of PET-CT-scans, met de kanttekening dat ook deze onderzoeken vaak niet voldoende zijn om benigne van maligne oorzaken te onderscheiden.29 Voor een zekere diagnose dient vaak weefsel uit de lymfeklier verkregen te worden.

Indicaties voor cytologische punctie of histologische biopsie

Cytologisch onderzoek van de lymfeklier wordt in de eerste lijn beperkt ingezet en voor histologisch onderzoek wordt de patiënt verwezen naar een internist, kinderarts of kno-arts. Als een weefseldiagnose gewenst is, wordt een cytologische punctie of een histologische biopsie van een lymfeklier verricht. Ook kan dit materiaal ingestuurd worden voor microbiologisch onderzoek. Hoewel een cytologische punctie minder invasief is dan een naaldbiopsie, geldt dat voor sommige diagnoses de sensitiviteit van een cytologische punctie onvoldoende is. Vooral bij een vermoeden van een hematologische maligniteit heeft histologisch onderzoek van een naald- of excisiebiopt de voorkeur.30

Tot besluit

In dit leerartikel lichten we de definitie, classificatie, differentiaaldiagnose en medische aanpak van lymfadenopathie bij patiënten in de eerste lijn toe. Aangezien lymfadenopathie een symptoom op zichzelf kan zijn, maar meestal onderdeel uitmaakt van een onderliggend ziektebeeld, is het van belang lymfadenopathie te interpreteren in een brede klinische context. Daarbij zijn een zorgvuldig afgenomen anamnese en lichamelijk onderzoek van cruciaal belang. Dit artikel biedt handvatten voor het opstellen van een differentiaaldiagnose en maakt duidelijk onder welke omstandigheden een expectatief beleid, aanvullende diagnostiek of verwijzing naar de tweede lijn geïndiceerd is.

Literatuur